ol倍量〕、 RuCl[(R,R)-Tsdpen] (p-cymene)(關(guān)東化學(xué)（株）銷售）5.Omg。添加結(jié)束后，使該反應(yīng)溶 液在溫度35°C反應(yīng)3~6小時(shí)。
[0439] 利用LC分析確認(rèn)了原料的消失，然后使用25mL容量瓶利用乙腈將該反應(yīng)液進(jìn)行 稀釋。進(jìn)行該乙腈稀釋液的定量分析，求出化合物（8)的收率?；衔铮?)的定量所使用 的標(biāo)準(zhǔn)品使用將合成化合物（3)時(shí)所得的化合物（8)的外消旋體進(jìn)行精制而得的物質(zhì)。
[0440] 原料消失確認(rèn)時(shí)的LC的分析條件：LC-1
[0441] 定量分析時(shí)的條件：LC-1
[0442] 將所使用的原料、還原反應(yīng)的收率和作為生成物的化合物（8)的光學(xué)純度示于以 下的表中。
[0443] [表 2]
[0444] 表 2
[0445]
[0446] 在上述表中，實(shí)施依j19-4中，發(fā)生4
合物（2)的分"，得不到還原反'應(yīng)生成物。實(shí) 施例19-9~19-14的收率欄記載了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。
[0447] 反應(yīng)轉(zhuǎn)化率基于[化合物（8)的LC面積值]/ [化合物（8)和（3)的LC面積值的 和]X100%來算出。
[0448] 另外，實(shí)施例19-1、19-5和19-6中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度是將定量分析所使用 的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)凑諏?shí)施例2所記載的分析條件進(jìn)行分析，算 出。
[0449] 此外，實(shí)施例19-2和19-3中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度通過各自按照下述所記載 的方法衍生為化合物（1)之后，按照實(shí)施例2所記載的分析條件算出光學(xué)純度來獲得。
[0450] ?實(shí)施例19-2 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)刑?加甲醇2g、碳酸鉀0. 10g和水0. 5g，在室溫?cái)嚢?. 5小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減壓 下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0451] ?實(shí)施例19-3 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)刑?加乙醇1. 0g和肼1水合物0.lg，在80°C攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減壓下進(jìn) 行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0452] 此外，實(shí)施例19-7和19-8中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度通過各自按照下述所記載 的方法衍生為化合物[(R)_25]之后，按照實(shí)施例2所記載的分析條件算出光學(xué)純度來獲 得。
[0453]
[0454] ?實(shí)施例19-7 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)刑?加甲醇2. 0g、碳酸鉀0.lg和水0. 5g，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減壓 下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0455] ?實(shí)施例19-8 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)刑?加乙醇2. 0g和肼1水合物0.lg，在80°C攪拌80分鐘。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減壓下 進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0456] 此外，實(shí)施例19-9中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度通過將定量分析所使用的乙腈稀 釋液5mL進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)凑誏C-4的條件算出光學(xué)純度來獲得。
[0457] 此外，實(shí)施例19-10、19-11、19-12和19-14中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度通過各自 按照下述所記載的方法衍生為化合物[(R)-21]之后，按照LC-3的條件算出光學(xué)純度來獲 得。
[0458] ?實(shí)施例19-10 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)?添加乙醇0. 5g和披鈀碳10mg，在氫氣氣氛下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將10質(zhì)量％ 披鈀碳進(jìn)行過濾分離，將所得的濾液在減壓下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分 析。
[0459] ?實(shí)施例19-11 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)?添加甲醇0. 5g和1質(zhì)量％氫氧化鈉水溶液0.lg，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反 應(yīng)液在減壓下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0460] ?實(shí)施例19-12:將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)?添加甲醇〇.5g和鹽酸（lM)50mg，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減壓下進(jìn) 行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0461] ?實(shí)施例19-14 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液10mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)?添加四氫呋喃〇. 5g和IMol/L四丁基氟化銨0.lg，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反 應(yīng)液在減壓下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0462] 此外，實(shí)施例19-13中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度通過按照下述所記載的方法衍生 為化合物[(R)-35]之后，按照LC-4的條件算出光學(xué)純度來獲得。
