(s)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-烯-3-酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001 ] 本發(fā)明涉及蛋白酶體抑制劑oprozomib重要合成中間體(S)-4-氨基-2-甲基-5-苯 基戊-1-烯-3-酮的一種制備方法。 技術(shù)背景：
[0002] 多發(fā)性骨髓瘤是全世界發(fā)病率排名第2的血液腫瘤，蛋白酶體抑制劑是目前治療 多發(fā)性骨髓瘤的有效藥物，其中環(huán)氧酮類蛋白酶體抑制劑類藥物由于療效好、副作用小而 備受關(guān)注。這類蛋白酶體抑制劑中的代表性藥物是Onyx公司的carfilzomib，已于2012年經(jīng) FDA批準(zhǔn)上市，以及目前處于2期臨床研究階段的同樣由Onyx公司開發(fā)的oprozomib。這類藥 物的藥效團(tuán)是末端的環(huán)氧羰基結(jié)構(gòu)。
[0003]
[0004] 作為新一代的蛋白酶體抑制劑，oprozomib由于口服有效，比carfilzomib更具優(yōu) 越性，因而其合成也受到關(guān)注。Oprozomib的合成關(guān)鍵在于構(gòu)建環(huán)氧酮結(jié)構(gòu)片段，亦即關(guān)鍵 中間體(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)-3-苯基丙-1-酮（2)的合成。目前化合 物2的合成方法相對比較集中，-般通過將(S)-N-(4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-4-烯-2-基)氨 基甲酸叔丁酯或芐酯（1)進(jìn)行環(huán)氧化而獲得。較為經(jīng)典的合成方法是:首先將丙烯酮1中的 羰基還原為羥基，然后經(jīng)過Sharpless不對稱環(huán)氧化，最后再將羥基氧化為羰基得到環(huán)氧酮 2。因此，如何有效地合成丙稀酮化合物1成了oprozomib合成的關(guān)鍵之一。然而，文獻(xiàn)報道的
[5] -4-氨基-2-甲基-5-苯戊-1 -烯-3-酮(1)的合成方法較為單一。
[0005]
[0006] 2009年Han-Jie Zhou等人以氨基保護(hù)的苯丙氨酸為起始原料，首先通過與N，0-二 甲基輕胺鹽酸鹽生成weinreb胺，然后將weinreb胺與格氏試劑異丙烯基溴化鎂反應(yīng)，合成 了該丙烯酮化合物lb(Han-Jie Zhou。J.Med.Chem. 2009，52,3028-3038)。這一合成路線盡 管合成路線較短，但是作為原料之一的異丙烯基溴化鎂，價格較貴。同時，格氏反應(yīng)較難控 制，不太適合工業(yè)生產(chǎn)。其合成路線如下：
[0007]
[0008] 世界專利(W02014/029022A1)基本上也采用相同的方法，只不過苯丙氨酸的氨基 用了不同的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。
[0009]


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0010]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種簡便易行、原料價廉易得、成本較低、收率 較好的oprozomib重要中間體(S)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-稀-3-酮的合成方法。
[0011]本發(fā)明包括如下步驟：
[0012]步驟（1):以L-苯丙氨酸為起始原料，在氯化亞砜作用下與甲醇反應(yīng)得到L-苯丙氨 酸甲酯的鹽酸鹽。然后將其溶解于碳酸氫鈉水溶液中，加入氨基保護(hù)劑，經(jīng)過酰化反應(yīng)，得 到氨基保護(hù)了的L-苯丙氨酸甲酯3;
[0013]
[0014]步驟(2):步驟（1)中的產(chǎn)物3,在強(qiáng)堿作用下，與乙基膦酸二乙酯(DEEP)發(fā)生酯縮 合反應(yīng)，生成化合物4;
[0015]
[0016] 步驟(3):步驟(2)中的產(chǎn)物4在堿的存在下，和多聚甲醛發(fā)生HWE反應(yīng)，得到化合物 1〇
