（95g，0.3mol)在攪 拌下，緩慢投入冰浴冷卻的〇. 5L4mol/L的氫氧化鈉水溶液中，等溶解完全，以異丙醚和 二氯甲烷的混合液（體積比3:1)萃取，TLC監(jiān)測萃取程度，直至全部萃取完成，無水硫酸 鈉干燥，濃縮后得一無色透明油狀物，即為式1-1所示化合物，重83g，收率98%。[a]D25 =-6. 3 (c, 1· 〇,CH2C12),NMR(400MHz,CD30D) :δ=7.14 (m, 2Η),7. 02 (m, 1Η),4. 17 (s, 2Η), 3. 93 (m, 1H), 3. 25 (m, 2H), 2. 25 (m, 1H), 2. 13 (m, 1H), 1. 31 (d, 3H,J= 7Hz).MS(ESI)m/ z380. 80([M+H]+)。
[0121] 實施例1-5
[0122] 5-氯-2-[5-(R)_甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-]苯并惡唑鹽酸鹽（(R)-11'所示 化合物）的合成
[0123]
[0124] 將式1-1所示化合物（70g，0. 25mol)溶于400毫升的四氫呋喃中，冰浴冷卻 下，緩慢滴入氫化鋁鋰的四氫呋喃（THF)溶液（1.0mol/L，300mL)，滴加完畢，加熱升溫 至回流，1. 5小時后，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。冰浴冷卻至0°C，氫氧化鈉溶液緩慢滴入，攪拌 一小時后，加入二異丙醚，分離出有機相，以無水硫酸鎂干燥，濃縮，得一無色透明液體。 將此液體溶于二異丙醚（500mL)中，冰浴冷卻至0°C，通入氯化氫氣體，反應(yīng)完成后，過 濾得79克白色粉狀固體，即為式（R)-ll'所示化合物，收率94%。m.p.179°C，[a]D25 =-4. 70(c，1. 0，Me0H). >99 %ee。4NMR(400MHz，CD30D) :δ= 7. 14(m，2H)，6. 98(m，1H ),3. 90 (m, 3H), 3. 64 (m, 3H),3. 37 (m, 1H),2. 25 (s, 1H), 2. 10 (m, 1H),1. 42 (d,J= 7Hz,3H). MS(ESI)m/z266.70([M+H]+)。
[0125] 實施例2
[0126] 路線二
[0127]
[0128] 實施例2-1
[0129] 4- (N- (5-氯-苯并惡唑-2-) -N-草酰甲酯-)氨基-2- (R)-叔丁氧羰基氨基-丁 燒（式II-2所示）的合成
[0130]
[0131] 按實施例1-1所示方法，制得式III-1所示的4-(N-(5-氯-苯并惡唑-2-)-)氨 基-2-(R)_叔丁氧羰基氨基-丁烷，將其溶于二氯甲烷中，以吡啶為縛酸劑，在0°C時滴入 甲基草酰氯（1.leq.)，得一淺黃色油狀物，以乙酸乙酯和正庚烷進行結(jié)晶，制得式II-2所 示化合物 5(36g，85% )，為一白色固體，m.p.87.7°C，[a]D25= -6.71(c, 1.0，CH2C12)，MS(E SI)m/z426. 30([M+H]+)。
[0132] 實施例2-2
[0133] (N-3-(R)_氨基丁基，N-(5_氯苯并惡唑-2-)甲基草酰氨鹽酸鹽（式II-b所示） 的制備
[0134]
[0135] 0°C時，將式II-2所示化合物5(34g，0.08mol)與HC1的乙酸乙酯溶液（80mL， 6mol/L，0. 48mol)混合，升至室溫，并在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮至干，再以異丙醚 洗滌殘余物，棄去洗滌液，殘余物以飽和碳酸氫鈉溶液（lOOmL)中和呈微堿性，以異丙 醚：異丙醇混合溶液（體積比2:l，60mL*4)萃取，合并有機相，以無水硫酸鈉干燥，減 壓濃縮，得一白色粉狀固體即為式lib所示化合物，重23克，收率83 %。m.p. 93. 3°C。 [a]23D= -17.72(c，1.0，Me0H)蟲NMR(400MHz，CD30D):5 = 7.19(m，2H)，6.98(m，lH)， 4. 01 (m, 1H), 3. 25 (m, 2H), 2. 23 (m, 1H), 2. 08 (m, 1H), 1. 34 (d, 3H,J= 7. 2Hz).MS(ESI)m/z 312. 30([M+H]+)。
[0136] 實施例2-3
[0137] 1-(5-氯苯并惡唑-2-)-5-(R)_甲基-1,4-二氮雜庚烷-2, 3-二酮（式1-2所示） 的制備
[0138]
