堿金屬或堿±金屬(優(yōu)選鐘、鋼、巧或飽）的碳 酸鹽或碳酸氨鹽或弱酸的另一種鹽也可W是有利的。
[OOW]根據(jù)所用的條件，反應時間是在幾分鐘和14天之間，反應溫度是在約-30°和140° 之間，通常在-10°和90°之間，特別是在約0°和約70°之間。
[0078]合適的惰性溶劑的實例是控類，諸如己燒、石油酸、苯、甲苯或二甲苯;氯化控類， 諸如=氯乙締、1,2-二氯乙燒、四氯化碳、氯仿或二氯甲燒;醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、 正丙醇、正下醇或叔下醇；酸類，諸如乙酸、二異丙酸、四氨巧喃（THF)或二嗯燒；乙二醇酸 類，諸如乙二醇單甲酸或乙二醇單乙酸、乙二醇二甲酸(diglyme);酬類，諸如丙酬或下酬； 酷胺類，諸如乙酷胺、二甲基乙酷胺或二甲基甲酯胺(DMF);臘類，諸如乙臘;亞諷類，諸如二 甲亞諷(DMSO);二硫化碳;簇酸類，諸如甲酸或乙酸；硝基化合物類，諸如硝基甲燒或硝基 苯;醋類，諸如乙酸乙醋，或所述溶劑的混合物。
[0079]特別優(yōu)選的是乙臘、二氯甲燒和/或DMF。 巧080]藥用鹽和其他形式 根據(jù)本發(fā)明所述的化合物可WW其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還涵蓋運 些化合物的藥學上可接受的鹽形式的使用，所述藥學上可接受的鹽可W通過本領域已知的 操作由各種有機和無機酸和堿衍生得到。式I的化合物的藥學上可接受的鹽形式大部分通 過常規(guī)方法制備。如果式I的化合物含有簇基，則其合適的鹽之一可通過使該化合物與合適 的堿反應W得到相應的堿加成鹽來形成。此類堿是例如堿金屬氨氧化物，包括氨氧化鐘、氨 氧化鋼和氨氧化裡;堿±金屬氨氧化物，諸如氨氧化領和氨氧化巧;堿金屬醇鹽，例如乙醇 鐘和丙醇鋼;和各種有機堿，諸如贓晚、二乙醇胺和N-甲基谷氨酷胺。同樣包括式I的化合物 的侶鹽。在式I的某些化合物的情況下，可W通過用藥學上可接受的有機和無機酸處理運些 化合物來形成酸加成鹽，所述酸諸如面化氨，諸如氯化氨、漠化氨或艦化氨;其他無機酸及 其相應的鹽，諸如硫酸鹽、硝酸鹽或憐酸鹽等;和烷基-和單芳基-橫酸鹽，諸如乙橫酸鹽、甲 苯橫酸鹽和苯橫酸鹽;和其他有機酸及其相應的鹽，諸如乙酸鹽、=氣乙酸鹽、酒石酸鹽、馬 來酸鹽、班巧酸鹽、巧樣酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I的化合物的藥 學上可接受的酸加成鹽包括W下鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯 甲酸鹽、苯橫酸鹽(苯基橫酸鹽）、硫酸氨鹽、亞硫酸氨鹽、漠化物、下酸鹽、精腦酸鹽、精腦橫 酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、巧樣酸鹽、環(huán)戊燒丙酸鹽、二葡糖酸鹽、憐酸二氨鹽、二 硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙橫酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、半乳糖二酸鹽 (galacterate)(得自粘酸）、半乳糖醒酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油憐酸鹽、 半班巧酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氨漠酸鹽、氨艦酸鹽、2-徑基乙 橫酸鹽、艦化物、徑乙基橫酸鹽、異下酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸 鹽、扁桃酸鹽、偏憐酸鹽、甲橫酸鹽、甲基苯甲酸鹽、憐酸一氨鹽、2-糞橫酸鹽、煙酸鹽、硝酸 鹽、草酸鹽、油酸鹽、palmoate、果膠酸鹽(pectinate )、過硫酸鹽，苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸 鹽、憐酸鹽、麟酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但運不旨在代表限于此。
