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具有多峰孔分布的微粒的制作方法_5

文檔序號:9650161閱讀:來源:國知局
以提供某一治療益處。如本文中使用的,術(shù)語"活性劑"一般 是指可以產(chǎn)生某一結(jié)果的任意化合物或化合物的混合物??梢砸愿鞣N不同的形式(例如, 液體、固體、凝膠、漿體、納米金屬顆粒、納米粘土等)提供活性劑,并且可以從各種已知類 型的化合物中選擇活性劑。活性劑可以包括生物活性劑、化學(xué)活性劑以及它們的組合。例 如,生物活性劑通常與活體(例如,哺乳動物,如人)和/或活體可以與其接觸的表面接觸 時實現(xiàn)期望的結(jié)果(例如,生理學(xué)上的)。適合的生物活性劑的一些實例可以包括,例如,蛋 白質(zhì)、肽、核苷酸、抗肥胖藥物、保健營養(yǎng)品、膳食補充劑、類胡蘿卜素、類固醇、彈性蛋白酶 抑制劑、抗微生物活性化合物(例如,殺蟲劑、抗真菌劑、抗生素、抗菌劑等)、抗過敏劑、止 吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心血管藥物、消炎藥、打蟲藥、抗心律不齊劑、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病 藥物、抗癲癇藥、抗組胺藥、降壓劑、抗毒蕈堿劑、抗腫瘤劑、抗氧化劑(如,維生素 E)、免疫 抑制劑、抗甲狀腺劑、抗焦慮藥鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和精神安定劑)、收斂劑、β腎上腺受體封阻 劑、血液制品和替代品、心臟收縮劑、造影劑(contrast media)、類固醇、化妝品、咳嗽抑制 劑(祛痰劑和黏液溶解劑)、除臭劑、真皮試劑(例如,痤瘡藥物、抗皺藥物等)、診斷劑、診 斷顯像劑、利尿劑、多巴胺(抗帕金森病劑)、潤膚劑、香料、止血劑、免疫劑、驅(qū)蟲劑、脂質(zhì)調(diào) 節(jié)劑、保濕劑、肌肉松弛劑、腫瘤治療劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和二磷酸鹽、前 列腺素、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、遮光劑、興奮劑和減食欲劑(如,咖啡因)、擬 交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、血管舒張藥和黃嘌呤。
[0107] 特別適合用于本發(fā)明的生物活性劑是可以局部施加到表面(例如,人體、硬表面 等)的那些試劑,例如,抗微生物活性劑、遮光劑、化妝品、真皮試劑、香料、驅(qū)蟲劑、保濕劑、 除臭劑等。在一個具體實施方案中,例如,活性劑可以為抗微生物活性劑??梢杂糜诒景l(fā) 明的一類抗微生物活性劑為植物油。植物油可以是從植物提取的"精"油。同樣地,植物 油也可以從精油分離或純化,或者其可以簡單合成制備來模仿得自植物的化合物(例如, 合成制備的百里香酚)。植物油一般可以溶于脂質(zhì),并且認為由于它們能夠引起微生物的 細胞膜的脂質(zhì)成分的破壞,從而抑制它們的增殖,據(jù)信顯示出抗微生物功效。精油得自草 本植物、花、樹木和其它植物,并且通常以植物細胞之間的小液滴存在,可以由本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的方法提?。ɡ?,蒸汽蒸餾、吸香法(即,使用脂肪萃取)、浸漬、溶劑萃取或機 械壓榨)。