[0017]
[0018]所述步驟（1)分兩步反應(yīng)。第一步羧基成酯反應(yīng)中L-苯丙氨酸和S0C12的摩爾比為 1:1.1 -1.5，最優(yōu)選擇1:1.3;反應(yīng)溫度為0°C-30°C，最優(yōu)選擇首先0°C-5°C，然后20°C-30°C ; 反應(yīng)時間為l-24h，最優(yōu)選擇10-14h;反應(yīng)溶劑優(yōu)先采用甲醇。生成的苯丙氨酸甲酯不需進(jìn) 一步純化，只需蒸餾除去溶劑就可直接用于下一步氨基的?；磻?yīng)。第二步?；磻?yīng)中，氨 基保護(hù)基可為叔丁氧羰基和芐氧羰基，優(yōu)先采用叔丁氧羰基。L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽、氨基 保護(hù)劑(Boc20 or CbzCl)和碳酸氫鈉的摩爾比為1:0.9-1.2: 2-3，最優(yōu)選擇1:1.1: 2.2;反 應(yīng)溶劑可選用丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水或上述溶劑任選所組成的混合溶劑，最優(yōu)選擇 二氧六環(huán):水為1:1;反應(yīng)溫度為〇°C-30°C，最優(yōu)選擇先0°C-5°C，然后20°C-30°C ;反應(yīng)時間 為l〇-14h，最優(yōu)選擇12h。
[0019] 在步驟(2)中所述強(qiáng)堿指正丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基胺 基鋰等，優(yōu)先選用正丁基鋰;化合物3、乙基磷酸二乙酯以及堿的摩爾比為1:1~4:1-4,最優(yōu) 選擇為1: 3 : 3;反應(yīng)溫度為-80°C_25°C，最優(yōu)選擇_78°C ;反應(yīng)時間為2-5h，最優(yōu)選擇為3小 時；反應(yīng)溶劑可以是乙醚、四氫呋喃、甲苯或上述溶劑任選所組成的混合溶劑，優(yōu)先采用四 氫呋喃。
[0020] 在步驟(3)中所用的堿可以是叔丁醇鉀、氨基鈉、氫化納、甲醇鈉、乙醇鈉等，優(yōu)先 采用叔丁醇鉀;化合物4、多聚甲醛以及堿的摩爾比為1:1-30:1-2,最優(yōu)選擇1:5:1.2;反應(yīng) 溫度為〇°C_50°C，最優(yōu)選擇0_5°C;反應(yīng)時間為l_4h;反應(yīng)溶劑可以為乙醚、四氫呋喃、甲苯、 環(huán)己烷、四氯化碳或上述溶劑任選所組成的混合溶劑。優(yōu)先采用乙醚。
[0021 ]本發(fā)明以價廉易得的L-苯丙氨酸為起始原料，第一步反應(yīng)條件溫和，操作簡便，收 率高，純化過程簡單，適合工業(yè)生產(chǎn)。尤其是用于構(gòu)建雙鍵的第三步HWE反應(yīng)，與原有的通過 異丙烯基溴化鎂的格氏反應(yīng)來構(gòu)建雙鍵相比，本方法所用的乙基磷酸二乙酯的價格與異丙 烯基溴化鎂相比，極為便宜，從而大幅度降低了原料成本?？偠灾景l(fā)明提供了一種全 新的蛋白酶體抑制劑oprozomib重要中間體(S)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-稀-3-酮的制 備方法，合成路線較短，成本低，收率較高，操作簡便易行。
【具體實(shí)施方式】：
[0022] 下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。
[0023] l.(2S)-2_(叔丁氧羰基氨基)-3_苯基丙酸甲酯(3a)
[0024] 將L-苯丙氨酸（1.65g，lOmmol)溶于25ml甲醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)及冰浴冷卻下滴入 S0C12(lml，14_〇1)，滴畢，繼續(xù)攪拌15分鐘，撤去冰浴，室溫攪拌過夜。反應(yīng)12小時后，結(jié)束 反應(yīng)。將溶劑減壓蒸除得到苯丙氨酸甲酯粗品，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。往苯丙氨酸 甲酯粗品中加入5〇1111碳酸氫鈉水溶液，冰浴冷卻且攪拌下加入(13〇(3)2〇(2.531]11]11，1.11111]1〇1) 的二氧六環(huán)溶液50m