下示出得到 的化合物24的1H-NMR測定結(jié)果。
[0103] ^-NMR (300MHz, DMS〇-d6) δ 10. 94 (1Η, br s), 7. 23-7. 06 (3H, m), 3. 46 (2H, m), 3. 23 (2H, m), 3. 14-2. 87 (2H, m)
[0104] 制造例3化合物7-B(N-(2-(4-(5-氨基-3-羥基-1,2, 3, 4-四氫萘-2-基)哌 嗪-1-基)苯基)乙酰胺)的合成
[0105] 按照反應(yīng)式(E)的合成路線合成化合物7-B。
[0107] 在反應(yīng)用燒瓶中加入化合物6(55g,251mmol)、化合物24(71g,276mmol)和乙醇 1150ml,在78°C~79°C下使之反應(yīng)16小時。在減壓下將得到的反應(yīng)混合物濃縮,使之溶解 于甲醇(275ml)中。
[0108] 在上述反應(yīng)混合物中加入2N-氫氧化鈉水溶液1200ml并攪拌18小時之后,用二 氯甲烷進(jìn)行提取。將得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥之后,在減壓下濃縮。
[0109] 用柱色譜法(固定相:NH硅膠,移動相:正庚烷/乙酸乙酯=1/2)將濃縮殘?jiān)M(jìn) 行精制之后,用乙醇再結(jié)晶,從而得到了化合物7-B (29. 6g,收率30. 0% )。在以下示出得到 的化合物7-B的1H-NMR測定結(jié)果。
[0110] 4-匪1?(3001抱,〇)(:13)5 8.45(1!1,1^8),8.36(1!1,(1),7.20-6.98(4!1,111),6.59-6· 55 (2H, m), 4. 21 (1H, s), 3. 95 (1H, m), 3. 64 (2H, s), 3. 16 (1H, m), 3. 00-2. 71 (11H, m), 2. 24 (1H ,m), 2. 24 (3H, m)
[0111] 制造例 4 化合物(S,S)-10-B((2S,3S)-3-(4-(2-氨基苯基)哌 嗪-1-基)-8-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1,2, 3, 4-四氫萘-2-醇) 的合成
[0112] 按照反應(yīng)式(F)的合成路線合成了化合物(S,S)-l〇-B。以下,在制造例4-1~4-3 中示出詳細(xì)內(nèi)容。
[0114] (制造例 4-1)化合物(S,S)-8-B 1(2-(4-((23,33)-3-羥基-5-碘-1,2,3,4-四 氫萘-2-基)哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺的合成
[0115] 在反應(yīng)用燒瓶中加入化合物7-B(23. 4g,61. 5mmol)、乙酸312ml和硫酸156ml,冰 冷下滴加亞硝酸鈉(4. 86g,70. 4mmol)的水溶液(312ml)。
[0116] 在_1°C~1°C下將得到的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘之后,在上述反應(yīng)混合物中滴加 鵬化鐘(12.6g,76.2mmol)和鵬(9.28g,36.6mmol)的水溶液(156ml)。
[0117] 在0°C~3°C下使上述反應(yīng)混合物反應(yīng)3. 5小時之后,用氫氧化鈉水溶液中和。
[0118] 用氯仿/甲醇的混合溶液提取上述反應(yīng)混合物。用無水硫酸鈉將得到的有機(jī)層干 燥之后,在減壓下濃縮。
[0119] 用柱色譜法(固定相:NH硅膠,移動相:正庚烷/乙酸乙酯=1/2)將濃縮殘?jiān)?精制之后,用甲醇將得到的固體洗凈,得到化合物8-B(2. 84g,收率9. 4% )作為消旋體。 對消旋體的8-B用半分取用手性柱(CHIRALPAK IA,移動相:氯仿/正己烷=1/1,流速: 10mL/min)進(jìn)行光學(xué)拆分(optical resolution)并回收保留時間長的組分,由此得到化 合物(S,S)-8-B(l. 18g,收率3. 9% )。另外,通過回收保留時間短的組分,得到了化合物 (R,R)-8-B。
[0120] (制造例 4-2)化合物(S,S)-9-B(2S,3S)-3-(4-(2-氨基苯基)哌 嗪-1-基)-8-碘-1,2, 3, 4-四氫萘-2-醇的合成
[0121] 將化合物(S,S)-8-B(200mg,0. 407mmol)溶解于6N的鹽酸(6mL)中,加熱回流2 小時。反應(yīng)結(jié)束之后,在冰浴下將反應(yīng)液冷卻至〇°C,使用2N的氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和。 用二氯甲烷提取反應(yīng)液之后,用無水硫酸鈉將得到的有機(jī)層干燥,在減壓下進(jìn)行濃縮。用柱 色譜法(固定相:硅膠,移動相:正庚烷/乙酸乙酯=4/1~3/2)將濃縮殘?jiān)?,定量?得到化合物(S,S)-9-B。
