具有多峰孔分布的微粒的制作方法
【專利說明】具有多峰孔分布的微粒
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求于2013年8月9日提交的序列號為61/863, 947的美國臨時申請的優(yōu) 先權(quán)，將其全部內(nèi)容引入本文作為參考。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 出于各種目的，多孔微粒被用于多種應(yīng)用中。例如，微粒通常被用于遞送活性劑， 如潤膚劑、香料、遮光劑、驅(qū)蟲劑、抗微生物劑、消炎藥、藥物化合物等。微粒也可以用作用于 支撐細(xì)胞生長和組織再生的支架或框架。無論具體的應(yīng)用如何，已經(jīng)做出各種嘗試以在這 樣的顆粒內(nèi)產(chǎn)生多峰的（multimodal)孔分布，從而提高它們的功能。例如，Liu的美國專利 公開2011/0212179描述了多峰的多孔微粒作為支架結(jié)構(gòu)的用途。該微粒含有尺寸為約50 至500微米的較大的孔和尺寸小于20微米的較小的孔。類似的結(jié)構(gòu)描述于Levene等人的 第6, 377, 198號美國專利，其描述了具有基本上連續(xù)的聚合相的多孔支架，其具有高度互 連的、多峰分布的在上述范圍內(nèi)的圓形大孔和小孔。據(jù)說較大的孔為支架內(nèi)功能組織的形 成提供足夠開放的空間，而據(jù)說較小的孔形成較大的孔之間的通道，從而提高細(xì)胞與細(xì)胞 的接觸、營養(yǎng)物和氧向細(xì)胞的擴散、代謝廢料從細(xì)胞的去除和表面圖案化以幫助引導(dǎo)細(xì)胞。
[0005] 不幸地，這樣的多孔微粒的共同的難題之一是它們是通過高度復(fù)雜且低效的加工 步驟形成的。例如，Uii的微粒由包括以下步驟的方法形成：形成基礎(chǔ)聚合物在溶劑混合 物（例如，1，4_二氧六環(huán)和水）中的均質(zhì)溶液，向所述溶液添加大孔隙的間隔材料（例如， NaCl)，將溶液滴驟冷以使基礎(chǔ)聚合物固化成顆粒形式，從驟冷裝置提取顆粒，以及然后將 大孔隙的間隔材料從顆粒洗除。除了需要多步驟的洗滌、過濾、干燥等之外，這樣的技術(shù)還 要求使用通常不期望的揮發(fā)性溶劑。
[0006] 因此，目前需要用于形成多孔微粒的改進(jìn)的技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，公開了包含聚合物材料的微粒。所述聚合物材料由 含有連續(xù)相的熱塑性組合物形成，所述連續(xù)相包含基體聚合物。微米包含物添加劑和納米 包含物添加劑以離散區(qū)域的形式分散在所述連續(xù)相中。進(jìn)一步地，材料中限定了含有多個 納米孔和微米孔的多孔網(wǎng)絡(luò)。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，公開了一種形成微粒的方法，所述方法包括熔 融共混基體聚合物、微米包含物添加劑和納米包含物添加劑以形成熱塑性組合物，其中 所述組合物含有分散在連續(xù)相內(nèi)的微米包含物添加劑和納米包含物添加劑的離散區(qū)域， 所述連續(xù)相包含基體聚合物；由熱塑性組合物形成聚合物材料；使所述聚合物材料變形 (straining)以得到含有多個納米孔和微米孔的多孔網(wǎng)絡(luò)；和將變形的聚合物材料轉(zhuǎn)化成 微粒。
[0009] 下面更詳細(xì)討論本發(fā)明的其它特征和方面。
[0010] 附圖的簡要說明
[0011] 參照附圖，在說明書的其余部分中，更具體地闡述針對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言 包括其最佳實施方式的本發(fā)明的完整且能夠?qū)崿F(xiàn)的公開內(nèi)容，其中：
