Mitsunobu反應(yīng)條件下， 醇側(cè)鏈2-丁炔-1-醇與化合物I的偶聯(lián)反應(yīng)具有完全的N-9位選擇性。
[0045] 2)本發(fā)明通過控制反應(yīng)條件，將化合物ΙΠ與R-3-氨基哌啶或其無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸 鹽，直接發(fā)生親核取代反應(yīng)生產(chǎn)利格列汀，該取代反應(yīng)以異丙醇為溶劑，三正丁胺作縛酸 劑，反應(yīng)完成后可直接析出固體，而縛酸劑的鹽酸鹽溶于水而過濾除掉，繼而用80%的乙醇 進(jìn)行重結(jié)晶純化，改進(jìn)后的取代反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單易行、收率高、純度高等 優(yōu)點(diǎn)，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。（R)-3_氨基哌啶中，哌啶N為仲胺，哌啶N的堿性要大于氨基N的堿 性，因此哌啶N與化合物ΙΠ發(fā)生SN2反應(yīng)，3-氨基并未參與反應(yīng)。該法沒有氨基的保護(hù)和脫保 護(hù)過程，減少了反應(yīng)步驟，反應(yīng)過程更簡(jiǎn)單，也將降低了成本，且所得純度也有所提高。本發(fā) 明通過控制(R)-3_氨基哌啶或其鹽的光學(xué)純度2 98%，可使利格列汀的光學(xué)純度符合要求 (不得過0.5%)。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述。
[0047]實(shí)施例1:化合物Π的合成
[0048] 先將8-溴-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（24 · 5g，lOOmmol)混懸于200ml四 氫咲喃中，依次加入2-丁炔-1-醇(7.71g，llOmmol)、三苯基膦(31.5g，120mmol)，室溫下，往 反應(yīng)液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，20.9g，120mmol)，薄層監(jiān)控反應(yīng)已完全。飽和食鹽 水洗滌，無水硫酸干燥，有機(jī)相濃縮，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，真空干燥，得到化合物Π 27 · 2g，收率90 · 3 %，純度99 · 2 % (HPLC法）。
[0049] 實(shí)施例2:化合物Π的合成
[0050]先將8-溴-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（24·5g，lOOmmol)混懸于200mlN，N-二甲基甲酰胺（DMF)中，依次加入2-丁炔醇（8.41 8，120皿1〇1)、三苯基膦（36.78， 140mmol)，室溫下，往反應(yīng)液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，28.3g，140mmol)，直至薄層 監(jiān)控反應(yīng)完全。加入純化水析晶，得到固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，真空干燥，得到化合物Π 28 · 3g，收率94 · 8 %，純度99 · 5 % (HPLC法）。
[00511實(shí)施例3:化合物Π的合成
[0052] 先將8-溴-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（24 · 5g，lOOmmol)混懸于200ml二 氯甲烷中，依次加入2-丁炔-1-醇(7.718，11〇!11111〇1)、三苯基膦(31.58，12〇111111〇1)，室溫下，往 反應(yīng)液中滴加偶氮二甲酰胺〇1^0，14 8，120111111〇1)，薄層監(jiān)控反應(yīng)完全。飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸干燥，有機(jī)相濃縮，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，真空干燥，得到化合物Π27.7g，收率 92·8 %，純度99·4 % (HPLC法）。
[0053] 實(shí)施例4:化合物m的合成
[0054] 先將實(shí)施例1制備的化合物Π29.8g(100mmol)、（R)-3-氨基哌啶二鹽酸(25.96g， 15〇1111]1〇1)、三正丁胺（106.51111，45〇1111]1〇1)和異丙醇10〇1111三頸瓶，攪拌，加熱回流5小時(shí)。冷卻 至室溫，加入正己燒析晶，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，過濾，晶體用50 %乙醇5ml洗滌，干燥， 得化合物ΙΠ24.3g，收率76.4%，純度99.2% (HPLC法）。
[0055] 實(shí)施例5:化合物m的合成
[0056] 先將實(shí)施例1制備的化合物Π29.8g(100mmol)、（R)-3-氨基哌啶二鹽酸（19.04g， 1lOmmol)、三正丁胺（78 · 09ml，330mmol)和異丙醇100ml三頸瓶，攪拌，加熱回流5小時(shí)。冷卻 至室溫，加入正己燒析晶，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，過濾，晶體用50 %乙醇5ml洗滌，干燥， 得化合物ΙΠ28.3g，收率89.2%，純度99.2% (HPLC法）。
[0057]實(shí)施例6:利格列汀的合成
[0058]先將化合物m15.9g(50mmo1)、4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉（13.5g，70mmo1)和K2C〇39.7g加入到100mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)，攪拌，加熱至90°C反應(yīng)，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完全后，降 溫到20°C，將反應(yīng)液傾入500ml水中，析出固體，過濾，所得固體加入200ml二氯甲烷及200ml 水中，攪拌1小時(shí)，分液，有機(jī)層蒸干，將200ml乙醇加入到殘留物中，加熱至全溶，熱過濾，濾 液自然冷卻至20-30°C，此過程中有固體析出，加入100ml甲基叔丁基醚，繼續(xù)降溫至0°C左 右，攪拌1小時(shí)，過濾，45°C干燥，得到利格列汀21.3g，收率90.1 %，純度99.8%，最大單雜< 0.1%〇
