一種氟西泮藥物中間體鄰氟甲苯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氟西泮藥物中間體鄰氟甲苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟西泮具有較好的催眠作用，可縮短入睡時間，延長總睡眠時間及減少覺醒次數(shù)。 人體晝夜腦電圖、肌電圖（EMG)及眼電流圖（E0G)觀察表明：平均誘導(dǎo)入睡時間為17分鐘，睡 眠持續(xù)時間為7~8小時。對快波睡眠(REM)僅有極小縮短;可縮短慢波睡眠第四級。失眠患 者及正常人服用本品停藥后，未見REM和夢境的反跳。連續(xù)應(yīng)用28日均有效，表明本品為僅 有的一種在延長總睡眠時間的同時可持續(xù)降低睡眠潛伏期及減少覺醒次數(shù)的藥物。鄰氟甲 苯作為氟西泮藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量 具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氟西泮藥物中間體鄰氟甲苯的合成方法，包括如下步 驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入濃磷酸溶液200 - 2301111，降低溶液溫度至15--20°(：，加入鄰甲苯胺1.2111〇1，全部溶解之后降低溶液溫度至5--9°C，加入亞硝酸鉀1.2-1.25mol溶于溶液，控制反應(yīng)溫度在5-8°C，用碘化鉀試紙測定反 應(yīng)終點(diǎn)，得重氮鹽，過量的亞硝酸鉀用2，4-二氯苯肼鹽酸鹽分解；
[0005] (ii)將1.4mol的氟化鈉溶液降溫至3-5°C，控制攪拌速度在200-260rpm，加入步 驟(i)生成的重氮鹽溶液，攪拌時間持續(xù)6-9min，抽濾，濾餅依次用磷酸溶液、洗滌溶劑洗 滌、中和溶液洗滌、真空干燥、得含氟重氮鹽(3)，將含氟重氮鹽溫度加熱到90--98°C，使其 分解，收集餾出液，餾出液依次用碳酸鉀溶液洗滌、鹽溶液洗滌，脫水劑干燥，低壓蒸餾，收 集103-110°C的餾分，得無色液體鄰氟甲苯；
[0006] 步驟（i)所述的濃磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-90%，步驟(ii)所述的洗滌溶劑為 乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一種，步驟（ii)所述的中和溶液為甲醚、甲苯中的任意一種， 步驟(ii)所述的鹽溶液洗滌為氟化鈉、氟化鉀中的人一種，步驟（ii)所述的脫水劑為無水 硫酸鈉，步驟(i i)所述的低壓蒸餾所處壓力為1.3-1.5kPa。
[0007] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008]
[0009]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0011] -種氟西泮藥物中間體鄰氟甲苯的合成方法
[0012] 實(shí)例 1:
[0013] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%濃磷 酸溶液200ml，降低溶液溫度至15°C，加入鄰甲苯胺1.2mol，全部溶解之后降低溶液溫度至5 °C，加入亞硝酸鉀1.2mol溶于溶液，控制反應(yīng)溫度在5°C，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點(diǎn)，得重 氮鹽，過量的亞硝酸鉀用2，4-二氯苯肼鹽酸鹽分解；
[00?4] (i i)將1.4mo 1的氟化鈉溶液降溫至3°C，控制攪拌速度在200rpm，加入步驟（i)生 成的重氮鹽溶液，攪拌時間持續(xù)6min，抽濾，濾餅依次用磷酸溶液、乙酸乙酯溶劑洗滌、甲醚 溶液洗滌、真空干燥、得含氟重氮鹽(3)，將含氟重氮鹽溫度加熱到90°C，使其分解，收集餾 出液，餾出液依次用碳酸鉀溶液洗滌、氟化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，1.3kPa低壓蒸餾， 收集103-110 °C的餾分，得無色液體鄰氟甲苯89.76g，收率68 %。
[0015]實(shí)例2:
[0016] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%濃磷 酸溶液220ml，降低溶液溫度至17°C，加入鄰甲苯胺1.2mol，全部溶解之后降低溶液溫度至7 °C，加入亞硝酸鉀1.23mol溶于溶液，控制反應(yīng)溫度在6°C，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點(diǎn)，得 重氮鹽，過量的亞硝酸鉀用2，4-二氯苯肼鹽酸鹽分解；
[00?7] (ii)將1.4mol的氟化鈉溶液降溫至4°C，控制攪拌速度在230rpm，加入步驟（i)生 成的重氮鹽溶液，攪拌時間持續(xù)7min，抽濾，濾餅依次用磷酸溶液、二氯甲烷溶劑洗滌、甲苯 溶液洗滌、真空干燥、得含氟重氮鹽(3)，將含氟重氮鹽溫度加熱到95°C，使其分解，收集餾 出液，餾出液依次用碳酸鉀溶液洗滌、氟化鉀溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，1.4kPa低壓蒸餾， 收集103-110 °C的餾分，得無色液體鄰氟甲苯93.72g，收率71 %。