[0139] 將式ΙΙ-b所示化合物（23g，0.06mol)，與甲苯（250mL)混合，加入甲醇鈉的甲 醇溶液（llmL，5. 4mol/L，0. 06mol)，加熱到60°C反應(yīng)，5小時后，讓反應(yīng)冷至室溫，以水 (200mL)洗滌，飽和食鹽水（200mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，殘余物以乙酸 乙酯和正庚烷重結(jié)晶，得式1-2所示化合物，為一白色粉狀晶體，重15. 3克，收率87%。 m.ρ· 147. 3Γ，[a]23D= -9. 74(c，1. 0,CH2Cl2).MS(ESI)m/z294. 70([M+H]+) 〇
[0140] 實施例2-4
[0141] 5-氯-2-( (R)-5-甲基-1，4-二氮雜二環(huán)庚烷-1-)苯并惡唑鹽酸鹽（式（R)-11' 所示）的制備
[0142]
[0143] 將式1-2所示化合物8(14. 7g，0. 05mol)溶于150毫升的四氫呋喃中，冰浴冷卻 下，緩慢滴入氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液（1. 0M, 120mL)，
[0144]滴加完畢，加熱升溫至回流，1. 5小時后，冰浴冷卻至0°C，將氫氧化鈉水溶液緩 慢滴入，淬滅反應(yīng)，完成后，加入二異丙醚，分離出有機相，以無水硫酸鎂干燥，濃縮，得一 無色透明液體。將此液體溶于二異丙醚（500mL)中，冰浴冷卻至0°C，通入氯化氫氣體，得 到白色粉狀固體，干燥后得15克白色粉狀固體，即為式（R)-ll'所示化合物，收率89% . m.ρ· 179Γ，[a]D25=-4. 70 (c，1. 0，Me0H)。>99%ee。4NMR(400MHz，CD30D) :δ= 7. 14(m， 2H)，6. 98 (m，1H)，3. 90 (m，3H)，3. 64 (m，3H)，3. 37 (m，1H)，2. 25 (s，1H)，2. 10 (m，1H)，1. 42(d ，J= 7Hz，3H) ·MS(ESI)m/z266. 70 ([M+H]+)。
[0145] 實施例3
[0146] 線路三
[0147]
[0148] 實施例3-1
[0149] N-(5-氯-苯并惡唑-2-)-N-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基）丁基）氨基乙酸叔丁酯 (式II-3所示）的制備
[0150]
[0151] 按實施例1-1所示方法，制得4-(N-(5-氯-苯并惡唑-2-)-)氨基-2-(R)-叔丁 氧羰基氨基-丁烷（式m-ι所示，0·lmol)，將其溶于DMF(300mL)中，加入DBU(45.6g， 0· 3mol)，溴代乙酸叔丁酯（58. 5g，0. 3mol)，充氮氣，加熱至110°C，持續(xù)加熱24小時，減壓 濃縮至100毫升左右，冷卻后，加入乙酸乙酯600毫升，分別以300毫升飽和碳酸氫鈉溶液 洗滌兩次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，濃縮后為一棕色油狀物，溶于乙酸乙酯后， 以活性炭脫色，得式II-3所示化合物（45g)，為一淺黃色油狀液體，未經(jīng)提純，直接用于下 一步反應(yīng)。MS(ESI)m/z454·30([Μ+Η]+)。
[0152] 實施例3-2
[0153] 2- (Ν-3- (R)-氨基丁基-Ν- (5-氯苯并惡唑-2-))氨基乙酸鹽酸鹽（式II-c所示） 的制備
[0154]
[0155] 將式II-3所示化合物（45g，77mmol)溶于乙酸乙酯（400mL)中，冷卻至0°C，通 入干燥的氯化氫氣體（20g)，升溫至室溫，攪拌5小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至0°C，過濾所 得白色固體，減壓干燥后，得22. 2克白色固體，即為式II-c所示化合物，兩步收率78%。m.p. 134Γ，[a]D25=-5.90 (c，Ι.Ο,ΜθΟΗΚΜΘ^θθ。4NMR(400MHz，CD30D) :δ= 7. 17(m， 2H), 6. 99 (m, 1H), 4. 00 (s, 2H), 3. 39 (m, 2H), 2. 27 (s, 1H), 2. 10 (m, 1H),L42 (d,J= 7. 2Hz, 3H) ·MS(ESI)m/z298. 70 ([M+H]+)。
[0156] 實施例3-3
[0157] 4-(5-氯苯并惡唑-2-)-7-(R)_甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮（式1-3所示） 的合成
[0158]
[0159] 將式11-。所示化合物（238,0.06111〇1)，1-羥基苯并三唑（10.88,0.08