[0081]此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物的堿鹽包括侶鹽、錠鹽、巧鹽、銅鹽、鐵（III)鹽、鐵（II) 鹽、裡鹽、儀鹽、儘(III)鹽、儘(II)鹽、鐘鹽、鋼鹽和鋒鹽，但運不旨在代表限于此。在上述鹽 中，優(yōu)選錠鹽;堿金屬鹽鋼鹽和鐘鹽，W及堿±金屬鹽巧鹽和儀鹽。衍生自藥學上可接受的 有機無毒堿的式I的化合物的鹽包括W下物質(zhì)的鹽:伯、仲和叔胺、被取代的胺，還包括天然 存在的被取代的胺、環(huán)狀胺和堿離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、 膽堿、N，N/-二芐基乙二胺(benzathine)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙 醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎嘟、N-乙基贓晚、葡萄糖胺、氨基葡糖、組 氨酸、哈胺化ydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎嘟、 贓嗦、贓晚、多胺樹脂、普魯卡因、嚷嶺類、可可堿、=乙醇胺、=乙胺、=甲胺、=丙胺和= (徑基甲基）甲胺(氨基下S醇），但運不旨在代表限于此。
[0082] 可W用諸如W下試劑將含有堿性含氮基團的本發(fā)明的化合物季錠化 (quaternised):(Ci-C4)烷基面化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔下基的氯化物、漠化物和 艦化物;硫酸二(C1-C4)烷基醋，例如硫酸二甲醋、硫酸二乙醋和硫酸二戊醋；（Cio-Cis)烷基 面化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆違基和硬脂酷的氯化物、漠化物和艦化物；W及 芳基(C1-C4)烷基面化物，例如芐基氯和漠乙基苯。可W用此類鹽來制備水溶性和油溶性的 根據(jù)本發(fā)明的化合物。
[0083] 優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、=氣乙酸鹽、苯橫酸鹽、巧樣酸鹽、富馬酸鹽、葡糖 酸鹽、半班巧酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氨漠酸鹽、徑乙基橫酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、 油酸鹽、麟酸鹽、新戊酸鹽、憐酸鋼、硬脂酸鹽、硫酸鹽、橫基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果 酸鹽、甲苯橫酸鹽和氨基下=醇，但運不旨在代表限于此。
[0084] 特別優(yōu)選的是，鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氨漠酸鹽、馬來酸鹽、甲橫酸鹽、憐酸鹽、硫酸鹽 和班巧酸鹽。
[0085] 如下制備式I的堿性化合物的酸加成鹽:通過將游離堿形式與足夠量期望的酸接 觸，從而W常規(guī)方式形成鹽?？蒞通過W常規(guī)方式將鹽形式與堿接觸且分離出游離堿而再 生游離堿。就某些物理性質(zhì)而言，游離堿形式在某些方面與其相應的鹽形式不同，諸如在極 性溶劑中的溶解度方面;然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽在其他方面對應于其各自的游離 堿形式。
[0086] 如上所述，式I的化合物的藥學上可接受的堿加成鹽用金屬類或胺類諸如堿金屬 和堿±金屬或有機胺形成。優(yōu)選的金屬是鋼、鐘、儀和巧。優(yōu)選的有機胺是N，N'-二芐基乙二 胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。
[0087] 如下制備根據(jù)本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽:通過W常規(guī)方式將游離酸形式與 足夠量所需的堿接觸，從而形成鹽?？蒞通過W常規(guī)方式將鹽形式與酸接觸且分離出游離 酸而再生游離酸。就某些物理性質(zhì)而言，游離酸形式在某些方面與其相應的鹽形式不同，諸 如在極性溶劑中的溶解度方面;然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽在其他方面對應于其各自 的游離酸形式。
[0088] 如果根據(jù)本發(fā)明的化合物含有多于一個能夠形成此類藥學上可接受的鹽的基團， 則本發(fā)明還涵蓋多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如酒石酸氨鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、 二葡甲胺、二憐酸鹽、二鋼鹽和=鹽酸鹽，但運不旨在代表限于此。
