枸櫞酸托法替布及其藥用組合物在制備治療干燥綜合癥的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥用組合物，尤其涉及藥用組合物在干燥綜合癥治療藥物制備中的應(yīng) 用領(lǐng)域，具體地，涉及枸櫞酸托法替布及其組合物在制備干燥綜合癥治療藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 枸橡酸托法替布（Tofacitinib citrate)，是由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社與美 國(guó)輝瑞制藥聯(lián)合開發(fā)的新型用于對(duì)甲氨蝶呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動(dòng)性 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)成人患者的藥，2012年11月6日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為 XELJANZ〇
[0003] 其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0005] 化學(xué)名稱：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基（7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）氨 基）哌啶-1-基）-3-氧代丙腈枸櫞酸鹽（I: 1)。
[0006] 干燥綜合征（Sjouml ;gren syndrome，SS)是一種侵犯外分泌腺體尤以侵犯唾液 腺和淚腺為主的慢性自身免疫性疾病。主要表現(xiàn)為口、眼干燥，也可有多器官、多系統(tǒng)損害。 受累器官中有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，血清中多種自身抗體陽(yáng)性。
[0007] 原發(fā)性干燥綜合征屬全球性疾病，在我國(guó)人群的患病率為0. 3%~0. 7%，在老年 人群中患病率為3%~4%。本病女性多見，男女比為1 :9~20。發(fā)病年齡多在40歲~50 歲。也見于兒童。
[0008] 目前，已經(jīng)公布的枸櫞酸托法替布的相關(guān)研究中沒有將其用于干燥綜合征的治療 藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種枸櫞酸托法替布及其組合物的新用途，即 枸櫞酸托法替布及其藥用組合物在制備干燥綜合癥治療藥物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：枸櫞酸托法替布及其藥用組合物 在制備治療干燥綜合癥的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 在一個(gè)方面中，所述枸櫞酸托法替布及其藥用組合物在制備治療干燥綜合癥的藥 物中的應(yīng)用具體為：所述藥用組合物經(jīng)由如下給藥途徑給藥：靜脈內(nèi)、肌肉、口服，皮膚、滴 眼或其組合。
[0012] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述藥用組合物經(jīng)由口服給藥。
[0013] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述藥用組合物經(jīng)由滴眼給藥。
[0014] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述藥用組合物口服劑量為：含Img~20mg托法替布/天。
[0015] 作為優(yōu)選，所述藥用組合物口服劑量為：含3~IOmg托法替布/天。
[0016] 作為優(yōu)選，所述藥用組合物口服劑量為：含3~5mg托法替布/天。
[0017] 更優(yōu)選，所述藥用組合物口服劑量為：含3mg托法替布/天。
[0018] 本發(fā)明的藥用組合物含任選的藥學(xué)上可接受形式的枸櫞酸托法替布、和/或任選 的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。所述"任選的藥學(xué)上可接受形式的枸櫞酸托法替布"可 以為藥學(xué)可接受的托法替布的鹽，例如枸櫞酸托法替布。
[0019] 另一方面中，所述枸櫞酸托法替布及其藥用組合物在制備治療干燥綜合癥的藥物 中的應(yīng)用具體為：所述藥物組合物含有Img~20mg (單位劑量）托法替布、和/或任選的藥 學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0020] 進(jìn)一步，所述枸櫞酸托法替布及其藥用組合物在制備治療干燥綜合癥的藥物中的 應(yīng)用具體為：所述藥物組合物含有3~IOmg(單位劑量）托法替布、和/或任選的藥學(xué)上可 接受的載體或賦形劑。
[0021] 進(jìn)一步，所述枸櫞酸托法替布及其藥用組合物在制備治療干燥綜合癥的藥物中的 應(yīng)用具體為：所述藥物組合物含有3~5mg(單位劑量）托法替布、和/或任選的藥學(xué)上可 接受的載體或賦形劑。