用于本發(fā)明的適合的精油的實例可以包括,例如,茴香油、檸檬油、橙油、牛至、迷 迭香油、冬青油、百里香油、薰衣草油、丁香油、啤酒花(hops)、茶樹油、香茅油、小麥油、大麥 油、檸檬香草油、香柏葉油、柏木油、肉桂油、蚤草油(fleagrass oil)、天竺葵油、檀香油、紫 羅蘭油、蔓越莓油、桉葉油、馬鞭草油、薄荷油、安息香、羅勒油、茴香油、冷杉油、香脂油、薄 荷醇、牛至油(ocmea origanum oil)、金印草油(Hydastis carradensis oil)、小檗科油 (Berberidaceae daceae oil)、拉坦尼根(Ratanhiae)和姜黃油(Curcuma longa oil)、 芝麻油、澳洲堅果油、月見草油、西班牙鼠尾草油、西班牙迷迭香油、芫荽油、百里香油、甘椒 樹漿果油、玫瑰油、佛手柑油、紅木油、洋甘菊油、鼠尾草油(sage oil)、香鼠尾草油(clary sage oi 1)、柏樹油、海茴香油、乳香油、姜油、葡萄柚油、茉莉油、杜松子油、酸橙油、橘子油、 馬郁蘭油、沒藥油、橙花油、廣藿香油、胡椒油、黑胡椒油、橙葉油、松樹油、玫瑰奧圖油、留蘭 香油、甘松油或香根草油。也預(yù)期本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另外其它精油在本發(fā)明的上下文 中是有用的(例如,分別見國際化妝品成分詞典,第10版和12版,2004和2008)。
[0108] 含香序酸和百里香酸的油可以由希臘牛至(hirtum)品種的牛至(Origanum vulgare)種純化得到。理想地,這是產(chǎn)生高質(zhì)量油的雜交株,但是不限于該屬、種或株。該油 提取物也可以從荊芥(Nepeta)屬的植物得到,包括但不限于以下種:總花貓薄荷(Nepeta racemosa)(貓薄荷(catmint))、梓檬貓薄荷(Nepeta citriodora)、橢圓葉荊芥(Nepeta elliptica)、印度貓薄荷(Nepeta hindostoma)、長葉貓薄荷(Nepeta lanceolata)、白葉貓 薄荷(Nepeta Ieucophylla)、長荀荊芥(Nepeta Iongiobracteata)、穆西尼貓薄荷(Nepeta mussinii)、小貓薄荷(Nepeta nepetella)、希索普貓薄荷(Nepeta sibthorpii)、短柄荊 芥(Nepeta subsessilis)、塊莖貓薄荷(Nepeta tuberosa)、Thymus glandulosus、Thymus hyemalis、銀斑百里香(Thymus vulgaris)和 Thymus zygis〇
[0109] 如以上指出的,也可以使用精油的分離物和/或衍生物。例如,單萜酚是尤其合適 的,其可以從植物油提取物中分離和純化,或者由已知方法合成制備。適合的單萜酚可以包 括,例如,百里香酚、香芹酚、桉樹腦等。百里香酚(異丙基甲酚)是一種尤其適合的單萜 酚,其是在大氣壓力下具有約238°C沸點的結(jié)晶物質(zhì)。香芹酚(異丙基-鄰-甲酚),百里 香酚的異構(gòu)體,是另一種適合的化合物。香芹酚是大氣壓下沸點為約233°C的液體。百里香 酚和香芹酚,以及它們的異構(gòu)體,可以得自植物油提取物或合成。例如,香芹酚可以由亞硝 酸與1-甲基-2-氨基-4-丙基苯的反應(yīng)合成。除了以分離的或預(yù)合成的形式使用之外,含 有單萜酚作為主要成分的精油可以以本文中所提供的范圍內(nèi)的單萜酚的最終濃度使用。術(shù) 語"主要成分"一般是指具有大于50wt. %量的單萜酚的那些精油。本領(lǐng)域所熟知的是,這 樣的精油也可以含有較少量的其它成分,例如,非芳香萜化合物。以有機酚化合物作為主要 成分的精油包括,例如,茴香油、月桂無砲油(bay oil terpineless)、丁香荀、丁香葉、丁香 油、丁香莖、牛至油、秘魯香脂、甘椒油、桉樹油和百里香油。