[0089] 關于上文所述，可見在本文關系中的表述"藥學上可接受的鹽"用于指包含呈其鹽 之一形式的式I的化合物的活性成分，特別是如果與游離形式的活性成分或較早使用的活 性成分的任何其他鹽形式相比，該鹽形式賦予活性成分改進的藥代動力學性質(zhì)的話?；钚?成分的藥學上可接受的鹽形式還可首次為該活性成分提供期望的藥代動力學性質(zhì)(其較早 沒有所述藥代動力學性質(zhì)），并且關于其在機體內(nèi)的治療功效甚至可對該活性成分的藥效 動力學具有積極影響。
[0090] 同位素 此外，式I的化合物意欲包括其同位素標記的形式。除了 W下事實W外，式I的化合物的 同位素標記的形式與所述化合物是相同的:所述化合物的一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì) 量數(shù)與自然界中常見的所述原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的一個或多個原子替換。易于商 業(yè)購得且可W通過眾所周知的方法引入式I的化合物中的同位素的實例包括氨、碳、氮、氧、 憐、氣和氯的同位素，例如分別為皆、化、1化、1 4(：、1明、180、"0、畔、3申、355、1中種吃1。含有一個 或多個上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式I的化合物、其前藥、或其任一種的藥 學上可接受的鹽意欲為本發(fā)明的一部分。同位素標記的式I的化合物可W W多種有利的方 式使用。例如，同位素標記的式I的化合物(其中例如已經(jīng)滲入放射性同位素諸如化或I4C)適 合用于藥物和/或底物組織分布測定。由于易于制備和優(yōu)良的可檢測性，特別優(yōu)選運些放射 性同位素，即氣( 3H)和碳-14 (1化）。在式I的化合物中引入較重的同位素例如気(2H)具有治 療優(yōu)點，運歸因于該同位素標記的化合物的較高代謝穩(wěn)定性。較高代謝穩(wěn)定性直接轉(zhuǎn)化為 增加的體內(nèi)半衰期或更低的劑量，其在大多數(shù)情況下將代表本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。通常， 通過實施在合成方案及相關描述中、在實施例部分中和在本文的制備部分中公開的程序， 用易得的同位素標記的反應物替換非同位素標記的反應物，可W制備同位素標記的式I的 化合物。
[0091] 為了通過初級動力學同位素效應操作所述化合物的氧化代謝的目的，還可W將気 (2H)引入式I的化合物中。所述初級動力學同位素效應是由同位素核的交換而引起的化學 反應速率的變化，所述變化進而由在該同位素交換后共價鍵形成所需的基態(tài)能的變化引 起。較重同位素的交換經(jīng)常導致化學鍵的基態(tài)能的降低，因此使限速鍵斷裂的速率降低。如 果鍵斷裂發(fā)生在沿多產(chǎn)物反應的坐標的鞍點區(qū)或其附近，則可W顯著改變產(chǎn)物分布比率。 例如:如果気與不可交換位置處的碳原子鍵合，則kM/kD = 2-7的速率差異是典型的。如果將 該速率差異成功地應用于易于氧化的式I的化合物，則可顯著地改變所述化合物的體內(nèi)概 況，且導致改善的藥代動力學特性。
[0092] 在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療劑時，本領域技術人員試圖優(yōu)化藥代動力學參數(shù)，同時保持期 望的體外特性。合理地假定，許多具有差藥代動力學概況的化合物易于氧化代謝。目前可利 用的體外肝微粒體測定提供關于此類氧化代謝的過程的有價值的信息，所述信息進而允許 合理設計通過對抗此類氧化代謝而具有提高的穩(wěn)定性的気化的式I的化合物。由此獲得式I 的化合物的藥代動力學概況的顯著改善，并且可W在W下方面定量地表示:體內(nèi)半衰期(t/ 2)、最大治療效果時的濃度(Cmax)、劑量響應曲線下面積(AUC似及F的增加；W及降低的清 除率、劑量和材料成本。
[0093] W下意欲說明上述內(nèi)容:將具有氧化代謝的多個潛在攻擊位點（例如芐基上的氨 原子和與氮原子鍵合的氨原子)的式I的化合物制備為一系列類似物，其中氨原子的不同組 合被気原子替換，使得運些氨原子中的一些、大部分或全部已經(jīng)被気原子替代。半衰期測定 能夠有利且精確地確定已經(jīng)改善的氧化代謝抗性的改善的程度。W該方式，確定了作為此 類気-氨交換的結(jié)果，母體化合物的半衰期可W延長最多達100%。
