Alistonitrine A在制備預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物Alistonitrine A的新用途，尤其涉及Alistonitrine A在制 備預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 胰腺纖維化目前發(fā)病率愈來愈高，急需研發(fā)高效低毒的抗胰腺纖維化藥物。
[0003] 本發(fā)明涉及的化合物Alistonitrine A是一個2014年發(fā)表（Guo-Yuan Zhu， et al. , Alistonitrine A, a Caged Monoterpene Indole Alkaloid from Alstonia scholaris. Organic Letters，2014, 16, 1080-1083.)的新化合物，該化合物擁有全新的 骨架類型，目前的用途僅僅涉及治療痢疾等（Guo-Yuan Zhu，et al·，Alistonitrine A, a Caged Monoterpene Indole Alkaloid from Alstonia scholaris. Organic Letters， 2014, 16, 1080-1083.)，對于本發(fā)明涉及的Alistonitrine A在制備預(yù)防或治療胰腺纖維化 藥物中的用途屬于首次公開，由于屬于全新的結(jié)構(gòu)類型，而且其對于預(yù)防或治療胰腺纖維 化活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質(zhì)性特點， 同時用于預(yù)防或治療胰腺纖維化顯然具有顯著的進(jìn)步。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于通過設(shè)計動物實驗方法，研究Alistonitrine A 的抗胰腺纖維化作用。
[0005] 所述化合物Alistonitrine A結(jié)構(gòu)如式（I )所示：
[0007] 因此，本發(fā)明的目的是提供Alistonitrine A在制備預(yù)防或治療胰腺纖維化的藥 物中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：Alistonitrine A具有抗胰腺纖維化的作用，所以 Alistonitrine A的應(yīng)用有很好的開發(fā)前景。
[0009] 本發(fā)明涉及的Alistonitrine A在制備抗胰腺纖維化藥物中的用途屬于首次公 開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于胰腺纖維化抑制活性強(qiáng)得意想不到，不 存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質(zhì)性特點，同時用于抗胰腺纖維化 顯然具有顯著的進(jìn)步。
【具體實施方式】
[0010] 本發(fā)明所涉及化合物Alistonitrine A的制備方法參見文獻(xiàn)（Guo-Yuan Zhu， et al.,Alistonitrine A, a Caged Monoterpene Indole Alkaloid from Alstonia scholaris. Organic Letters，2014, 16, 1080-1083.)
[0011] 以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
[0012] 實施例1 :本發(fā)明所涉及化合物Alistonitrine A片劑的制備：
[0013] 取20克化合物Alistonitrine A加入制備片劑的常規(guī)輔料180克，混勻，常規(guī)壓 片機(jī)制成1000片。
[0014] 實施例2 :本發(fā)明所涉及化合物Alistonitrine A膠囊劑的制備：
[0015] 取20克化合物Alistonitrine A加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉180克，混勻， 裝膠囊制成1000粒。
[0016] 下面通過藥效學(xué)實驗來進(jìn)一步說明其藥物活性。
[0017] -、預(yù)防或治療胰腺纖維化實驗研究
[0018] 1 材料
[0019] I. 1 動物 Wistar 大鼠，雄性，體重 180-200g。
[0020] I. 2 Alistonitrine A 劑量：0· 3mg/kg、0. 9mg/kg、2. 7mg/kg 三個劑量。
[0021] 2實驗方法
