法反應(yīng)條件溫和，成本低，收率高，對(duì)環(huán)境污染少，適于工業(yè)化生產(chǎn)，部分4-氨基喹 啉衍生物是痛敏肽拮抗劑，具有止痛作用。
【具體實(shí)施方式】
[0036]1.4-氨基喹啉的合成
[0038] 4-硝基喹啉N-氧化物100g(525mmol)溶解在5000mL醋酸中，室溫電動(dòng)攪拌下加鐵 粉264g(4.73m〇l)形成懸浮液，然后加熱到110°C攪拌3小時(shí)，用硅膠薄層跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展 開(kāi)劑：乙酸乙酯：三乙胺= 3mL:4d，直到反應(yīng)完全。隨著反應(yīng)進(jìn)程，泥漿狀醋酸亞鐵沉淀析 出，攪拌變得很困難。抽濾，濾渣再用500mL醋酸一次，除掉沉淀物，濾液減壓濃縮，殘余物加 35%的氫氧化鈉溶液1000mL，充分?jǐn)嚢韬螅寐确螺腿?500mLX6)。有機(jī)層分別用1000mL水 和1000mL鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到4-氨基喹啉，棕色固體60g，產(chǎn)率79 %。 m.p. 153.6-154.4°C</H-NMR(400MHz，CDC13,δρρπι) :8.54(d，J= 4.0Hz，lH，Ar-H)，8.01((1,J= 8·0Ηζ，lH，Ar-H)，7.77((1,J= 8.0Hz，lH，Ar-H) ,7.68~7.64(m，lH，Ar-H) ,7.48~7.44(m， lH，Ar-H)，6.61(d，J= 4.0Hz，lH，ArH)，4.80(S，br，2H，-NH2);13C匪R(100MHz，CDC13，S ppm):5150.7,149.7,148.9,129.9,129.4,124.9,120.2,118.8,103.7〇
[0039] 2.4-氨基-3-溴喹啉的合成
[0041 ] 反應(yīng)瓶加4-氨基喹啉34.6g(240mmol)，加760mL冰醋酸使其溶解，冷卻到0°C，攪拌 下滴加液溴42.2g(264mmol)的100mL冰醋酸溶液，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，有固體析出，產(chǎn)物在醋 酸中溶解度較小，滴加完之后，室溫?cái)嚢?0分鐘。加1520mL乙醚到混合物中，抽濾得到沉淀。 產(chǎn)物溶解在800mL水中（在冷水中不全溶解，加熱回流大部分溶解），用1N氫氧化鈉水溶液 800mL使得溶液呈堿性，析出大量固體。抽濾得到沉淀，用800mL水洗滌，在真空烘箱減壓干 燥得到4-氨基-3-溴喹啉44.16g，灰白色固體，產(chǎn)率82%μ.p. 200.6~201.7°C。
[0042] 匪R(400MHz，DMS〇-d6，δρρπι): 8 · 50 (s，1H，ArH)，8 · 31 (d，J= 6 · 8Hz，1H，ArH)， 7.80(d,J= 6.8Hz,lH,ArH),7.66(s,lH,ArH) ,7.48(s,lH,ArH) ,7.01(s,2H,NH2)；13CNMR (100MHz，DMS0-d6，Sppm):151.6,148.3,147.6,129.7,129.5,125.4,123.0,119.3,98.7.