[0094] 式I的化合物中的気-氨交換也可W用于實現(xiàn)有利地改變起始化合物的代謝物譜， W便減少或消除不期望的毒性代謝物。例如，如果毒性代謝物通過氧化性的碳-氨(C-H)鍵 裂解而產(chǎn)生，則可W合理地假定，気化的類似物將大大減少或消除不希望的代謝物的產(chǎn)生， 即使特定氧化不是定速步驟。關于気-氨交換的現(xiàn)有技術的其他信息，可W參見例如， 化nzlik等人，J. Org. Qiem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人，J. Org.化em. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等人， Biochemistiy 33(10) 2927-2937, 1994,和Jarman等人.Carcinogenesis 16(4), 683-688， 1993。
[0095] 此外，本發(fā)明設及藥物，其包含至少一種式I的化合物和/或其藥學上可接受的鹽、 互變異構體和立體異構體(包括它們的所有比率的混合物)和任選賦形劑和/或輔劑。
[0096] 藥物制劑可W W每劑量單位包含預定量的活性成分的劑量單位形式施用。此單位 可包含例如0.5 mg-1 g、優(yōu)選1 mg-700 mg、尤其優(yōu)選5 mg-100 mg的根據(jù)本發(fā)明的化合物， 運取決于所治療的狀況、施用方法W及患者的年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可W W每劑 量單位包含預定量的活性成分的劑量單位形式施用。優(yōu)選的劑量單位制劑是包含活性成分 的如上所示的每日劑量或部分劑量或者其對應級分的那些。此外，此類藥物制劑可W使用 藥學領域中通常已知的方法來制備。
[0097] 藥物制劑可適用于經(jīng)由任何期望的合適方法施用，例如通過口服(包括經(jīng)頰或舌 下）、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括經(jīng)頰、舌下或透皮）、陰道或腸胃夕K包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真 皮內(nèi)）方法。此類制劑可使用藥學領域中已知的所有方法制備，例如通過將活性成分與賦形 劑或輔劑組合。
[0098] 適于口服施用的藥物制劑可W作為獨立單位進行施用，所述獨立單位諸如例如膠 囊或片劑;粉末或顆粒;在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液;可食用的泡沫或泡沫食 物;或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。
[0099] 因此，例如，在W片劑或膠囊形式口服施用的情況下，可W將活性成分組分與口服 無毒的和藥學上可接受的惰性賦形劑諸如例如乙醇、甘油、水等組合。粉末通過將化合物粉 碎至適當細的大小且將其與W相似方式粉碎的藥用賦形劑諸如例如可食用的碳水化合物 諸如例如淀粉或甘露醇混合來制備。同樣可W存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。
[0100] 通過如上所述制備粉末混合物且與其填充成型的明膠殼來生產(chǎn)膠囊。在填充操作 之前，可W向粉末混合物中添加固體形式的助流劑和潤滑劑，諸如例如高度分散的娃酸、滑 石、硬脂酸儀、硬脂酸巧或聚乙二醇。同樣可W添加崩解劑或增溶劑諸如例如瓊脂-瓊脂、碳 酸巧或碳酸鋼W改善膠囊被服用后的藥物的利用度。
[0101] 此外，如果需要或必要，同樣可W向混合物中滲入合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑 W及染料。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類諸如例如葡萄糖或e-乳糖、由玉米制備 的甜味劑、天然和合成橡膠諸如例如阿拉伯膠、西黃著膠或藻酸鋼、簇甲基纖維素、聚乙二 醇、蠟等。運些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鋼、硬脂酸鋼、硬脂酸儀、苯甲酸鋼、乙酸鋼、氯 化鋼等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤±、黃原膠等。如下配制片劑： 例如制備粉末混合物，將該混合物制?；蚋蓧海砑訚櫥瑒┖捅澜鈩┣覍⒄麄€混合物壓成 片劑。如下制備粉末混合物:通過將W合適的方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合， 且任選地與粘合劑諸如例如簇甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙締化咯燒酬、溶出阻滯劑諸 如例如石蠟、吸收促進劑諸如例如季鹽和/或吸收劑諸如例如膨潤±、高嶺±或憐酸二巧混 合。