111〇1)， 三乙胺（9.lg，0. 09mol)溶于DMF(120mL)中，冷卻至0 °C，向此溶液中，分批緩慢加入 EDC(0. 08mol)，讓反應(yīng)自然升溫至室溫，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，向此反應(yīng)體系加入300毫升 的乙酸乙酯，混合均勻，以飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后得一淡黃色 固體，以乙酸異丙酯和正庚烷的混合液重結(jié)晶，得到式1-3所示化合物，為一蠟狀固體，重 15. 3 克，收率 87%。Μ·ρ· 78Γ。[a]D25= -4. 70 (c，1. 0,CH2C12).蟲(chóng)NMR(400MHz，CDC13) :δ =7. 15 (m, 2H), 6. 98 (m, 1H), 3. 90 (m, 3H), 3. 64 (m, 3H), 3. 37 (m, 1H), 2. 25 (s, 1H), 2. 10 (m, 1H )，1. 42(d，J= 7Hz，3H).MS(ESI)m/z266. 70([M+H]+)。
[0160] 實(shí)施例3-4
[0161] 5-氯-2-[5-(R)_甲基-1，4_二氮雜環(huán)庚烷-1-]苯并惡唑鹽酸鹽（(R)-ll'）的 合成
[0162]
[0163] 將式1-3所示化合物（8. 4g，0. 03mol)溶于100毫升的四氫呋喃中，冰浴冷卻 下，緩慢滴入氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液（1. 〇M，60mL)，滴加完畢，加熱升溫至回流，1. 5小 時(shí)后，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，冰浴冷卻至0°C，氫氧化鈉溶液緩慢滴入反應(yīng)液中，再在該溫度 下攪拌一小時(shí)，加入二異丙醚，分離出有機(jī)相，以無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得一無(wú)色透明液 體。將此液體溶于二異丙醚（500mL)中，冰浴冷卻至0°C，通入氯化氫氣體，得到白色粉狀 固體，干燥后得9.3克白色粉狀固體（R)-ll'，收率92%。>99%ee。M.p. 178°C。[a]D25 =-4· 70 (c，1· 0,MeOH)。4NMR(400MHz，CD30D) :δ= 7· 14 (m，2H)，6·98 (m，1H)，3· 90 (m，3 Η),3. 64 (m, 3Η),3. 37 (m, 1Η),2. 25(s, 1Η),2. 10 (m, 1Η),1.42(d,J= 7Hz, 3H).MS(ESI)m/z 266. 70 ([M+H]+)。
[0164] 實(shí)施例4
[0165] Suvorexant的合成
[0167] (1)將21.3g(105mmol)的5-甲基-2-(2Η-1，2,3-三氮唑-2-)苯甲酸懸浮于乙酸 異丙酯（230mL)中，加入2. 2mL的DMF，以氮?dú)獗Ｗo(hù)，緩慢加入15. 3g的草酰氯，控制好放氣 速度，維持反應(yīng)溫度在20-25°C，反應(yīng)結(jié)束后，變成透明溶液，在不超過(guò)30°C時(shí)減壓蒸餾，至 只剩100毫升的體積，再加入230毫升的乙酸異丙酯，再蒸去溶劑至只剩100毫升，向此溶 液中加入450毫升的乙酸異丙酯，得到5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三氮唑-2-)苯甲酰氯溶液。
[0168] (2)在另一個(gè)燒瓶中，加入無(wú)水碳酸鉀（70g，0. 5mol)，再加入350毫升水，攪拌促 溶，冷卻至〇°C，再緩慢加入實(shí)施例1-5制備得到的化合物（R)-ll'（30. 22g，100mmol)，保 持溫度在〇°C，攪拌下，緩慢滴入步驟（1)中制備的5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三氮唑-2-)苯 甲酰氯溶液，控制內(nèi)溫在5°C以下，滴加完畢，再在20-30°C攪拌1小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束 后，分離有機(jī)層，水層以乙酸異丙酯萃取，合并有機(jī)相，加熱至65°C，活性炭脫色，減壓濃縮 至200毫升，加熱至85°C，在2小時(shí)內(nèi)緩慢降溫至65°C，加入100ml正庚烷內(nèi)含0. 3g的 Suvorexant，在2. 5小時(shí)內(nèi)，緩慢冷卻至45°C，再加入1. 7升的正庚燒，調(diào)節(jié)溶劑比例為正 庚烷：乙酸異丙酯=90 : 10(體積比），得到白色粉末狀固體，以正庚烷：乙酸異丙酯= 90 : 10(體積比）的混合溶劑洗滌，再單獨(dú)以正庚烷洗，在70°C干燥，得到一白色粉末狀 晶體 42.4g，即為Suvorexant，收率 94%。Μ·ρ·128Γ。[a]D25=-12.23 (c，1.0，Me0H)。4 NMR(CDC13, 300MHz)δ7. 80 (m，3H)，7. 13 (m，5H)，4. 58 (d，J= 12Hz)，3. 74 (m，6H)，2. 46 (m，4H )，1. 82(m，1H)，1. 32(m，3H)。MS(ESI)m/z([M+H]+)451. 16。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式（R)-ll所示化合物或其鹽的方法，該方法包括：還原式I所示化合物， 得到式（R)-ll所示化合物，其中：叫和η 2各自獨(dú)立地為0或1，且n η 2不同時(shí)為0， 如果需要，將式（R)-ll所示化合物轉(zhuǎn)化為鹽。2. 