中所述用苯并嗯挫-2-基-苯甲酸（4)處理甲基-[(IR,3S)-3- (4-甲基-嗯挫-2-基)-環(huán)戊基]-胺S氣乙酸鹽（實施例6.3)導致產(chǎn)生標題化合物("A27");
巧1巧]實施例7 4-苯并嗯挫-2-基-N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(3-甲基-[1，2,4]嗯二挫-5-基)-環(huán)戊基]-苯甲酯胺（"A28")
7.1將（lS，3R)-3-(叔下氧基幾基-甲基-氨基）-環(huán)戊燒甲酸（Roberto J. Brea, Angew.化em. Int. Ed. 2005，44，5710 -5713) (500 mg; 2.05 mmol)、N-徑基-乙脈 (228.37 mg;3.1mmol)、N-(3-二甲基-氨基-丙基)-r-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(590.9 mg; 3.1 mmol)、1-?基-苯并S挫水合物（314.7 mg; 2.05 mmol)和4-甲基嗎嘟（677.83 yl) 溶解于10 ml N，N-二甲基甲酯胺中且將混合物在室溫下攬拌18小時。將反應(yīng)溶液在減壓下 濃縮，將殘余物用5%碳酸氨鋼水溶液(10 ml)稀釋，且用10 ml乙酸乙醋萃取3次。將合并的 有機層經(jīng)化2S化干燥，過濾且蒸發(fā)至干，W得到680 mg (97.3%)作為無色油的[化)-1-氨基 亞乙基氨基](lS，3R)-3-[叔下氧基-幾基（甲基）氨基]環(huán)戊燒甲酸醋；LC/MS:322 (M+ Na) O
[0176] 7.2將[化)-1-氨基亞乙基氨基](IS,3R)-3-[叔下氧基幾基（甲基)-氨基]環(huán)戊 燒甲酸醋（480 mg; 1.6 mmol)和無水乙酸鋼（144.7 mg; 1.76 mmol)合并于乙醇（5 mL)和水（1 ml)中，且在80°C下攬拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入100 ml水中，且用100 ml 乙酸乙醋萃取2次。將合并的有機層經(jīng)化2S化干燥，過濾且在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過快速層 析法(二氯甲燒：甲醇90:10)純化W得到240 mg (36.2%)作為無色油的甲基-[(IR,3S)- 3-(3-甲基-[1，2,4]嗯二挫-5-基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔下醋;LC/MS:182 (M+H - B0C)。
[0177] 7.3與實施例1.3中的上述方法類似地在二氯甲燒中用S氣乙酸處理甲基-[(IR, 35)-3-(3-甲基-[1，2,4]嗯二挫-5-基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔下醋（實施例7.2)導致產(chǎn)生 作為無色油的甲基-[(lR，3S)-3-(3-甲基-[1，2,4]嗯二挫-5-基)-環(huán)戊基]-胺S氣乙酸鹽； LC/MS:182 (M+H)。
[017引 7.4如上實施例1.4中所述用苯并嗯挫-2-基-苯甲酸（4)處理甲基-[(IR,3S)-3-(3-甲基-[1，2,4]嗯二挫-5-基)-環(huán)戊基]-胺=氣乙酸鹽（實施例7.3)導致產(chǎn)生標題化合 物("A28");
巧179] 實施例8 (rac)-順-聯(lián)苯基-4-甲酸[-3-(4-環(huán)丙基-[1，2,3]S挫-1-基)-環(huán)戊基]-甲基-酷胺 ("A2r)
8.1如上實施例1.4中所述用聯(lián)苯基-4-甲酸處理(rac)-反-3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽導 致產(chǎn)生作為淺米色晶體的反-聯(lián)苯基-4-甲酸-(3-徑基-環(huán)戊基)-酷胺；
[0180] 8.2將反-聯(lián)苯基-4-甲酸-(3-徑基-環(huán)-戊基)-酷胺（1.46 g; 5.19 mmol)和S 乙胺（1.44 ml)于丙酬中的懸浮液(40 ml)冷卻至(TC，且用甲橫酷氯（0.60 ml; 7.78 mmol)逐滴處理。將懸浮液在(TC下攬拌2小時，且在室溫下攬拌18小時，過濾且將濾液在減 壓下濃縮。將殘余物用5%碳酸氨鋼水溶液(10 ml)稀釋，且用10 ml二氯甲燒萃取3次。將合 并的有機層經(jīng)化2S化干燥，過濾且蒸發(fā)至干，且將殘余物通過快速層析法純化W得到0.85 g (44.7%)作為白色固體的（阿(：)-反-甲橫酸-3-[(聯(lián)苯基-4-幾基)-氨基]-環(huán)戊醋;1(：/^5: 360 (M+H)。
[0181] 8.3將(rac)-反-甲橫酸-3-[(聯(lián)苯基-4-幾基)-氨基]-環(huán)戊醋（0.84 g; 2.34 mmol)于N，N-二甲基-甲酯胺（10 ml)和水（1.5 ml)中的溶液用疊氮化鋼（0.21 g; 3.23 mol)處理，且將反應(yīng)混合物在100°C下攬拌45分鐘且蒸發(fā)至干。殘余物通過快速層析法(二 氯甲燒：乙酸乙醋96:4)純化W得到167 mg (23.6%)作為白色晶體的(rac)-順-聯(lián)苯基- 4-甲酸-3-疊氮基-環(huán)戊基)-酷胺;LC/MS:307 (M+H)。
