一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿莫羅芬為無色或幾乎無色的澄明液體，它是一種新型的抗真菌藥，主要抑制次 麥角類固醇轉(zhuǎn)化成麥角留醇所需的還原酶和異構(gòu)酶，造成次麥角類醇蓄積，麥角類固醇大 量減少，導(dǎo)致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，從而殺傷真菌。同時(shí)阿莫羅芬還造成異常幾丁質(zhì)沉積導(dǎo) 致真菌生長(zhǎng)障礙，還抑制NADH氧化酶和琥珀細(xì)胞色素 C還原酶等活性，有極高的體外藥理活 性。鹽酸阿莫羅芬搽劑可滲透甲板并在其中彌散，根除甲板內(nèi)及甲板下的真菌。鹽酸阿莫羅 芬搽劑局部外用所致的全身吸收很少，即便連續(xù)用藥一年以上，血漿中的藥物濃度仍然低 于檢測(cè)水平。對(duì)可引起指(趾）甲感染的各種真菌均有殺滅作用。用于真菌引起的指(趾）甲 感染。大部分毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為高劑量試驗(yàn)組中皮膚角化病和皮炎樣損害，粘膜、皮膚與粘 膜過渡區(qū)角化不良或角質(zhì)化不全。僅在大鼠和狗的最高劑量組發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障形成。另外在狗 中發(fā)現(xiàn)劑量依賴性的肝反應(yīng)(主要體現(xiàn)在膽汁分泌增多，偶爾出現(xiàn)肝出血或纖維化），這些 反應(yīng)在低劑量組未發(fā)生。對(duì)叔戊基芐基溴作為阿莫羅芬藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于 提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法，包 括如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺（2)0.71mol，溴乙烷0.82-0.84mol，溴化亞 銅0.86mol，草酸溶液300ml，升高溶液溫度至80-85°C，控制攪拌速度130-170rpm，反應(yīng) 17-19h，降低溶液溫度至10-15°C，加入溴化鈉溶液600ml，用環(huán)己烷提取7-9次，提取液 依次用鹽溶液洗滌，亞硫酸氫鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--115°C的餾分， 在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì)叔戊基芐基溴（1);其中，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 60-65 %，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸氫 鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一 種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為0.81-0.83kPa，步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為90-95 %。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法 [0010]實(shí)例 1:
[0011] 在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺（2)0.71mol，溴乙烷0.82mol，溴化亞銅0.86mol， 草酸溶液300ml，升高溶液溫度至80°C，控制攪拌速度130rpm，反應(yīng)17h，降低溶液溫度至10 °C，加入溴化鈉溶液600ml，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%環(huán)己烷提取7次，提取液依次用氯化鉀溶液洗 滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55 %亞硫酸氫鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，0.81kPa減壓蒸餾，收集1 ΙΟ-? 15°C 的餾分 ，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 90 % 硝基 甲烷中 重結(jié)晶 ，得 晶體對(duì)叔戊基芐基溴 140.31 g ， 收率 82%〇
[0012] 實(shí)例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺（2)0.71mol，溴乙烷0.83mol，溴化亞銅0.86mol， 草酸溶液300ml，升高溶液溫度至82°C，控制攪拌速度150rpm，反應(yīng)18h，降低溶液溫度至12 °C，加入溴化鈉溶液600ml，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62 %環(huán)己烷提取8次，提取液依次用硫酸鈉溶液洗 滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57 %亞硫酸氫鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，0.82kPa減壓蒸餾，收集1 ΙΟ-? 15°C 的餾分 ，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 92 % 硝基 甲烷中 重結(jié)晶 ，得 晶體對(duì)叔戊基芐基溴 145.44g ， 收率 85%〇
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺（2)0 · 71mol，溴乙烷Ο· 84mol，溴化亞銅Ο·86mol， 草酸溶液300ml，升高溶液溫度至85°C，控制攪拌速度170rpm，反應(yīng)19h，降低溶液溫度至15 °C，加入溴化鈉溶液600ml，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷提取9次，提取液依次用氯化鉀溶液洗 滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %亞硫酸氫鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，0.83kPa減壓蒸餾，收集1 ΙΟ-? 15°C 的餾分 ，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 95 % 硝基 甲烷中 重結(jié)晶 ，得 晶體對(duì)叔戊基芐基溴 155.71 g ， 收率 91%〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1)在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺（2)0.71111 〇1，溴乙烷0.82-0.84111〇1，溴化亞銅 0.86mol，草酸溶液300ml，升高溶液溫度至80-85°C，控制攪拌速度130-170rpm，反應(yīng)17- 19h，降低溶液溫度至10-15°C，加入溴化鈉溶液600ml，用環(huán)己烷提取7-9次，提取液依次 用鹽溶液洗滌，亞硫酸氫鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110-115°C的餾分，在硝 基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì)叔戊基芐基溴（1);其中，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60- 65%，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶 液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為0.81- 0.83kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種阿莫羅芬藥物中間體對(duì)叔戊基芐基溴的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺0.71mol,溴乙烷0.82—0.84mol,溴化亞銅0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液溫度至80--85℃，控制攪拌速度130—170rpm,反應(yīng)17—19h,降低溶液溫度至10--15℃，加入溴化鈉溶液600ml,用環(huán)己烷提取7—9次，提取液依次用鹽溶液洗滌，亞硫酸氫鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對(duì)叔戊基芐基溴。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C22/04, C07C17/093
【公開號(hào)】CN105503517
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510995581
【發(fā)明人】彭飛
【申請(qǐng)人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日