[0012] 圖1-2是實施例1的顆粒的SEM顯微照片，其中顆粒在圖1中以100X顯示，而在 圖2中以1000X顯示；
[0013] 圖3-4是實施例2的未拉伸的膜的SEM顯微照片，其中，圖3中在垂直于機器方向 上切割膜，而圖4中在平行于機器方向上切割膜；
[0014] 圖5-6是實施例2的拉伸的膜的SEM顯微照片（平行于機器方向上切割膜）；
[0015] 圖7-8是實施例3的未拉伸的膜的SEM顯微照片，其中，圖7中垂直于機器方向上 切割膜，而圖8中平行于機器方向上切割膜；和
[0016] 圖9-10是實施例3的拉伸的膜的SEM顯微照片（平行于機器方向上切割膜）。
[0017] 在本說明書和附圖中重復(fù)使用的參考標(biāo)記意在表示本發(fā)明的相同或相似的特征 或元件。
[0018] 代表性實施方案的詳細(xì)描述
[0019] 宙義
[0020] 如本文中所使用的，術(shù)語"給予（administer) "、"給予（administration) "和"給 予（administering)" 一般是指將物質(zhì)遞送到受試者的行為，例如通過，但不限于肺部（如 吸入）、粘膜（如鼻內(nèi)）、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、膽囊內(nèi)、眼內(nèi)、骨內(nèi)、肌肉遞送和/或本文所 描述的或本領(lǐng)域已知的任何其它物理遞送方法。當(dāng)疾病或其癥狀正在被治療或以其它方式 管理時，物質(zhì)的給予通常發(fā)生在該疾病或其癥狀開始之后。當(dāng)疾病或其癥狀正在被預(yù)防時， 物質(zhì)的給予通常發(fā)生在該疾病或其癥狀開始之前。在某些實施方案中，這樣的給予導(dǎo)致被 遞送的物質(zhì)接觸靶區(qū)域（例如，組織或器官）。
[0021] 如本文中所使用的，術(shù)語"管理（manage) "、"管理（managing) "和"管理 (management) "一般是指受試者得自治療的有益效果，該治療不導(dǎo)致感染的治愈。在某些實 施方案中，例如，受試者被給予一種或多種治療來管理某一給定的疾病或與其相關(guān)的一種 或多種癥狀，從而阻止該疾病的發(fā)展或惡化。
[0022] 如本文中所使用的，術(shù)語"受試者"可以包括哺乳動物，例如非靈長類動物（如， 牛、豬、馬、貓、狗、鼠、兔子等）或靈長類動物（如，猴子和人）。在某些實施方案中，受試者 是人。
[0023] 如本文中所使用的，術(shù)語"組織構(gòu)建"、"組織生成"、"組織工程"和"組織修復(fù)"是可 交換地使用的，并且一般是指與組織的愈合、生長、再生長或情況改變相關(guān)的方法或事件。 組織可以包括，但不限于肌肉組織、結(jié)締組織、脂肪和神經(jīng)組織。適合用于本文中提供的治 療和管理方法的組織缺損可以包括但不限于受試者的心臟、冠狀血管、血管、脊髓、骨骼、軟 骨、肌腱、韌帶、乳腺、肝臟、膽囊、膽道、胰腺、腸組織、泌尿系統(tǒng)、皮膚、疝氣和牙組織中的缺 損。
[0024] 如本文中所使用的，術(shù)語"治療（treat) "、"治療（treatment) "和"治療 (treating) "一般是指減少或改善疾病或其癥狀的發(fā)展、嚴(yán)重度和/或持續(xù)時間。
[0025] 詳細(xì)描沐