[018引8.4將（rac)-順-聯(lián)苯基-4-甲酸-3-疊氮基-環(huán)戊基）-酷胺（167 mg; 0.54 mmol)于四氨巧喃中的溶液（10 ml)冷卻至(TC，用氨化鋼(石蠟油中的60 %懸浮液）（65.41 mg; 1.63 mmol)處理，且在(TC下攬拌30分鐘。添加艦甲燒（232.1 mg; 1.63 mmol),且將 所得混合物在室溫下攬拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入20 ml水且用20 ml乙酸乙醋萃取3次。將 合并的有機層經(jīng)化2S04干燥，過濾且在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過快速層析法（乙酸乙醋：正 庚燒1:1)純化W得到116 mg (66.4%)作為白色固體的(rac)-順-聯(lián)苯基-4-甲酸-3-疊氮 基-環(huán)戊基)-甲基-酷胺;LC/MS:321 (M+H)。
[018引8.5將(rac)-順-聯(lián)苯基-4-甲酸-3-疊氮基-環(huán)戊基)-甲基-酷胺（30 mg; 0.09 mmol)于水（0.45 ml)和叔下醇（0.45 ml)中的懸浮液用銅細粉(4.76 mg; 0.075 mmol)、 IM于水中的硫酸銅（II)-溶液（18.73 yl; 0.02 mmol)和乙烘基-環(huán)丙烷（6.5 mg; 0.1 mmol)處理，在微波反應(yīng)器中在125°C下攬拌10分鐘且蒸發(fā)至干。將殘余物用5%碳酸氨鋼水 溶液（10 ml)稀釋，且用10 ml乙酸乙醋萃取3次。將合并的有機層用鹽水（IOml)洗涂，經(jīng) 化2S化干燥，過濾，蒸發(fā)至干，且殘余物通過快速層析法純化W得到。殘余物通過層析法(二 氯甲燒：甲醇95:5)純化W得到27 mg (74.6%)作為白色泡沫的(rac)-順-聯(lián)苯基-4-甲酸 [-3-(4-環(huán)丙基-[1，2,3]S挫-1-基)-環(huán)戊基]-甲基-酷胺（"A29");
[0184] (rac)-順-聯(lián)苯基-4-甲酸甲基-[3-(4-丙基-[1，2,3]S挫-1-基)-環(huán)戊基]-酷胺 ("A30")
與實施例8.5中的上述方法類似地用1-戊烘處理(rac)-順-聯(lián)苯基-4-甲酸-3-疊氮 基-環(huán)戊基)-甲基-酷胺（實施例8.4)導致產(chǎn)生(rac)-順-聯(lián)苯基-4-甲酸甲基-[3-(4-丙 基-[1，2，3 ] S挫-1 -基)-環(huán)戊基]-酷胺（"A30");
[018引聯(lián)苯基-4-甲酸{(lR，3S)-3-[4-((S)-1-^基-乙基)-[l，2,3]S挫-1-基]-環(huán)戊 基}-甲基-酷胺（"A31")
與實施例8.5中的上述方法類似地用（S)-(-)-3-下烘-2-醇處理(rac)-順-聯(lián)苯基-4-甲酸-3-疊氮基-環(huán)戊基)-甲基-酷胺（實施例8.4)導致產(chǎn)生聯(lián)苯基-4-甲酸{(13,35)-3-[4-((5)-1-?基-乙基)-[l，2,3]S挫-1-基]-環(huán)戊基}-甲基-酷胺("A31")和作為副產(chǎn)物的 聯(lián)苯基-4-甲酸{(lS，3R)-3-[4-((S)-1-^基-乙基)-[l，2,3]S挫-1-基]-環(huán)戊基}-甲基-酷胺的非對映異構(gòu)體混合物；
陽186] 藥理學數(shù)據(jù) 表1 一些代表性的式I化合物的FASN的抑制
[0187]表1中顯示的化合物是特別優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
[018引 W下實施例設(shè)及藥物： 實施例A:注射小瓶 將100 g式I的活性成分和5 g憐酸氨二鋼于3 1重蒸饋水中的溶液使用2 N鹽酸調(diào)節(jié)至 pH 6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移入注射小瓶中，在無菌條件下凍干，且在無菌條件下密封。各注射小 瓶含有5 mg活性成分。
[0189] 實施例B:栓劑 將20 g式I的活性成分與100 g大豆卵憐脂和1400 g可可脂的混合物烙化，倒入模具中 且使之冷卻。各栓劑含有20 mg活性成分。
[0190] 實施例C:溶液 從1 g式I的活性成分、9.38 g Na也P04.2也0、28.48 g Na2HP〇4.12也0和0.1 g苯扎氯 錠在940 ml重蒸饋水中制備溶液。將P的周節(jié)至6.8,將溶液補足至1 1，且通過福射滅菌。該 溶液可WW滴眼劑的形式使用。
[0191] 實施例D:軟膏劑 在無菌條件下將500 mg式I的活性成分與99.5 g凡：t林混合。
[0192] 實施例E:片劑 W常規(guī)方式壓制1 kg式I的活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg馬鈴馨淀粉、0.2 kg滑石和0.1 kg硬脂酸儀的混合物，使得W每片含有10 mg活性成分的方式得到片劑。
[0193] 實施例F:糖衣丸 與實施例E類似地壓制片劑，且隨后W常規(guī)方式用薦糖、馬鈴馨淀粉、滑石、黃著膠和染 料的包衣進行包衣。