可W通過用粘合劑諸如例如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液 潤濕且將其壓過篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的一個替代方案，可W使粉末混合物通 過壓片機，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎W形成顆粒?？赏ㄟ^添加硬脂酸、硬脂酸鹽、 滑石或礦物油對顆粒進行潤滑W防止粘附于片劑鑄模。然后，將被潤滑的混合物壓成片劑。 也可W將根據(jù)本發(fā)明的化合物與自由流動的惰性賦形劑組合，然后在不實施制?；蚋蓧翰?驟的情況下直接壓成片劑?？蒞存在由蟲膠密封層、糖或聚合物物質(zhì)層和蠟的光澤層組成 的透明或不透明的保護層。可W向運些包衣中添加染料W便能夠區(qū)別不同的劑量單位。 [010引 口服液體諸如例如溶液、糖漿和馳劑可W W劑量單位形式制備，使得給定量包含 預定量的化合物。糖漿可W通過將化合物與合適矯味劑溶解于水性溶液中來制備，而馳劑 使用無毒的醇性媒介物來制備。懸浮液可W通過將化合物分散于無毒媒介物中來制備。同 樣可W添加增溶劑和乳化劑諸如例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙締山梨醇酸類、防腐 劑、矯味添加劑諸如例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑等。
[0103] 如果需要，可W將用于口服施用的劑量單位制劑包封于微囊中。也可W W釋放被 延長或延遲的方式來制備制劑，諸如例如通過將微粒材料包衣或包埋于聚合物、蠟等中來 制備制劑。
[0104] 式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和立體異構體也可W W脂質(zhì)體 遞送系統(tǒng)諸如例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式進行施用?？蒞從各種憐脂 諸如例如膽固醇、硬脂胺或憐脂酷膽堿形成脂質(zhì)體。
[0105] 式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和生理學功能衍生物也可W用 單克隆抗體作為獨立載體而進行遞送，其中所述化合物分子與所述單克隆抗體偶聯(lián)。也可 W將化合物偶聯(lián)至作為祀向藥物載體的可溶性聚合物。此類聚合物可涵蓋聚乙締化咯燒 酬、化喃共聚物、聚徑丙基甲基丙締酷氨基苯酪 (polyhy化oxypropy Imethacry Iamidophenol )、聚徑乙基天冬酷氨基苯酪或聚氧化乙締聚 賴氨酸(被棟桐酷基取代）。還可W將化合物偶聯(lián)至一類適于實現(xiàn)藥物控釋的生物可降解聚 合物，例如聚乳酸、聚-E-己內(nèi)醋、聚徑基了酸、聚原酸醋類、聚縮醒類、聚二徑基化喃類、聚 氯基丙締酸醋類和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
[0106] 適合于經(jīng)皮施用的藥物制劑可W作為與受體的表皮長期緊密接觸的獨立硬膏劑 施用。因此，例如，可W通過離子電滲療法使活性成分從硬膏劑遞送，如Pharmaceutical Research, 3(6)，318 (1986)中的通用術語所述。
[0107] 適合于局部施用的藥用化合物可W被配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉末、 溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。
[0108] 對于眼或其他外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優(yōu)選地作為局部用軟膏劑或乳 膏劑應用。在配制W得到軟膏劑的情況下，可W將活性成分與石蠟的或水可混溶的乳膏基 質(zhì)一起利用。或者，可W用水包油型乳膏基質(zhì)或油包水型基質(zhì)將活性成分配制成乳膏劑。
[0109] 適合于局部應用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或混懸于合適 的載體、特別是水性溶劑中。
[0110] 適合于在口中局部應用的藥物制劑涵蓋錠劑、軟錠劑和漱口劑。
[0111] 適合于直腸施用的藥物制劑可W W栓劑或灌腸劑的形式施用。
[0112] 其中載體物質(zhì)是固體的適合于經(jīng)鼻施用的藥物制劑包含具