-3-環(huán)戊基丙酸異丙酯殘留物中加入水和 碳酸鉀，于25°C°C溫度下反應(yīng)10小時(shí)左右，至TLC跟蹤水解反應(yīng)完成，用9mol/L的硫酸調(diào)節(jié) pH至2，升溫至80°C并回流，TLC跟蹤反應(yīng)至脫羧完全，冷卻至室溫，加入適量甲苯，靜止分 層，水層用甲苯萃取三次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓回收 甲苯得到(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用環(huán)己烷重結(jié)晶得到 白色針狀結(jié)晶，即為魯索替尼中間體(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈。
[0082] 其中，（R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2_氰基-3-環(huán)戊基丙酸異丙酯與碳酸鉀的摩 爾比是1:1.5,硫酸與碳酸鉀的摩爾比是2.5:1;環(huán)己烷與(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的摩爾比是10:1。
[0083] 實(shí)施例8
[0084] (R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的合成方法，通過下述步驟實(shí)現(xiàn)：
[0085] l)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-環(huán)戊基丙酸異丙酯的制備
[0086]向25ml單口瓶中加入3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸異丙酯、手性方酰胺催化劑化合物mc、4-溴-1H-吡唑和苯，50°C下反應(yīng)6小時(shí)左右，TLC跟蹤反應(yīng)以判別反應(yīng)畢，減壓濃縮移除 溶劑苯，殘留物直接用于下步反應(yīng)。
[0087]其中，4-溴-1H-吡唑與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯異丙酯的摩爾比為1:1，手性方酰胺 催化劑化合物Me與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸異丙酯的摩爾比為0.05:1，苯與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸異丙酯的摩爾比為1:1;
[0088] 2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的制備
[0089] 向（R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2_氰基-3-環(huán)戊基丙酸異丙酯殘留物中加入水和 碳酸鉀，于l〇〇°C溫度下反應(yīng)8小時(shí)左右至TLC跟蹤水解反應(yīng)完成，用9mol/L的硫酸調(diào)節(jié)pH至 4，升溫至120°C并回流，TLC跟蹤反應(yīng)至脫羧完全，冷卻至室溫，加入適量甲苯，靜止分層，水 層用甲苯萃取三次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓回收甲苯 得到(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用環(huán)己烷重結(jié)晶得到白色 針狀結(jié)晶，即為魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈。
[0090] 其中，（R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2_氰基-3-環(huán)戊基丙酸異丙酯與碳酸鉀的摩 爾比是1:1.05,硫酸與碳酸鉀的摩爾比是1:1;環(huán)己烷與(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán) 戊基丙腈的摩爾比是1:1。
[0091] 本發(fā)明各原料的上下限取值以及區(qū)間值都能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，以及所列舉的各原料都 能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，在此就不--列舉實(shí)施例。
[0092]需要說明的是在本發(fā)明中提及的所有文獻(xiàn)在本申請(qǐng)中引為參考，就如同每一篇文 獻(xiàn)被單獨(dú)引用為參考一樣。此外應(yīng)理解以上所述的是本發(fā)明的具體實(shí)施例及所運(yùn)用的技術(shù) 原理，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改進(jìn)和改 動(dòng)而不背離本發(fā)明的精神和范圍，這些等價(jià)形式同樣落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的合成方法，其特征在 于，包括如下步驟： 1) 手性方酰胺催化劑0Π )催化下，4-溴-1H-吡唑（Π )與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基 酯（I)在第一溶劑中進(jìn)行不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰 基-3-環(huán)戊基丙酸烷基酯(IV )，反應(yīng)式為：反應(yīng)式中結(jié)構(gòu)式(I)和結(jié)構(gòu)式(IV)中的R是C1-C3的烷基； 在一 70-50°C溫度下反應(yīng)6-10h，反應(yīng)完畢蒸干溶劑得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-環(huán)戊基丙酸烷基酯殘留物，其可直接用于下步反應(yīng)； 其中，4-溴-1H-吡唑（Π )與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩爾比為1-3:1，手性 方酰胺催化劑（ΙΠ )與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩爾比為0.05-1:1，第一溶劑與 3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩爾比為1-5:1; 2) 堿催化下，步驟1)中的（R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-環(huán)戊基丙酸烷基酯 (IV)殘留物在第二溶劑中發(fā)生水解反應(yīng)，于25°C_100°C溫度下反應(yīng)至TLC跟蹤水解反應(yīng)完 成，將反應(yīng)液用酸調(diào)pH至2-4,升溫至80-120°C，持續(xù)反應(yīng)至TLC跟蹤脫羧完全，得到含(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈（V)的溶液，反應(yīng)式為：反應(yīng)完成后，溶液經(jīng)萃取、干燥、濃縮得粗品（R)-3_( 4-溴-ΙΗ-吡唑-1-基)_3_環(huán)戊基丙 臆（V )，粗品(R)-3_(4_溴-1H-P比唑-1-基)_3_環(huán)戊基丙臆（V)在重結(jié)晶溶劑中經(jīng)重結(jié)晶得 到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈（V); 其中，（R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-環(huán)戊基丙酸烷基酯(IV)與堿的摩爾比 是1:1.05-1.5,酸與堿的摩爾比是1-2.5:1;重結(jié)晶溶劑與(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈（V)的摩爾比是1-10:1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈 的合成方法，其特征在于，所述手性方酰胺催化劑(m)為化合物ma、mb或me中的任一種， 化合物ma、mb及me的結(jié)構(gòu)式如下：3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈 的合成方法，其特征在于，步驟1)中反應(yīng)溫度為一 20_20°C，反應(yīng)時(shí)間為7-9h。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈 的合成方法，其特征在于，步驟1)中4-溴-1H-吡唑（Π )與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯 (I)的摩爾比為1-1.5:1，手性催化劑(ΙΠ )與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩爾比為 0.1-0.5:1，第一溶劑與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩爾比為3-5:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈 的合成方法，其特征在于，步驟2)中水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50-80°C，水解反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間 為8-10h 〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈 的合成方法，其特征在于，步驟2)中脫羧反應(yīng)的反應(yīng)溫度為90-110°C，脫羧反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間 為4-6h。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步驟2)中所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫 鈉、碳酸銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣中的任一種或多種的混合。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步驟2)中所述的酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸，所述有機(jī)酸為 甲酸、冰乙酸、對(duì)甲苯磺酸和甲磺酸中的任一種或多種的混合，所述無機(jī)酸為鹽酸、硫酸和 磷酸中的任一種或多種的混合。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步驟1)中所述第一溶劑是極性溶劑或非極性溶劑，所 述極性溶劑為乙腈、THF、DMF、丙酮和二氧六環(huán)中的任一種或多種的混合，非極性溶劑為苯、 甲苯、1，2_二氯乙烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的任一種或多種的混合，步驟2)中所述第二溶 劑是乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)和水中的任一種或任兩種的混合。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步驟2)中所述的重結(jié)晶溶劑為正己烷、石油醚、環(huán)己 烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的任一種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的合成方法，以3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸酯(Ⅰ)為原料，與4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)在手性方酰胺催化劑(Ⅲ)存在下經(jīng)Michael加成得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-環(huán)戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-環(huán)戊基丙酸烷基酯水解、脫羧得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈(Ⅴ)。本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率可達(dá)80％以上，產(chǎn)物的對(duì)映選擇性在90％以上，條件溫和，操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D231/16
【公開號(hào)】CN105461630
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610008099
【發(fā)明人】陳甫雪, 夏定, 鄒萬智, 鄒淑靜, 鄒穎
【申請(qǐng)人】武漢恒瑞達(dá)生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2016年1月7日