權(quán)利要求1的制備方法，該方法包括：在合適的溶劑中借助于還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)， 優(yōu)選地，所述的還原劑選自氫化鋁鋰、金屬硼氫化物及其助劑（如硼氫化鈉、硼氫化 鉀、硼氫化鋅、硼氫化鋰等）、硼烷和紅鋁，優(yōu)選為氫化鋁鋰， 優(yōu)選地，所述的溶劑為醚類溶劑，如四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚等，優(yōu)選為四氫呋 喃， 優(yōu)選地，所述的還原反應(yīng)的溫度為〇°C -80°c，優(yōu)選70-80°C。3. 式I所示化合物或其鹽，其中：叫和η 2各自獨(dú)立地為0或1，且n η 2不同時(shí)為0。4. 制備權(quán)利要求3所述的式I所示化合物或其鹽的方法，該方法包括：脫去式II所示 化合物的保護(hù)基團(tuán)，使之發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，或者先使式II所示化合物發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，再脫去保護(hù)基團(tuán)， 得到式I所示化合物，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽， 其中： 叫和η 2各自獨(dú)立地為0或1，且n JP η 2不同時(shí)為0， 札選自：H、Cl、Br、甲氧基、甲基、叔丁基氧基、羥基、乙氧基， PG為氨基保護(hù)基，例如叔丁氧羰基（Boc)、芐氧羰基（Cbz)、-COCF3,笏甲氧羰基 (FMoc)、乙?；缺Ｗo(hù)基。5. 權(quán)利要求4的制備方法，所述的閉環(huán)反應(yīng)在堿的催化作用下進(jìn)行，或者在縮合劑的 作用下進(jìn)行， 優(yōu)選地，所述的堿選自氫氧化鈉、甲醇鈉、甲基鋰、正丁基鋰、碳酸銫，優(yōu)選為甲醇鈉或 碳酸銫， 優(yōu)選地，所述的縮合劑選自：1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC)、 N，N'_羰基二咪唑（⑶I)、二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、P0C13，、疊氮磷酸二苯酯（DPPA)、雙 (2-氧代-3-惡唑烷基）次磷酰氯（B0P-C1)、氰代磷酸二乙酯（DECP)，優(yōu)選為EDC。6. 權(quán)利要求4或5的制備方法，所述的閉環(huán)反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選的溶劑選 自：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1-羥基苯并三 唑、三乙胺等，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、1-羥基苯并三唑、三乙胺， 優(yōu)選地，脫去保護(hù)基團(tuán)時(shí)所用的脫保護(hù)劑選自HC1和三氟乙酸，優(yōu)選為HC1。7. 權(quán)利要求4的制備方法，還包括由式III所示化合物與式IV所示化合物反應(yīng)生成式 II所示化合物的步驟，其中nJPn2各自獨(dú)立地為0或1，且、和^不同時(shí)為0， 札和1?2各自獨(dú)立地選自出、(：1、8^甲氧基、甲基、叔丁基氧基、羥基、乙氧基， PG為氨基保護(hù)基，例如叔丁氧羰基（Boc)、芐氧羰基（Cbz)、-C0CF3，笏甲氧羰基 (FMoc)、乙?；缺Ｗo(hù)基。8. 權(quán)利要求4或7的制備方法，還包括由式V所示化合物與式VI所示化合物反應(yīng)生成 式ΠΙ化合物的步驟，其中PG的定義如權(quán)利要求4中所述，X為F、C1或Br。9. 一種制備5-氯-2- [ (5R) -5-甲基-4- [5-甲基-2- (2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯甲酰 基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-1，3-苯并惡唑或其鹽的方法，該方法包括還原式I所示 化合物得到式（R)-ll所示化合物的步驟，其中：叫和η 2各自獨(dú)立地為0或1，且n η 2不同時(shí)為0， 如果需要，將式（R)-ll所示化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
【專利摘要】本發(fā)明涉及5-氯-2-[5-(R)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-]苯并惡唑的制備方法，該方法包括還原式I所示化合物的步驟。本發(fā)明還涉及式I所示的新的中間體化合物。5-氯-2-[5-(R)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-]苯并惡唑是合成用于治療睡眠障礙的藥物Suvorexant的重要中間體。本發(fā)明的制備方法從起始原料即引入手性中心，在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，未采用會(huì)影響手性中心的反應(yīng)和試劑，避免了手性拆分或手性催化劑等成本較高、收率較低的方法，工藝過(guò)程中無(wú)手性參與的反應(yīng)，保證了產(chǎn)品的手性的純度，僅使用常規(guī)的方法和設(shè)備，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，路線短，產(chǎn)率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D263/58, C07D413/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105330657
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510893667
【發(fā)明人】劉開(kāi)湘, 周宜遂, 李凱
【申請(qǐng)人】華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月17日
【申請(qǐng)日】2015年12月8日