下步驟：
[0072] (1)TFTB_2 的制備
[0073]將TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇、水，加入20L反應瓶中，加熱至85°C，保溫反應3小時；反 應結束，80~90°C減壓蒸餾至無液體流出，加入純化水，繼續(xù)攪拌，冷卻至室溫，加入二氯甲 烷萃取一次，水層再用二氯甲烷萃取一次，合并有機層，用純化水洗滌有機層一次，有機層 用無水硫酸鈉攪拌干燥2h。過濾，濾液蒸干，加入丙酮，回流30min，降溫至20°C，過濾，濾餅 放入干燥箱，60°C± 5°C干燥4h，得類白色固體，S卩TFTB-2，收率86%。步驟（1)中各原料的投 料量見表4。
[0074]表4步驟(1)中各原料的投料量
[0075]
[0077] (2)TFTB_3鹽酸鹽的制備
[0078]將TFTB-2、乙酸銨、乙醇加入5L反應瓶中，開啟攪拌，通N2保護，室溫攪拌0.5h，加 入Pd(0H)2/C，繼續(xù)攪拌0.5h，停止通N2，通入H2，室溫攪拌0.5h，升溫至60°C，保溫反應5h，降 至室溫，停止通H2，抽濾，濾餅用乙醇洗滌兩次，合并濾液。將濾液加入5L反應瓶中，75~80 °〇減壓蒸餾，蒸至無液體流出，加入二氯甲烷、活性炭，回流0.5h，降至室溫，攪拌0.5h，抽 濾，濾餅用二氯甲烷洗滌濾餅，合并濾液。將濾液加入5L反應瓶中，減壓蒸餾，蒸至無液體流 出，加入乙醇，攪拌，反應瓶中物料全溶后，降溫至〇°C，緩慢滴加鹽酸乙醇，滴加完畢，繼續(xù) 保溫結晶5小時，抽濾，乙醇洗滌反應瓶，洗液同時洗滌濾餅，抽濾。將濕品放入干燥箱中，80 °C± 5°C干燥4h，得類白色固體TFTB-3鹽酸鹽，收率84 %。步驟(2)中各原料的投料量見表5。 [0079]表5步驟(2)中各原料的投料量 「00801

[0081] (3)枸櫞酸托法替布的制備
[0082]將TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺、乙酸乙酯，加入5L反應瓶中，開啟攪拌，使其充分分散， 加入DCC、DMAP，升溫至25°C，攪拌0.5h。每5min加入氰乙酸，控溫25°C。加料完畢繼續(xù)反應 5h。取樣HPLC檢測，至反應液中TFTB-2的含量相對托法替布<0.5%，即為反應結束，否則繼 續(xù)反應，至反應結束。液相檢測條件為:色譜柱:Cosmosi1C184.6X150mm5um，流動相:A: 0.2 %高氯酸、B: 0.2 %高氯酸-乙腈=30:70，波長:210nm，流速：1.Oml/min，柱溫:室溫。加 入一水合枸櫞酸、水346g，攪拌lh，過濾。將濾餅轉入反應瓶中，加入水、正丁醇，升溫至100 °C回流30min，80°C熱過濾，濾液冰浴降至10°C，加入一水合枸橡酸，攪拌30min，過濾。將濕 品放入干燥箱中，控溫90°C±5°C干燥4h，得類白色固體枸櫞酸托法替布，收率90%。步驟 (3)中各原料的投料量見表6。
[0083]表6步驟(3)中各原料的投料量
[0084]
[0085] (4)精制
[0086] 將枸櫞酸托法替布300g、水6000g、正丁醇480g，加入10L反應瓶中，攪拌，升溫至l〇〇°C回流30min，90°C熱過濾，濾液冰浴降溫至20°C，保溫攪拌30min，抽濾，濾餅放入干燥 箱，控溫90°C ± 5°C干燥4h，得到類白色粉末狀枸櫞酸托法替布254g，收率85%。
[0087] (5)重精制
[0088] 將枸櫞酸托法替布254g、水5080g、正丁醇408g，加入10L反應瓶中，攪拌，升溫至l〇〇°C回流30min，90°C熱過濾，濾液冰浴降溫至20°C，保溫攪拌30min，抽濾，濾餅放入干燥 箱，控溫90°C ± 5°C干燥4h，得到類白色粉末狀枸櫞酸托法替布204g，收率85%。
【主權項】
1. 一種枸櫞酸托法替布的合成方法，其特征在于:將TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺和乙酸乙酯 混合，再加入DCC和DMAP，升溫攪拌，加入氰乙酸反應;再加一水合枸櫞酸和正丁醇，升溫反 應，精制后得到枸櫞酸托法替布;TFTB-3為N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡 咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺。2. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，其特征在于:TFTB-3鹽酸鹽、三 乙胺、乙酸乙酯、DCC、DMAP、氰乙酸、一水合枸櫞酸的質量比為1:0.8-0.9:11.0-12.0:1.7-1·8:0·009-0·011:0·40-0·42:2·9-3·0。3. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，其特征在于:將TFTB-3鹽酸鹽、 三乙胺和乙酸乙酯，加入反應瓶中攪拌，再加入DCC和DMAP，升溫至25~30°C，攪拌;每5min 加入氰乙酸，控溫25~30°C;加料完畢后繼續(xù)反應，反應完畢后加入部分一水合枸櫞酸、水， 攪拌后過濾，將濾餅轉入反應瓶中，加入水、正丁醇，升溫回流，然后熱過濾，將濾液冰浴降 溫，再加入剩余的一水合枸櫞酸，攪拌后過濾，將濾餅干燥得產品。4. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，其特征在于:TFTB-3鹽酸鹽的制 備方法為:將TFTB-2、乙酸銨和乙醇在Pd(OH)2/C催化劑和出條件下反應，得產品；TFTB-2為 (3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺。5. 根據(jù)權利要求4所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，其特征在于:TFTB-2、乙酸銨、乙 醇、Pd(OH)2/C的質量比為1:0.9-1.1:5-6:0.18-0.22。6. 根據(jù)權利要求4所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，其特征在于:TFTB-3鹽酸鹽的制 備方法為:將TFTB-2、乙酸銨和乙醇加入反應瓶中，攪拌，通犯保護，加入Pd(OH)2/C，停止通 N2,通入H2,升溫反應，反應完畢后抽濾，將濾液在75~80°C減壓蒸餾，蒸至無液體流出后加 入二氯甲烷和活性炭回流，降至室溫，抽濾，將濾液再減壓蒸餾，蒸至無液體流出，加入乙醇 攪拌，再滴加鹽酸、乙醇，保溫結晶，抽濾，將固體干燥，得產品。7. 根據(jù)權利要求4-6任一所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，其特征在于:TFTB-2的制 備方法為:將TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇和水加熱反應，制備TFTB-2;TFTB-1為N-甲基-N-( (3R， 4R) -4-甲基-1 -芐基-3-哌啶基)-7- ((4-甲基苯基)磺酰基)7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-胺。8. 根據(jù)權利要求7所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，其特征在于:TFTB-1、氫氧化鈉、 乙醇和水的質量比為1:0.4-0.5:8-12:8-12。9. 根據(jù)權利要求7所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，其特征在于:TFTB-2的制備方法 為:將TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇和水加熱反應，反應結束后80~90°C減壓蒸餾至無液體流出， 加入純化水，繼續(xù)攪拌，冷卻至室溫后加入二氯甲烷萃取將有機相蒸干，加入丙酮回流，降 溫至10-20°C，過濾，濾餅干燥得TFTB-2。10. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，其特征在于:精制為:將枸櫞酸 托法替布、水、正丁醇，加入反應瓶中，攪拌，升溫回流，趁熱過濾，濾液冰浴降溫至10-20°C， 保溫攪拌后抽濾，濾餅干燥，得到類白色粉末狀枸櫞酸托法替布。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領域，具體涉及一種枸櫞酸托法替布的合成方法。將TFTB-1(N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-7-((4-甲基苯基)磺?；?7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺)、氫氧化鈉、乙醇和水加熱反應，制備TFTB-2，將TFTB-2、乙酸銨和乙醇在Pd(OH)2/C催化劑和H2條件下反應，得TFTB-3鹽酸鹽。將TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺和乙酸乙酯混合，再加入DCC和DMAP，升溫攪拌，加入氰乙酸反應；再加一水合枸櫞酸和正丁醇，升溫反應，精制后得到枸櫞酸托法替布。由TFTB-3鹽酸鹽直接制備生成產品，采用“一鍋法”制備成品，產率高，純度高。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105440039
【申請?zhí)枴緾N201510823470
【發(fā)明人】賈法強, 吳照剛, 孫憲德, 徐鵬, 韓堃
【申請人】山東淄博新達制藥有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年11月24日