[0026] 現(xiàn)在將詳細(xì)地參考本發(fā)明的各種實施方案，在下文闡明其一個或多個實施例。每 個實施例以解釋本發(fā)明而非限制本發(fā)明的方式提供。實際上，在不脫離本發(fā)明的范圍或精 神的情況下，可以在本發(fā)明中做出各種修改和變化，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易 見的。例如，作為一個實施方案的部分而舉例說明或描述的特征可以用于另一個實施方案， 從而產(chǎn)生又一個實施方案。因此，本發(fā)明旨在涵蓋落入所附權(quán)利要求及其等同物的范圍內(nèi) 的這樣的修改和變化。。
[0027] -般而言，本發(fā)明涉及具有多峰孔尺寸分布的微粒，其可以根據(jù)具體應(yīng)用提供各 種不同的益處。當(dāng)作為支架結(jié)構(gòu)使用時，例如，微米孔可以增強支架內(nèi)功能組織的形成，同 時納米孔可以幫助提高細(xì)胞與細(xì)胞的接觸、營養(yǎng)物和氧向細(xì)胞的擴散、代謝廢料從細(xì)胞的 去除和表面圖案化以幫助引導(dǎo)細(xì)胞。多峰孔分布也可以改善體內(nèi)穿過顆?；蛟陬w粒周圍的 血流動力學(xué)，以及降低由顆粒引起的血流阻力、湍流和壓差，從而降低灌注梯度和血塊的潛 在形成（血栓形成）。多峰分布還可以提供微米孔內(nèi)的細(xì)胞隔離的場所、粘附場所、固定場 所或分化場所，同時保持借由微米孔或納米孔的通過顆粒的灌注。
[0028] 同樣地，當(dāng)在活性劑的遞送中使用時，微粒也可以允許調(diào)節(jié)該試劑的遞送速率，以 用于特定用途。例如，通過微米孔的活性劑的流動速率傾向于比通過納米孔的更大。因此， 不同等級的孔尺寸的存在可以幫助產(chǎn)生釋放分布，在該釋放分布中，部分活性劑可以通過 微米孔相對快地被釋放，而另一部分活性劑可以更慢地經(jīng)過納米孔，使得活性劑在延長的 時間期間內(nèi)遞送。然而，多孔網(wǎng)絡(luò)不是不同類型孔的簡單組合。反而，由于高度的復(fù)雜性和 總孔體積，多孔網(wǎng)絡(luò)可以形成彎曲的路徑，該彎曲的路徑甚至進(jìn)一步增強在延長的時間期 間內(nèi)可控地遞送活性劑的能力。
[0029] 顯著地，可以形成本發(fā)明的獨特的多孔網(wǎng)絡(luò)，而不需要傳統(tǒng)上使用的用于形成多 孔微粒的復(fù)雜技術(shù)和溶劑化學(xué)。反而，所述微粒含有由熱塑性組合物形成的聚合物材料，其 僅僅變形至某一程度以實現(xiàn)期望的多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。更具體地，用于形成聚合物材料的熱塑 性組合物含有分散在連續(xù)相內(nèi)的微米包含物添加劑和納米包含物添加劑，所述連續(xù)相包含 基體聚合物。一般選擇添加劑，使得它們與基體聚合物部分地不相容（例如，不同的彈性模 量）。以這樣的方式，微米包含物和納米包含物添加劑可以分別作為離散的微米級和納米級 相區(qū)域分散在連續(xù)相內(nèi)。當(dāng)受到形變應(yīng)變時，在區(qū)域處和周圍可以產(chǎn)生應(yīng)力強度區(qū)，其位置 取決于添加劑的具體性質(zhì)。當(dāng)包含物添加劑具有比基體聚合物更高的模量時，例如，最大應(yīng) 力強度區(qū)位于區(qū)域的極點處，并且在施加應(yīng)力的方向?qū)R。由微米包含物添加劑產(chǎn)生的應(yīng) 力強度區(qū)與可以與由納米包含物添加劑產(chǎn)生的應(yīng)力強度區(qū)重疊。以這樣的方式，在包含物 邊界處和包含物邊界周圍可以出現(xiàn)局部應(yīng)力的顯著增加（即，應(yīng)力加強），而位于微米包含 物添加劑的應(yīng)力強度區(qū)中的較小的納米包含物添加劑展現(xiàn)出最大的應(yīng)力加強。本發(fā)明人已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該應(yīng)力加強現(xiàn)象可以引發(fā)包含物添加劑處或周圍的、受控的且層疊的剝離和孔形 成的過程，其開始于展現(xiàn)大的應(yīng)力加強的較小的納米包含物區(qū)域，并隨著外部施加的應(yīng)力 的增加擴散到較大的微米包含物區(qū)域。此外，由于孔位于鄰近離散區(qū)域處，可以在孔的邊界 之間形成橋，所述橋充當(dāng)內(nèi)部結(jié)構(gòu)樞紐以幫助阻止孔塌陷。