[0018] 實(shí)例3:
[0019] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%濃磷 酸溶液230ml，降低溶液溫度至20°C，加入鄰甲苯胺1.2mol，全部溶解之后降低溶液溫度至9 °C，加入亞硝酸鉀1.25mol溶于溶液，控制反應(yīng)溫度在8°C，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點(diǎn)，得 重氮鹽，過量的亞硝酸鉀用2，4-二氯苯肼鹽酸鹽分解；
[0020] (ii)將1.4mol的氟化鈉溶液降溫至5°C，控制攪拌速度在260rpm，加入步驟（i)生 成的重氮鹽溶液，攪拌時間持續(xù)9min，抽濾，濾餅依次用磷酸溶液、乙酸乙酯溶劑洗滌、甲醚 溶液洗滌、真空干燥、得含氟重氮鹽(3)，將含氟重氮鹽溫度加熱到98°C，使其分解，收集餾 出液，餾出液依次用碳酸鉀溶液洗滌、氟化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，1.5kPa低壓蒸餾， 收集103-110°C的餾分，得無色液體鄰氟甲苯;99g，收率75%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氟西泮藥物中間體鄰氟甲苯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i) 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入濃磷酸溶液200-230ml，降 低溶液溫度至15-20°C，加入鄰甲苯胺1.2mol，全部溶解之后降低溶液溫度至5-9°C，加入 亞硝酸鉀1.2-1.25mol溶于溶液，控制反應(yīng)溫度在5-8°C，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點(diǎn)，得 重氮鹽，過量的亞硝酸鉀用2，4-二氯苯肼鹽酸鹽分解； (ii) 將1.4mol的氟化鈉溶液降溫至3-5°C，控制攪拌速度在200-260rpm，加入步驟 (i) 生成的重氮鹽溶液，攪拌時間持續(xù)6-9min，抽濾，濾餅依次用磷酸溶液、洗滌溶劑洗滌、 中和溶液洗滌、真空干燥、得含氟重氮鹽(3)，將含氟重氮鹽溫度加熱到90--98°C，使其分 解，收集餾出液，餾出液依次用碳酸鉀溶液洗滌、鹽溶液洗滌，脫水劑干燥，低壓蒸餾，收集 103--110°C的餾分，得無色液體鄰氟甲苯;其中，步驟(i)所述的濃磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 80-90%，步驟(ii)所述的洗滌溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟西泮藥物中間體鄰氟甲苯的合成方法，其特征在于，步驟 (ii) 所述的中和溶液為甲醚、甲苯中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟西泮藥物中間體鄰氟甲苯的合成方法，其特征在于，步驟 (i i)所述的鹽溶液洗滌為氟化鈉、氟化鉀中的人一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟西泮藥物中間體鄰氟甲苯的合成方法，其特征在于，步驟 (i i)所述的脫水劑為無水硫酸鈉。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟西泮藥物中間體鄰氟甲苯的合成方法，其特征在于，步驟 (ii)所述的低壓蒸餾所處壓力為1 · 3-1 · 5kPa。
【專利摘要】一種氟西泮藥物中間體鄰氟甲苯的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入濃磷酸溶液200—230ml,降低溶液溫度至15--20℃，加入鄰甲苯胺1.2mol,全部溶解之后降低溶液溫度至5--9℃，加入亞硝酸鉀1.2—1.25mol溶于溶液，控制反應(yīng)溫度在5--8℃，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點(diǎn)，得重氮鹽，(ii)將1.4mol的氟化鈉溶液降溫至3—5℃，加入步驟(i)生成的重氮鹽溶液，攪拌時間持續(xù)6—9min,抽濾，濾餅依次用磷酸溶液、洗滌溶劑洗滌、中和溶液洗滌、真空干燥、得含氟重氮鹽(3)，將含氟重氮鹽溫度加熱到90--98℃，使其分解，收集餾出液，餾出液依次用碳酸鉀溶液洗滌、鹽溶液洗滌，脫水劑干燥，低壓蒸餾，收集103--110℃的餾分，得無色液體鄰氟甲苯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C17/093, C07C25/13
【公開號】CN105622329
【申請?zhí)枴緾N201510982680
【發(fā)明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2015年12月23日