[0110] 除了植物油之外,本發(fā)明中也可以使用其它已知的抗微生物活性劑。這樣的活性 劑的一些實例可以包括,例如,金屬顆粒(如,納米金屬)、納米粘土、鹵代化合物(例如, 對氯間二甲酚("?〇1?")、2,4,4'-三氯-2-羥基二苯基醚("三氯生")、葡萄糖酸氯己定 ("CHG")等)、雙胍化合物(例如,聚六亞甲基雙胍("PHMB"))、季銨鹽化合物(例如,山 箭基芐基二甲基氯化銨(behenalkonium chloride)、氯化十六烷基銨基吡啶、基于有機娃 的季銨鹽化合物等),等等。
[0111] 如上所指出的,本發(fā)明中也可以使用化學(xué)活性劑。非限制地,這樣的試劑的一些實 例可以包括,例如,抗氧化劑,如微生物E、生育酚醋酸酯、棕櫚酸視黃酯等;粘度調(diào)節(jié)劑;潤 滑油;防火劑或阻燃劑;肥料化合物;等等。
[0112] 使用時,可以選擇熱塑性組合物中活性劑的相對百分比以實現(xiàn)期望的益處。例 如,使用的活性劑的量可以為,基于連續(xù)相(基體聚合物(多種基體聚合物))的重量,約 Iwt. %至約60wt. %,在一些實施方案中約5wt. %至約50wt. %,以及在一些實施方案中約 IOwt. %至約40wt. %。相對于整體熱塑性組合物活性劑的濃度同樣地可以為約0. 5wt. % 至約50wt. %,在一些實施方案中約lwt. %至約30wt. %,以及在一些實施方案中約2wt. % 至約 25wt. %。
[0113] 活性劑一般可以在多孔網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生之前、期間和/或之后被摻入微粒中。在一個實 施方案中,例如,活性劑在多孔網(wǎng)絡(luò)形成之后被施加到聚合物材料。例如,可以最初形成聚 合物材料,以及然后聚合物材料發(fā)生變形以產(chǎn)生多孔網(wǎng)絡(luò),然后,變形的聚合物材料可以成 形為微粒。在這樣的實施方案中,活性劑可以在微粒形成之前或之后與變形的材料接觸。用 于使聚合物材料與活性劑接觸的技術(shù)可以包括,例如,浸漬、涂覆、印刷、浸浴、熔融擠出等。 在又一其它實施方案中,活性劑可以在多孔網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生期間或之前與聚合物材料接觸。在一 個實施方案中,例如材料可以隨著其形變而與活性劑接觸(例如,浸?。?。同樣地,在變形之 前,活性劑可以與熱塑性組合物的組分結(jié)合。在一個實施方案中,例如,活性劑可以以以上 描述的方式與基體聚合物和包含物添加劑熔融共混,以及然后發(fā)生變形以產(chǎn)生多孔網(wǎng)絡(luò)。 活性劑也可以在聚合物材料形成之后但是變形之前摻入聚合物材料中。
[0114] V.應(yīng)用
[0115] 本發(fā)明的微粒可以用于各種各樣的應(yīng)用中。例如,微粒可以用于組織工程,組織引 導(dǎo)再生,體內(nèi)干細胞的收獲、培養(yǎng)或分化,活性劑的遞送和懸浮等。例如,可以通過本領(lǐng)域已 知的方法將微粒給予(或以其它方式接觸)組織或器官(例如,心臟、腎臟、脊髓、子宮、肝 臟或胰腺)。在某些實施方案中,可以將微粒給予受試者的組織和/或器官,例如,肝臟、肺、 子宮、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)(例如,脊柱、脊髓等)、腦、胰腺等,和/或組織或器官內(nèi)的血管、靜脈、 動脈等。微??梢匀淼鼗蚓植康乇贿f送到期望的組織或器官。在一些實施方案中,可以 在手術(shù)之前、期間或之后將微粒給予組織或器官。在其它實施方案中,使用非手術(shù)方法將微 粒遞送到組織或器官,例如,通過直接注射入選定的組織局部地遞送到遠的位置并允許被 動地循環(huán)到靶位置,或者遞送到遠的位置并且用磁體主動地送往靶位置。這樣的非手術(shù)遞 送方法包括,例如,輸注或血管內(nèi)的(如,靜脈的或動脈的)、肌肉的、腹膜內(nèi)的、囊內(nèi)的、皮 膚內(nèi)的或皮下的給予。例如,微??梢酝ㄟ^導(dǎo)管給予或使用附于注射器的針注入。