[0030] 可以引發(fā)孔形成的層疊方式允許具有期望的多峰分布的多孔網(wǎng)絡(luò)的形成。例如， 可以在微米包含物區(qū)域處和/或周圍形成多個微米孔，所述微米孔的平均橫截面尺寸（例 如寬度或直徑）為約〇. 5至約30微米，在一些實施方案中約1至約20微米，以及在一些實 施方案中約2微米至約15微米。另外，可以在第二區(qū)域處和/或周圍形成多個納米孔，所 述納米孔的平均橫截面尺寸（例如寬度或直徑）為約1至約500納米，在一些實施方案中 約2至約450納米，以及在一些實施方案中約5至約400納米。應(yīng)當(dāng)理解的是，在以上說明 的一般范圍之內(nèi)可以存在多個亞型的孔。在某些實施方案中，例如，可以形成第一納米孔， 其平均橫截面尺寸為約50至約500納米，在一些實施方案中約60至約450納米，以及在一 些實施方案中約100至約400納米，同時可以形成第二納米孔，其平均橫截面尺寸為約1至 約50納米，在一些實施方案中約2至約45納米，以及在一些實施方案中約5至約40納米。
[0031] 微米孔和/或納米孔可以具有任意規(guī)則或不規(guī)則的形狀，例如，球形的、伸長的 等，以及也可以具有約1至約30的縱橫比（軸向尺寸與橫截面尺寸的比率），在一些實施方 案中約I. 1至約15,以及在一些實施方案中約1. 2至約5。在給定的單位體積的材料內(nèi)由 微米孔和納米孔占據(jù)的平均體積百分?jǐn)?shù)也可以為約15%至約80%/cm3，在一些實施方案中 約20 %至約70%，以及在一些實施方案中約30 %至約60 %每立方厘米材料。在某些情況 下，納米孔可以以相對高的量存在。例如，納米孔可以占聚合物材料中總的孔體積的約15 體積％至約99體積％，在一些實施方案中約20體積％至95體積％，以及在一些實施方案 中約40體積％至約90體積％。同樣地，微米孔可以占聚合物材料中總的孔體積的約1體 積％至約85體積％，在一些實施方案中約5體積％至80體積％，以及在一些實施方案中約 10體積％至約60體積％。
[0032] 孔（例如，微米孔、納米孔或兩者）也可以以基本上均勻的方式分布在整個材料 中。例如，孔可以以列分布，所述列一般在垂直于應(yīng)力施加方向的方向上取向。這些列一般 可以跨材料的寬度彼此平行。不希望受理論限制，相信這樣的均勻分布的多孔網(wǎng)絡(luò)的存在 甚至可以進(jìn)一步提高微粒的性能，例如，通過增強它們可控地釋放活性劑的能力。
[0033] 現(xiàn)將更詳細(xì)地描述本發(fā)明的各種實施方案。
[0034] I.熱塑件組合物
[0035] A.基體聚合物
[0036] 如上所述，熱塑性組合物含有連續(xù)相，微米包含物和納米包含物添加劑分散在連 續(xù)相內(nèi)。連續(xù)相含有一種或多種基體聚合物，其通常占熱塑性聚合物的約60wt. %至約 99wt. %，在一些實施方案中約75wt. %至約98wt. %，以及在一些實施方案中約80wt. %至 約95wt. %。用于形成連續(xù)相的基體聚合物（多種基體聚合物）的性質(zhì)不是關(guān)鍵的，一般可 以采用任意適合的聚合物，例如，聚酯、聚烯烴、苯乙烯聚合物、聚酰胺等。