[0122] (制造例 4-3)化合物(S,S)-10-B(2S,3S)-3-(4-(2-氨基苯基)哌 嗪-1-基)-8-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1,2, 3, 4-四氫萘-2-醇的 合成
[0123] 在氬氣氛下將化合物(S,S)-9-B(170mg,0.378mmol)、雙戊酰二硼 〇318&;[11&(301&1:0)(1;[1301'011)(9611^,0.3781111]1〇1)、((^^;〇?(1〇1 2.二氯甲燒1/1絡(luò)合物(7711^, 0.0945mmol)以及乙酸鉀(148mg,1.51mmol)溶解于無水二甲基亞諷(10mL),在80°C下加 熱攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫之后,倒入水(10mL)中,用乙酸乙酯提取。用飽和食 鹽水將有機(jī)層洗凈之后,用硫酸鈉干燥,減壓下進(jìn)行濃縮。將濃縮殘?jiān)弥V法(固定 相:NH硅膠,移動相:正庚烷/乙酸乙酯=7/3)精制之后,用冷卻的乙酸乙酯和正庚烷將得 到的固體充分地洗凈,得到化合物(S,S) -10-B (86mg,收率50% )。以下示出得到的化合物 (S,S)-l〇-B的1H-NMR測定結(jié)果。另外,化合物(R,R)-l〇-B通過與上述制造例4-2以及4-3 同樣的方法由化合物(R,R)-8_B得到。
[0124] iH-NMRGOOMHz, CDC13) δ 7. 65(1H, dd, J = 1. 6, 7. 6Hz), 7. 11-7. 18(2H, s), 7. 04 (1H, d, J = 8. 0Hz), 6. 95(1H, dt, J = 1. 6, 8. 0Hz), 6. 74-6. 78 (2H, m), 4. 24 (1H, ­ ;br s), 3. 98 (2H, br s), 3. 85-3. 91 (1H, m), 2. 70-3. 01 (12H, m), 1. 34, 1. 33 (12H, s)
[0125] 制造例 5 化合物(R,R) [nC]HAPT-B((2R,3R)-3-(4-(2-氨基苯基)哌 嗪-1-基)-8_[nC]甲基-1,2,3,4-四氫萘-2-醇)的合成以及制劑化
[0126] 按照反應(yīng)式(A1)的合成路線合成(R,R) [nC]HAPT-B。
[0128] 通過14N(p,a )nC反應(yīng)的氮?dú)獾馁|(zhì)子輻射,得到了作為正電子發(fā)射核素的用nC標(biāo) 識的[nC]二氧化碳。將其通過氫化鋁鋰進(jìn)行還原反應(yīng)之后,通過氫碘酸處理、加熱蒸餾得 到了 [nC]CH3I。
[0129] 將4. 6mg三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)和6. 2mg三鄰甲苯基膦 (P(〇-Tol)3)溶解于0. 3mL DMF中,慢慢加熱,得到了溶液的顏色由黑色變?yōu)闇\黃色的溶液。 在得到的溶液中加入[nC]CH3I。
[0130] 將1. 4mgK2C03和2. Omg化合物(R,R) -10-B溶解于0· 3mL DMF中。將得到的溶液 加入之前的添加有[nC]CH3I的溶液中。
[0131] 上述反應(yīng)混合物的甲基化反應(yīng)在70°C下進(jìn)行了 5分鐘。將得到的反應(yīng)液用直徑 13mm、孔徑0. 7 μπι的玻璃過濾器過濾,將濾液導(dǎo)入HPLC中進(jìn)行分離。將(R,R) [nC]HAPT-B 的組分導(dǎo)入蒸發(fā)器中,其后,將分離溶劑減壓加熱蒸餾。在殘?jiān)屑尤肷睇}水,制成含有 (R,R) [nC]HAPT-B 的制劑。
[0132] 制造例6化合物10-Sn (2R,3R) -3- (4- (2-氨基苯基)哌嗪-1-基)-8-(三丁基甲 錫烷基)_1,2, 3, 4-四氫萘_2_醇的合成
[0133] 按照下述反應(yīng)式(G1)的合成路線合成化合物10-Sn。
[0134]
[0135] 在反應(yīng)用燒瓶中加入化合物9-B(265mg,0. 59mmol)和甲苯(15mL),一邊使氬氣鼓 泡一邊脫氣30分鐘。
[0136] 在氬氣氣氛下添加雙(三正丁基錫)635 yL(l. 27mmol)和四(三苯基膦)鈀(0) (Pd(PPh3)4)41. lmg(0. 036mmol),在回流溫