[0022] 進(jìn)一步，所述枸櫞酸托法替布及其藥用組合物在制備治療干燥綜合癥的藥物中的 應(yīng)用具體為：所述藥物組合物含有3、4、5、6、7、8、9或者IOmg(單位劑量）托法替布、和/或 任選的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0023] 適合的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑可以采用現(xiàn)有技術(shù)中的載體或賦形劑，優(yōu)選 的，所述載體或賦形劑可以為羥基丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖。
[0024] 所述的枸櫞酸托法替布及其藥用組合物在制備治療干燥綜合癥的藥物中的應(yīng)用， 用于治療至少一種選自以下病癥的藥物：包括眼淚分泌減少，干眼綜合癥，唾液分泌減少， 和眼、口干燥綜合癥。
[0025] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0026] (1)本發(fā)明藥用組合物明顯改善口眼干燥的癥狀。特別是，本發(fā)明通過口服劑量低 至3~5mg/天，即可達(dá)到治療效果。
[0027] (2)本發(fā)明找到了制備用于治療干燥綜合癥的枸櫞酸托法替布藥用組合物的新 的、有利的方法。該方法包括按特定比例配制枸櫞酸托法替布活性藥與載體/賦形劑，并制 備成片劑，該片劑以有效、經(jīng)濟(jì)的方式配制為所需單位劑量。
[0028] (3)本發(fā)明發(fā)現(xiàn)特定劑量的枸櫞酸托法替布對(duì)干燥綜合癥的治療特別有利。本發(fā) 明枸櫞酸托法替布藥用組合物在制備治療干燥綜合癥的藥物中的應(yīng)用方法中，將所述藥物 組合物配制為含有3~5mg (單位劑量）托法替布。
[0029] (4)本發(fā)明的所述藥物組合物用于制備外分泌功能障礙相關(guān)的疾病治療的藥物。
[0030] (5)本發(fā)明的所述藥用組合物用于用于治療至少一種選自以下病癥的藥物：包括 眼淚分泌減少、干眼綜合征、唾液分泌減少和口干燥綜合征。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 實(shí)施例1 :片劑的制備（5mg/片）
[0032] 配方：
[0033] 枸櫞酸托法替布Sg(相當(dāng)于含托法替布5g)
[0034] 羥基丙基纖維素25g，
[0035] 微晶纖維素30g，
[0036] 乳糖 30g，
[0037] 制成 1000 片。
[0038] 制備方法：稱取上述配方的原料及輔料，加入至三維混合機(jī)混合15分鐘，隨后添 加硬脂酸鎂l〇g，再用三維混合機(jī)混合5min，得到總混顆粒。將總混后的顆粒，按每片含枸 橡酸托法替布8mg (相當(dāng)于托法替布5mg)壓片，片重約103mg,硬度控制在8-10kg。
[0039] 實(shí)施例2 :SS小鼠模型給藥（枸櫞酸托法替布）
[0040] 1.劑量換算：參照人和動(dòng)物間按體表面積折算的等效劑量比值表，托法替布每日 給藥1~20mg，換算成小鼠為0. 15~3mg/kg ;醋酸潑尼松成人每日用量20mg，換算成小鼠 用量3. Omg · kg \-般以成人體質(zhì)量為60kg為基礎(chǔ)計(jì)算。
[0041] 2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：選擇鼠齡為8周的BALb/C近交系小鼠40只，SPF級(jí)，雌雄不限，體質(zhì) 量20g左右。嚴(yán)格遵循"3R"原則，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)室自然光線，溫度控制在18~19°C，濕度 控制在40 %~70 %，動(dòng)物自由攝食、飲水。實(shí)驗(yàn)結(jié)束以引頸法處死。
[0042] 3.主要藥物及試劑：
[0043] 枸櫞酸托法替布高劑量組：3mg
[0044] 枸橡酸托法替布中劑量組：I. 5mg
[0045] 枸橡酸托法替布低劑量組：0· 15mg
[0046] 醋酸潑尼松組
[0047] 空白組
[0048] 弗氏完全佐劑；PBS緩沖液；CD4、CD8試劑
[0049] 4.分組：將40只小鼠隨機(jī)分成空白對(duì)照組、枸櫞酸托法替布高劑量組、枸櫞酸托 法替布中劑量組、枸橡酸托法替布低劑量組，共4組，每組10只。
[0050] 5.動(dòng)物模型的建立：對(duì)模型對(duì)照組，枸櫞酸托法替布高、中、低劑量組，小 鼠分別進(jìn)行造模：各取10只同種小鼠，于無菌條件下取頌下腺，勻漿后加 PBS稀釋到 1000 μ g · mL \加入弗氏完全佐劑，調(diào)整濃度為500 μ g · mL \以每只ImL的總量于小鼠的 尾根部多點(diǎn)注射免疫，同時(shí)于背部注射百白破疫苗〇. 5mL。在造模后第5周處死模型對(duì)照組 小鼠2只，通過病理形態(tài)學(xué)觀察，模型小鼠頌下腺發(fā)現(xiàn)特征性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、腺體萎縮等SS 典型病理改變，表明造模成功。
[0051] 6.給藥方法：空白對(duì)照組正常飼養(yǎng)，不予任何藥物；模型對(duì)照組予生理鹽水灌胃； 枸櫞酸托法替布高劑量組予枸櫞酸托法替布3mg · d 1灌胃；枸櫞酸托法替布中劑量組予枸 櫞酸托法替布I. 5mg ·(! 1灌胃；枸櫞酸托法替布低劑量組予枸櫞酸托法替布0. 15mg ·(! 1灌 胃；醋酸潑尼松組予醋酸潑尼松0.0 Smg · d 1灌胃。
[0052] 7.觀察指標(biāo)
[0053] 7. 1小鼠飲水量的測(cè)定：每3天加水150mL，3d后稱量水量，投入的水量分別減去 剩余水量即為每3天每籠小鼠飲水量。
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