[0194] 實施例G:膠囊劑 W使得各膠囊含有20 mg活性成分的方式，將2 kg式I的活性成分W常規(guī)方式引入硬明 膠膠囊中。
[〇19引實施例H:安飯 將1 kg式I的活性成分于60 1重蒸饋水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移入安飯中，在無菌條件 下凍干，且在無菌條件下密封。各安飯含有10 mg活性成分。
【主權(quán)項】
1.式I的化合物其中 R 表不 Ar 或 Het、_C Ξ C_Ar 或 _C Ξ C_Het， W表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基， 其各自未被取代或被R2單取代或二取代， R1 表示 AjCXl^WnAr1 或[C(R3)2]nCyc， R2表示A、[(XR^ilnAr^Cyc或=0 R4表示Η、F、C1、Br、OH、CN、N〇2、A '、0A '、SA '、S02Me、C0A '、CONH2、C0NHA ' 或C0NA ' 2， 父^^^^自彼此獨立地表示⑶或仏 A表示具有1-10個C-原子的直鏈或支鏈的烷基，其中兩個相鄰碳原子可以形成雙鍵， 和/或一個或兩個不相鄰的CH-和/或CH2-基團可以被N-、0-和/或S-原子替換，且其中1-7個 H-原子可以被R5替換， Cyc表示具有3-7個C-原子的環(huán)烷基，其未被取代或被0H、Hal或A單取代， A '表示具有1-6個C-原子的直鏈或支鏈的烷基，其中1-5個H-原子可以被F替換， R5表示F、C1或0H， Ar表示苯基，其未被取代或被以下單取代、二取代、三取代、四取代或五取代:Hal、A、0 (R3)2]PN(R3)2、N(R3)2C0A、NR 3S02A、[C(R3)2]PS02N(R3)2、S(0) nA、0[C(R3)2]mN(R3)2、NHC00A、 順⑶叭護乃和/或⑶八， Ar1表示苯基或萘基，其未被取代或被以下單取代、二取代、三取代、四取代或五取代： Hal、A、[C(R3)2]POR3、[C(R 3)2]PN(R3)2、N〇2、CN、[C(R 3)2]PCOOR3、[C(R3) 2]PN(R3)2、N(R3) 2COA、 NR3S02A、[C(R3)2]PS02N(R3)2、S(0) nA、0[C(R3)2]mN(R3)2、NHC00A、NHC0N(R3)2和/或C0A， R3表示Η或具有1-6個C-原子的直鏈或支鏈的烷基， Het表示具有1至4個Ν、0和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)的飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其未 被取代或被以下單取代、二取代、三取代、四取代或五取代:Hal、A、[C(R3)2] nOA'、[C(R3)2]nN (1?3)2、順(：00八、順0^(1?3)2、010、0^、=5、=順、=嫩和/或=0(羰基氧）， Hal表示 F、Cl、Br或 I， m表示1、2或3， η表示0、1或2， Ρ 表示〇、1、2、3或4， q0、l、2或3， 條件是，^、#、乂4中的僅一個或兩個表示1 及其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 R4表示Η或0A '， 及其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 Α表示具有1-10個C-原子的直鏈或支鏈的烷基，其中1-7個Η-原子可以被R5替換， 及其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項或多項的化合物，其中 Ar表示苯基，所述苯基未被取代或被Hal和/或CN單取代、二取代、三取代、四取代或五 取代， 及其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項或多項的化合物，其中 Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)的芳香族雜環(huán)，所述芳香族雜環(huán)未被 取代或被Hal和/或[C(R3)2]nOA'單取代或二取代， 及其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項或多項的化合物，其中 Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑 基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯 并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己 烷基、苯并噻二唑基、吲唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑并[5，4-b ]吡啶基、咪唑 并[l，2-a]嘧啶基或噁唑并[5,4-c]吡啶基，其各自未被取代或被Hal和/或[C(R3) 2]nOA'單 取代或二取代， 及其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項或多項的化合物，其中 