在某些實施方案 中，例如，聚酯可以用在組合物中以形成聚合物基體。一般可以采用各種聚酯的任意一種， 例如，脂肪族聚酯，如聚己內(nèi)酯、聚酯酰胺、聚乳酸（PLA)及其共聚物、聚乙醇酸、聚碳酸亞 烷基酯（例如，聚碳酸亞乙酯）、聚3-羥基丁酸酯（PHB)、聚3-羥基戊酸酯（PHV)、聚（3-羥 基丁酸酯-c 〇-4-羥基丁酸酯）、聚（3-羥基丁酸酯-C〇-3-羥基戊酸酯）共聚物（PHBV)、聚 (3-羥基丁酸酯-co-3-羥基己酸酯）、聚（3-羥基丁酸酯-co-3-羥基辛酸酯）、聚（3-羥基 丁酸酯-c 〇-3-羥基癸酸酯）、聚（3-羥基丁酸酯-C〇-3-羥基十八烷酸酯）和基于丁二酸酯 的脂肪族聚合物（例如，聚丁二酸丁二醇酯、聚丁二酸己二酸丁二醇酯、聚丁二酸乙二醇酯 等）；脂肪族-芳香族共聚酯（例如，聚己二酸對苯二甲酸丁二醇酯、聚己二酸對苯二甲酸 乙二醇酯、聚己二酸間苯二甲酸乙二醇酯、聚己二酸間苯二甲酸丁二醇酯等）；芳香族聚酯 (例如，聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯等），等等。
[0037] 在某些情況下，熱塑性組合物可以含有至少一種性質(zhì)上是剛性的聚酯并因此具有 相對高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。例如，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（"Tg"）可以為約0°C或更高，在一些實 施方案中約5°C至約100°C，在一些實施方案中約30°C至約80°C，以及在一些實施方案中約 50°C至約75°C。聚酯的熔融溫度也可以為約140°C至約300°C，在一些實施方案中約150°C 至約250°C，以及在一些實施方案中約160°C至約220°C?？梢愿鶕?jù)ASTM D-3417使用差示 掃描量熱法（"DSC"）測定熔融溫度?？梢愿鶕?jù)ASTM E1640-09通過動態(tài)力學(xué)分析測定玻 璃化轉(zhuǎn)變溫度。
[0038] -種特別適合的剛性聚酯為聚乳酸，聚乳酸一般可以衍生自乳酸的任何異構(gòu)體的 單體單元，如左旋乳酸（"L-乳酸"）、右旋乳酸（"D-乳酸"）、內(nèi)消旋乳酸或其混合物。單 體單元也可以由乳酸的任何異構(gòu)體的酸酐形成，包括L-丙交酯、D-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯 或其混合物。也可以使用這樣的乳酸和/或丙交酯的環(huán)狀二聚體?？梢允褂萌魏我阎木?合方法如縮聚或開環(huán)聚合來聚合乳酸。也可以使用少量的擴鏈劑（例如，二異氰酸酯化合 物、環(huán)氧化合物或酸酐）。聚乳酸可以為均聚物或共聚物，例如，含有衍生自L-乳酸的單體 單元和衍生自D-乳酸的單體單元的那些。雖然不要求，但是衍生自L-乳酸的單體單元和 衍生自D-乳酸的單體單元之一的含量比率優(yōu)選為約85摩爾％或更高，在一些實施方案中 約90摩爾％或更高，以及在一些實施方案中約95摩爾％或更高?？梢詫⒍喾N聚乳酸以任 意百分比共混，各種聚乳酸具有不同的衍生自L-乳酸的單體單元與衍生自D-乳酸的單體 單元的比率。當(dāng)然，也可以將聚乳酸與其它種類的聚合物（如聚烯烴、聚酯等）共混。
[0039] 在一個具體實施方案中，聚乳酸具有以下的通式結(jié)構(gòu)：
[0041] 可以用于本發(fā)明中的適合的聚乳酸聚合物的一個具體實例可以商購自Krailling 的Biomer，Inc(德國），名稱為BIOMER? L9000。其它適合的聚乳酸聚合物可商購自 明尼蘇達(dá)州明尼阿波里斯市的Natureworks LLC ( NATUREWORKS'$))或Mitsui Chemical (LACE