[0043] 實(shí)施例1
[0044] 4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成
[0046] 4-氨基-3-溴喹啉34.5g(155mmol)加到反應(yīng)瓶中，0°C電動(dòng)攪拌下加297mL濃硫酸 (溶液變成黑色，放熱），隨后滴加濃硝酸17.8mL(237mmol)(放熱），控制溫度在0°C，加完后， 在〇°C下攪拌1小時(shí)。冰水浴冷卻下小心滴加50%的氫氧化鈉溶液950mL(含氫氧化鈉476g) (放熱），抽濾得到固體，用水洗滌三次，干燥。把粗產(chǎn)物溶解在熱的二甲亞砜中（溶液黑色）， 回流條件下再加適量丙酮，直到溶液變成混濁，冷卻析出黃色粉末狀固體，抽濾，濾餅用適 量丙酮洗滌，得到黃色粉末狀產(chǎn)物21.61g，產(chǎn)率54%。熔點(diǎn)282-284°C。經(jīng)HPLC檢測(cè)含量達(dá)到 98.86% ,Η-匪R(400MHz，DMS0-d6，S/ppm) :9.42(s，lH) ,8.64(s，lH)，8.33(d，J= 8.8Hz， 1H)，7.92((1,J= 9.2Hz，1H) ,7.61(s，2H，NH2);13C匪R(100MHz，DMS〇-d6Jppm): 154.8， 150.3,145.3,143.6,131.2,126.6,123.2,118.0,100.2.
[0047]各實(shí)施例與實(shí)施例1基本相同，不同之處在于表1。
[0049]以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實(shí)施例為啟示，通過(guò)上述的說(shuō)明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完 全可以在不偏離本項(xiàng)發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進(jìn)行多樣的變更以及修改。本項(xiàng)發(fā)明的技術(shù) 性范圍并不局限于說(shuō)明書(shū)上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來(lái)確定其技術(shù)性范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，包括以下步驟： 1) 以4_氛基_3_漠卩奎琳為起始主原料，首先將濃硫酸加入到4_氛基_3_漠卩奎琳中，得黑 色溶液； 2) 向黑色溶液中加入過(guò)量濃硝酸，并攪拌l_2h; 3) 反應(yīng)完畢后，加入堿液堿化，過(guò)濾、洗滌、干燥，得粗產(chǎn)物； 4) 將粗產(chǎn)物純化，得4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。2. 如權(quán)利要求1所述的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，其特征在于:所述步驟1) 中濃硫酸的質(zhì)量為4-氨基-3-溴喹啉質(zhì)量的13-17倍。3. 如權(quán)利要求1所述的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，其特征在于:所述反應(yīng)溫 度為〇°。4. 如權(quán)利要求1所述的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，其特征在于:所述步驟3) 為:反應(yīng)完畢后，在混合物中加入碎冰，用氫氧化鈉使其堿化，抽濾得到固體，用水洗滌，干 燥，得粗產(chǎn)物。5. 如權(quán)利要求4所述的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，其特征在于:所述氫氧化 鈉的濃度為50wt%。6. 如權(quán)利要求1所述的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，其特征在于:所述步驟4) 中粗產(chǎn)物純化方法為:把粗產(chǎn)物溶解在熱的二甲亞砜中，回流條件下再加入丙酮，直到溶液 變成混濁，冷卻析出固體，抽濾，濾餅用適量丙酮洗滌，得4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。
【專利摘要】本發(fā)明涉及的一種4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉是制備痛敏肽拮抗劑的前體。本發(fā)明公開(kāi)了一種合成4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的方法，其包括以下步驟：以4-硝基喹啉N-氧化物為原料，在醋酸的作用下，經(jīng)鐵粉還原反應(yīng)生成4-氨基喹啉；再經(jīng)溴代反應(yīng)生成4-氨基-3-溴喹啉；最后經(jīng)硝化反應(yīng)生成4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉?；衔锝Y(jié)構(gòu)用1H-NMR、13C-NMR、IR表征。所用的原料和試劑廉價(jià)易得，合成方法簡(jiǎn)單也行，反應(yīng)條件溫和，為合成4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉化合物開(kāi)辟一條簡(jiǎn)便的合成路徑。
【IPC分類】C07D215/42
【公開(kāi)號(hào)】CN105461623
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201511002475
【發(fā)明人】王雅珍, 梁國(guó)斌, 鄭純智, 趙德建, 張繼振, 倪慶婷
【申請(qǐng)人】江蘇理工學(xué)院
【公開(kāi)日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2015年12月29日