[0059]實(shí)施例7:利格列汀的合成
[0060]先將化合物 11115.98(5〇111111〇1)、4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉（13.58,7〇111111〇1)和1(2〇)3 9.7g加入到100mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)，攪拌，加熱至90°C反應(yīng)，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完全后，降 溫到20°C，將反應(yīng)液傾入500ml水中，析出固體，過濾，所得固體加入200ml二氯甲烷及200ml 水中，攪拌1小時(shí)，分液，有機(jī)層蒸干，將200ml乙醇加入到殘留物中，加熱至全溶，熱過濾，濾 液自然冷卻至20-30°C，此過程中有固體析出，加入100ml甲基叔丁基醚，繼續(xù)降溫至0°C左 右，攪拌1小時(shí)，過濾，45°C干燥，得到利格列汀21.8g，收率92.3 %，純度99.8 %，最大單雜< 0.1%〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利格列汀中間體的制備方法，其特征在于其包括如下步驟： 將8-溴-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(化合物I)與2-丁炔-1-醇，在三烷基膦、 偶氮試劑存在下，有機(jī)溶劑中發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，得到利格列汀中間體化合物Π。2. 如權(quán)利要求1所述中間體的制備方法，其特征在于：所述三烷基膦為三苯基膦、三丁 基膦或三環(huán)己基膦。3. 如權(quán)利要求1所述中間體的制備方法，其特征在于:所述偶氮試劑為偶氮二甲酸二乙 酯（DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)、偶氮二甲酰胺（TMAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯 (08厶0)、偶氮二甲酸二環(huán)戊酯(00?六0)和偶氮二甲酸二-4-氰基芐酯(00 7厶0)。4. 如權(quán)利要求1所述中間體的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、2-甲 基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙酸乙酯或二氧六環(huán)。5. 如權(quán)利要求1所述中間體的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑優(yōu)選四氫呋喃或二 氯甲烷。6. 如權(quán)利要求1所述中間體的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)在0°C_45°C范圍內(nèi)進(jìn) 行，化合物I、2-丁炔-1-醇、三烷基膦與偶氮試劑摩爾比為1:1.1~1.5:1.2~1.6:1.2~ 1.6〇7. -種采用權(quán)利要求1所述的中間體的制備利格列汀的方法，其特征在于包括以下步 驟： 1) 將化合物Π與(R)-3-氨基哌啶，以異丙醇為溶劑，三正丁胺作縛酸劑發(fā)生取代反應(yīng)， 得到化合物m; 2) 化合物m與4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉以N-甲基吡咯烷酮(匪P)或N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)為溶劑，在K2C03或Na2C03的存在下發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到利格列汀。8. 如權(quán)利要求7所述的利格列汀的制備方法，其特征在于:步驟1)中，所述(R)-3-氨基 哌啶為(R)-3_氨基哌啶或其無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，優(yōu)選(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽。9. 如權(quán)利要求7所述的利格列汀的制備方法，其特征在于：步驟1)中，化合物Π與（R)-3_氨基哌啶的摩爾比為1:1.1~1.4。10. 如權(quán)利要求7所述的利格列汀的制備方法，其特征在于:步驟2)中，化合物ΙΠ與4-甲 基-2-氯-甲基喹唑啉的摩爾比為1:1.1~1.4。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種利格列汀及其中間體的制備方法，將化合物Ⅰ與2-丁炔-1-醇，在三烷基膦、偶氮試劑存在下，有機(jī)溶劑中發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，得到利格列汀中間體化合物Ⅱ；將化合物Ⅱ與(R)-3-氨基哌啶，以異丙醇為溶劑，三正丁胺作縛酸劑發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ與4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到利格列汀。本發(fā)明創(chuàng)新性的采用Mitsunobu反應(yīng)制備化合物Ⅱ，具有反應(yīng)條件溫和，操作合理，選擇性高、產(chǎn)品質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)。并通過控制反應(yīng)條件，將化合物Ⅲ與R-3-氨基哌啶或其無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，直接發(fā)生親核取代反應(yīng)生產(chǎn)利格列汀，該法沒有氨基的保護(hù)和脫保護(hù)過程，減少了反應(yīng)步驟，反應(yīng)過程更簡(jiǎn)單，也將降低了成本，且所得純度也有所提高。
【IPC分類】C07D473/04
【公開號(hào)】CN105440034
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510786550
【發(fā)明人】陳雨, 黃春艷, 王兆民
【申請(qǐng)人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2015年11月16日