[0463]
[0464] ?實(shí)施例19-13:將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)?添加四氫呋喃1. 〇g和四丁基氟化銨50mg，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在 減壓下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0465] 實(shí)施例20 :使用催化劑（7)=⑶-5, 5-二苯基-2-甲基-3, 4-丙基-1，3, 2- _ 唑硼烷的不對(duì)稱還原反應(yīng)
[0466]
[0467] 在（S) -5, 5-二苯基-2-甲基-3, 4-丙基-1，3, 2- 唑硼烷〔相對(duì)于酮（3)，使用 0.3mol倍〕的二氯甲烷〔相對(duì)于酮（3)，使用10質(zhì)量倍〕溶液中，添加硼烷二甲基硫醚配位 化合物〔相對(duì)于酮（3)，使用1.5mol倍〕，然后將該反應(yīng)液冷卻至-50°C。冷卻結(jié)束后，在相 同溫度在該反應(yīng)液中滴加酮（3) 100mg的二氯甲烷〔相對(duì)于酮（3)，使用10質(zhì)量倍〕溶液， 在-50°C反應(yīng)2小時(shí)。
[0468] 利用LC分析確認(rèn)了原料的消失，然后使用25mL容量瓶利用乙腈將該反應(yīng)液進(jìn)行 稀釋。進(jìn)行該乙腈稀釋液的定量分析，求出化合物（8)的收率?；衔铮?)的定量所使用 的標(biāo)準(zhǔn)品使用將合成化合物（3)時(shí)所得的化合物（8)的外消旋體進(jìn)行精制而得的物質(zhì)。
[0469] 原料消失確認(rèn)時(shí)的LC的分析條件：LC-1
[0470] 定量分析時(shí)的條件：LC-1
[0471] 將所使用的原料、還原反應(yīng)的收率和作為生成物的化合物（8)的光學(xué)純度示于以 下的表中。
[0472] [表 3]
[0473] 表 3
[0474]

[0475] 在上述表中，實(shí)施例20-10~20-15的收率欄記載了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。
[0476] 反應(yīng)轉(zhuǎn)化率基于[化合物（8)的LC面積值]/ [化合物（8)和（3)的LC面積值的 和]X100%來算出。
[0477] 另外，實(shí)施例20-1、20-3、20-6、20-7和20-9中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度是將定量 分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)凑諏?shí)施例2所記載的分析條件進(jìn) 行分析，算出。
[0478] 此外，實(shí)施例20-2、20_4和20-5中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度是通過各自按照下述 所記載的方法衍生為化合物（1)之后，按照實(shí)施例2所記載的分析條件算出光學(xué)純度來獲 得。
[0479] ?實(shí)施例20-2 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)刑?加甲醇2. 0g、碳酸鉀0.lg和水0. 5g，在室溫?cái)嚢?. 5小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減 壓下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0480] ?實(shí)施例20-4 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)刑?加乙醇2. 0g和肼1水合物0.lg，在80°C攪拌80分鐘。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減壓下 進(jìn)行濃縮，用于光學(xué)純度的分析。
[0481] ?實(shí)施例20-5 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)刑?加N，N-二甲基甲酰胺0. 5g和嗎啉0. 25g，在室溫?cái)嚢?0分鐘。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在 減壓下進(jìn)行濃縮，用于光學(xué)純度的分析。
[0482] 此外，實(shí)施例20-8中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度通過按照下述所記載的方法衍生 為化合物[(R)-25]之后，在LC-2的分析條件算出光學(xué)純度來獲得。
[0483] ?實(shí)施例20-8 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)刑?加乙醇3. 0g和肼1水合物0.lg，在80°C攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減壓下進(jìn) 行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0484] 另外，實(shí)施例20-10中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度是將定量分析所使用的乙腈稀釋 液5mL進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)凑誏C-4的條件進(jìn)行分析，算出。
[0485] 此外，實(shí)施例20-11、20-12、20-13和20-14中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度通過各自 按照下述所記載的方法衍生為化合物[(R)-21]之后，按照LC-3的條件算出光學(xué)純度來獲 得。
[0486] ?實(shí)施例20-11:將定量分析所使用的乙腈稀釋液10mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)?添加四氫呋喃0. 5g和氟化四正丁基銨的四氫呋喃溶液（lmol/L)0.lg，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。 攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減壓下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0487] ?實(shí)施例20-12 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)?添加乙醇0. 5g和10質(zhì)量％披鈀碳10mg，在氫氣氣氛下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將 披鈀碳進(jìn)行過濾分離，將所得的濾液在減壓下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分 析。