[0116] 微粒可以用于各種不同的目的,范圍包括細胞移植(如,細胞分離和持續(xù)灌注)、 細胞生長、組織再生、活性劑遞送等。在某些實施方案中,例如,可以提供組織構(gòu)建和生成的 方法,其包括將多峰的多孔微粒給予受試者,如哺乳動物。例如,微粒可以作為支撐干細胞 分化和組織生成的支架用于干細胞治療中。微粒的注入(任選地與活性劑一起注入,所述 活性劑如選擇蛋白、激素、細胞受體、病毒、藥物等)可以導(dǎo)致干細胞或靶細胞迀移(用于 收獲、處理或分化成末端細胞系),或者在具體實施方案中,功能細胞群或器官的體外產(chǎn)生 (器官形成)。具體的非限定的干細胞治療應(yīng)用包括微粒和干細胞注入肝臟或肺,其具有獨 特的解剖學(xué)特點,例如,通過動脈供給和門流入的血管流入,和肺具有通過肺動脈和支氣管 動脈的雙流入血供給,用于濃縮、收獲或分化。
[0117] 在細胞移植或組織生成的情況下,本發(fā)明的微粒可以由生物可降解聚合物(如, 聚乳酸)形成,并因此隨時間分解,僅剩下生成的或移植的細胞結(jié)構(gòu)。可分解的微粒也可以 向遞送治療提供增加的血流以及提供提高的治療進入靶組織的滲透。微粒的逐漸分解也可 以向靶區(qū)域提供局部治療(如,藥物治療或輻射治療)的逐漸遞送。
[0118] 本發(fā)明的微粒也可以用于各種各樣的其它目的,例如,動脈內(nèi)近距治療(如,放射 性材料通過動脈注入到靶區(qū)域)、胰島細胞移植(如,將產(chǎn)生胰島素的細胞移植到受試者肝 臟)、基因治療、細胞隔離、化療栓塞、放射性栓塞、顯像劑遞送、美容治療、局部的或經(jīng)皮膚 的遞送、組織收獲等。微??梢耘c細胞遞送同時給予,該細胞遞送可以包括非限制的用于糖 尿病的胰島細胞移植、用于心肌合成和保存的干細胞給藥、骨結(jié)構(gòu)內(nèi)的骨促進或合成以及 基于導(dǎo)管的對肝臟或肺的干細胞給藥。在一些實施方案中,細胞(如,干細胞)可以在給予 微粒之前被給予組織、器官。在又一其它實施方案中,細胞(如,干細胞)可以同時與微粒 一起給予。
[0119] 如上指出的,在某些實施方案中微粒可以用于遞送活性劑,例如,根據(jù)其需要遞送 至細胞、組織和/或器官。一般而言,由于微粒的獨特的多峰的孔徑分布,活性劑能夠從微 粒可控地釋放。精確的釋放分布部分地取決于微米孔和納米孔的大小,其可以通過控制變 形程度和/或發(fā)生變形的溫度來調(diào)節(jié),如以上所討論的。在某些情況下,可能期望的是,在 相對短的時間內(nèi),引發(fā)部分活性劑的釋放。這樣的"突發(fā)釋放"可以,例如,用于快速地達到 活性劑的治療量。甚至在這樣的快速釋放之后,然而,多孔網(wǎng)絡(luò)的獨特性質(zhì)可以使得活性劑 的剩余部分在延長的時間段可控地釋放,從而例如幫助維持試劑在治療水平。各種已知機 制可以用于引發(fā)活性劑的突發(fā)釋放,例如,施加液體(如,溶劑)、壓力(如,壓、摩擦、折疊 等)、熱等。在一個實施方案中,例如,微??梢员患訜岬降扔诨蚋哂诨w聚合物的玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度的溫度,例如約40°至約200°C,在一些實施方案中約50°C至約150°C,以及在一些 實施方案中約70°C至約120°C。在這樣的溫度下,聚合物將開始流動并引起孔不穩(wěn)定和塌 陷,這可以引起大部分活性劑快速地從材料釋放。