[0022] 2. 1造模方法Wistar大鼠以腹腔注射dl-乙硫氨酸250mg/天，連續(xù)2個月，可出 現(xiàn)胰臟腺細(xì)胞減少，間質(zhì)內(nèi)脂肪及結(jié)締組織的增生。
[0023] 2. 2分組及給藥方法
[0024] 模型大鼠隨機(jī)分為模型組，Alistonitrine A 0· 3mg/kg、0. 9mg/kg、2. 7mg/kg 三個 劑量組，另設(shè)空白對照組，于造模開始后給藥，口服連續(xù)30天；60天時解剖動物。
[0025] 2. 3檢測指標(biāo)
[0026] 2. 3. 1實驗結(jié)束時取胰臟稱重，計算臟器系數(shù)。
[0027] 2. 3. 2胰臟羥脯氨酸含量測定取IOOmg樣本在水中勻漿，110°C ION HCl中水解20 小時。HCl用氮氣揮發(fā)，水解產(chǎn)物用雙蒸水溶解后過濾。取0.5ml液體與3ml枸櫞酸磷酸 緩沖液（〇. 15M枸櫞酸加0. 6M磷酸氫二鈉）和0. 5ml溶于9M磷酸的IM過碘酸混合。加 I. 75ml提取緩沖液（5份甲苯：5份2-甲基-1-丙醇：2份1-丙醇），震蕩30min，離心。組 織相（〇. 6ml)與Ehrlich, s試劑混合放置15min。在565nm測定吸收度，用4-輕-1-脯氨 酸制作標(biāo)準(zhǔn)曲線計算濃度，含量以ug/g組織表示。
[0028] 2. 3. 3組織學(xué)檢查胰臟組織用10%福爾馬林固定，石蠟包埋，染色后鏡檢。對炎癥 細(xì)胞浸潤、間質(zhì)水腫，纖維化、胰房細(xì)胞壞死，和出血情況評分（0-3分）。
[0029] 3 結(jié)果
[0030] 3. I Alistonitrine A對大鼠胰臟重量和臟器系數(shù)的影響
[0031] 實驗結(jié)束時，將大鼠處死、解剖，稱量體重和胰臟重并計算其與體重的比值，結(jié)果 見表1。Alistonitrine A對胰臟臟器系數(shù)的影響，與模型組比較有顯著性差異。
[0032] 表 1
[0034] *表示p〈0. 05,與模型組比較
[0035] 3. 2胰臟羥脯氨酸含量測定
[0036] 實驗結(jié)束時，對各組大鼠進(jìn)行肺部輕脯氨酸含量測定，結(jié)果如表2 C3Alistonitrine A對羥脯氨酸含量的影響，與模型組比較有顯著性差異。
[0037] 表 2
[0039] *表示p〈0. 05,與模型組比較
[0040] 3. 3組織學(xué)檢查
[0041] 實驗結(jié)束時，將大鼠處死、解剖；標(biāo)本常規(guī)包埋、固定、HE染色，鏡檢。結(jié)果：模型組 第60天可見胰導(dǎo)管周圍嚴(yán)重炎癥反應(yīng)；嗜中粒細(xì)胞核淋巴細(xì)胞浸潤，間質(zhì)水腫，出血以及 偶見胰泡細(xì)胞壞死；胰泡細(xì)胞消失位置及胰泡間出現(xiàn)纖維化。Alistonitrine A可劑量依賴 性減少炎癥反應(yīng)，組織水腫和纖維化。評分結(jié)果見表3。Alistonitrine A對評分的影響， 與模型組比較有顯著性差異。
[0042] 表 3
[0043]
[0044] *表示ρ〈0· 05, **ρ〈0· 01，與模型組比較
[0045] 結(jié)論：本發(fā)明通過Alistonitrine A對大鼠胰腺纖維化的影響，證實了 Alistonitrine A具有抗胰腺纖維化的作用。因此，Alistonitrine A可作為活性成分用于 制備抗胰腺纖維化的藥物。
【主權(quán)項】
1. Alistonitrine A在預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用，所述化合物 Alistonitrine A結(jié)構(gòu)如式（I )所示：
【專利摘要】本發(fā)明公開了Alistonitrine？A在制備預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及的Alistonitrine？A在制備抗胰腺纖維化藥物中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于胰腺纖維化抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質(zhì)性特點，同時用于抗胰腺纖維化顯然具有顯著的進(jìn)步。
【IPC分類】A61K31/439, A61P1/18
【公開號】CN105326836
【申請?zhí)枴緾N201510777345
【發(fā)明人】田麗華
【申請人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年11月13日