I^^；^A;r、Het、_C5C_ArS_C5C_Het， W表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基， 其各自未被取代或被R2單取代或二取代， R1表示A， R2表示A或Cyc， R4表示Η或OA '， 父^^^^自彼此獨立地表示⑶或仏 Α表示具有1-10個C-原子的直鏈或支鏈的烷基，其中1-7個Η-原子可以被R5替換， Cyc表示具有3-7個C-原子的環(huán)烷基， A '表示具有1-6個C-原子的直鏈或支鏈的烷基， R5表示OH， Ar表示苯基，所述苯基未被取代或被Hal和/或CN單取代、二取代、三取代、四取代或五 取代， Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)的芳香族雜環(huán)，所述芳香族雜環(huán)未被 取代或被Hal和/或[C(R3)2]nOA'單取代或二取代， Hal表示 F、Cl、Br或 I， n表示0、1或2， q0、l、2或3， 條件是，^、#、乂4中的僅一個或兩個表示1 及其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物。 s相麻切壬||亜:步1的仆吞物I甘地白^及其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物。^9.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-8的式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立 體異構(gòu)體的方法，其特征在于， 使式II的化合物其中W和R1具有權(quán)利要求1中所示的含義， 與式π I的化合物反應(yīng)，其中R、R4、X1、X2、X3、X4和q具有權(quán)利要求1中所示的含義， 且L表示Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能修飾的0H基團， 和/或 將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一。10. 藥物，其包含至少一種式I的化合物和/或其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體 異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物，和任選藥學上可接受的載體、賦形劑或媒介物。11. 式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有 比率的混合物，其用于治療和/或預防癌癥、多發(fā)性硬化、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和 不同形式的炎癥。12. 根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其用于治療和/或預防疾病，所述疾病選自頭、頸、眼、 口、咽喉、食管、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、 卵巢、睪丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結(jié)、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 癌癥，實體瘤和血源性腫瘤。13. 藥物，其包含至少一種式I的化合物和/或其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體 異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物，和至少一種另外的藥物活性成分。14. 由如下的單獨包裝組成的套盒(試劑盒）： (a) 有效量的式I的化合物和/或其藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括它們的所有比率的混合物， 和 (b) 有效量的另外的藥物活性成分。
【專利摘要】式I的化合物其中R、W、R1、R4、X1、X2、X3、X4和q具有在權(quán)利要求1中所示的含義，是脂肪酸合酶的抑制劑，且尤其可以用于治療疾病諸如癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。
【IPC分類】A61K31/423, A61K31/519, C07D249/04, A61P25/00, A61K31/4439, A61K31/428, A61P31/00, C07D413/14, C07D413/12, C07D487/04, C07D271/10, C07D417/12, A61K31/4245, A61P35/00, A61K31/4192
【公開號】CN105612157
【申請?zhí)枴緾N201480045312
【發(fā)明人】C.特薩克拉基迪斯, W.斯塔伊勒, B.勒斯納
【申請人】默克專利股份公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2014年5月12日
【公告號】CA2921265A1, EP3033339A1, US20160200714, WO2015022038A1, WO2015022038A8