[0120] 也應(yīng)該理解的是,雖然絕不要求,但是可以提供第二封裝層或材料以幫助將活性 劑的釋放降低至期望水平。微粒也可以施加其它類型的表面處理、涂層等,例如,多層涂層 (例如,聚電解質(zhì)),從而賦予各種不同的功能,例如,改變表面化學(xué)、物理性質(zhì)(如,疏水性 或親水性),對油的親和力,對生物物質(zhì)(如,蛋白質(zhì))的親和力,等等。
[0121] 本發(fā)明的微粒也可以很好地適合用于各種不同類型的制品,例如,吸收性制品、 口罩、面霜、膠體、洗液、藥膏、油等。例如,可以將微粒摻入油中,例如,用于遞送化學(xué)活性 劑(如,粘度調(diào)節(jié)劑)。在其它實施方案中,微??梢該饺?吸收性制品",例如,用于遞送 生物活性劑(如,抗微生物活性劑)。吸收性制品一般能夠吸收水或其它流體,并可以包 括但不限于,個人護理吸收性制品,例如,尿布、訓(xùn)練褲、吸收性內(nèi)褲、失禁制品、女性衛(wèi)生產(chǎn) 品(例如,衛(wèi)生巾)、泳裝、嬰兒揩巾、手套擦等;醫(yī)用吸收性制品,例如,服裝、開窗術(shù)材料 (fenestration materials)、襯墊(underpads)、床墊(bedpads)、繃帶、吸收性掛簾以及醫(yī) 用揩巾;餐飲服務(wù)揩巾;服裝制品;袋等等。
[0122] 適合用于形成這樣的制品的材料和方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。例如,吸 收性制品通常包括基本上液體不可滲透層(如,外罩)、液體可滲透層(如,頂片、涌流管理 層、通風(fēng)層、包裹等)以及吸收芯。例如,頂片一般用于幫助將穿戴者的皮膚與保持在吸收 芯內(nèi)的液體隔離。由于它接近皮膚,在頂片中一般使用纖網(wǎng)以提供布樣感覺。如果期望,在 頂片中使用的纖網(wǎng)可以含有根據(jù)本發(fā)明形成的微粒,其可以配置成向使用者的皮膚釋放活 性劑。外罩同樣地設(shè)計成液體不可滲透的,但是也通??梢詽B透氣體和水蒸氣(即,"透氣 的")。這允許蒸汽從吸收芯逸出,但是仍阻止液體流出物流過外罩。雖然外罩一般含有膜, 以賦予期望的液體不滲透性,纖網(wǎng)通常作為襯面被層壓到該膜,從而提供更好的布樣感覺。
[0123] 在又一實施方案中,本發(fā)明的微??梢员粨饺肱渲贸稍谄つw上使用的揩巾,例如, 嬰兒揩巾、成人揩巾、手用揩巾、臉用揩巾、化妝揩巾、家庭揩巾、工業(yè)揩巾、個人清洗揩巾、 棉球、棉花棒等??砜梢猿尸F(xiàn)各種形狀,包括但不限于:一般圓形、橢圓、方形、矩形或無規(guī) 形狀。各個體揩巾可以以折疊結(jié)構(gòu)配置,并一個在另一個頂部堆放,從而提供濕揩巾堆。這 樣的折疊結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的,并且包括c折疊的、z折疊的、四分之一折疊 的結(jié)構(gòu)等。例如,揩巾的未折疊長度可以為約2. 0至約80. 0厘米,以及在一些實施方案中約 10. 0至約25. 0厘米??淼奈凑郫B寬度同樣地可以為約2. 0至約80. 0厘米,以及在一些 實施方案中約10. 〇至約25. 0厘米。折疊的揩巾堆可以放置在容器例如塑料桶內(nèi)部,從而 提供向消費者最終銷售的揩巾包。供選擇地,揩巾可以包括材料的連續(xù)條,其具有在各揩巾 之間的穿孔,并且其可以布置成堆或繞成用于分配的卷
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