[0488] ?實(shí)施例20-13 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)?添加甲醇0. 5g和1質(zhì)量％氫氧化鈉水溶液0.lg，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反 應(yīng)液在減壓下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0489] ?實(shí)施例20-14 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)?添加甲醇〇.5g和鹽酸（lM)50mg，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減壓下進(jìn) 行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0490] 此外，實(shí)施例20-15中的反應(yīng)生成物的光學(xué)純度通過按照下述所記載的方法衍生 為化合物[(R)-35]之后，按照LC-4的條件算出光學(xué)純度來獲得。
[0491] ?實(shí)施例20-15 :將定量分析所使用的乙腈稀釋液5mL進(jìn)行濃縮，在所得的殘?jiān)?添加四氫咲喃1. 〇g和氟化四正丁基銨的四氫咲喃溶液（lmol/L)50mg，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。 攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)液在減壓下進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)糜诠鈱W(xué)純度的分析。
[0492] 產(chǎn)業(yè)可利用性
[0493] 本發(fā)明作為制造作為醫(yī)藥的中間體的光學(xué)活性醇化合物的工業(yè)制造方法是有用 的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式（8)所示的光學(xué)活性醇化合物的制造方法，其特征在于，在選自式（4)所示的化合 物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合物中的一種光學(xué)活性釘催化劑、或式（7)所示 的光學(xué)活性巧惡I挫棚燒化合物的存在下，使式（3)所示的化合物與還原劑進(jìn)行反應(yīng)，式（3)中，Ri表示氨原子、Cl~Ce烷基、被R3任意地取代的（Cl~Ce)烷基、-C(0)RS或-Si(Rl2a)巧 12b)Rl2， R2表示氯基或-CH2N(R5)R4， R3表不C1~C6烷氧基、苯基或C3~CS環(huán)烷基， R4表示氨原子、-C(0)R6或-C做OR7， R5表示氨原子或C1~Ce烷基，或者R5可W通過與R4-起來形成C4~Ce亞烷基鏈從 而與它們所結(jié)合的氮原子一起形成5~7元環(huán)，此時(shí)該亞烷基鏈可W被選自Cl~Ce烷基、 被Y任意地取代的（Cl~Ce)烷基、苯基和氧代基中的一種W上任意地取代，或者在該亞燒 基鏈上2個(gè)取代基存在于鄰位的情況下，可W與2個(gè)取代基各自所結(jié)合的碳原子一起形成 苯基， R6表示C1~Ce烷基、被面原子任意地取代的（C1~Ce)烷基或苯基， R7表示C廣C6烷基或-CH2護(hù)， RS表示氨原子、Cl~Ce烷基、被面原子任意地取代的（Cl~Ce)烷基、苯基或被狂)P取 代的苯基， 護(hù)、Riza和Rm各自獨(dú)立地表示C廣C6烷基或苯基， R"表示苯基或9-巧基， Y表不面原子， Z表示面原子或。~Ce烷氧基， P表示1、2、3、4或5的整數(shù)，式（4)中，Ar表示3, 5-二甲基苯基，式（8)中，R嘴R2表示與上述R嘴R哺同的含義。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法，R1表示氨原子、被R3任意地 取代的咕~C6)烷基、-C做R8或-Si巧IZaHRlZb)護(hù)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法，在式（4)所示的光學(xué)活性釘 催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法， R2表示-CH2N(R5)R4， R4表示-C做R6或-C做OR7， R6表示C1~Ce烷基或被面原子任意地取代的（C1~Ce)烷基， RS表示氨原子、Cl~Ce烷基或被面原子任意地取代的（Cl~Ce)烷基。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法， Rl表示被R3任意地取代的（C1~Ce)烷基或-Si巧123)巧1%)r12， R3表示苯基或C3~CS環(huán)烷基， R5表示氨原子，或者R5可W通過與R4-起來形成C4亞烷基鏈從而與它們所結(jié)合的氮 原子一起形成5元環(huán)，此時(shí)該亞烷基鏈可W被氧代基任意地取代，或者在亞烷基鏈上的2個(gè) 取代基存在于鄰位的情況下，可W與2個(gè)取代基各自所結(jié)合的碳原子一起形成苯基， R6表示被面原子任意地取代的（Cl~Ce)烷基， R"表示9-巧基。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法， Ri表示被R3任意地取代的C1~Ce烷基， R3表不C3~C8環(huán)烷基， R4表示-C做0R7， R5表不氨原子， R7表示C1~Ce烷基。7. 根據(jù)權(quán)利要求3~6中的任一項(xiàng)所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法，還原劑是氨 氣。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法，在式（6)所示的光學(xué)活性釘 催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法，R6表示C1~Ce烷基或被面 原子任意地取代的咕~C6)烷基。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法， Rl表示氨原子、被R3任意地取代的（Cl~Ce)烷基、-C(0)RS或-Si(Rl2a)(Rl2b)Rl2， R5表示氨原子，或者R5可W通過與R4-起形成C4亞烷基鏈從而與它們所結(jié)合的氮原 子一起形成5元環(huán)，此時(shí)該亞烷基鏈可W被氧代基任意地取代，或者在亞烷基鏈上的2個(gè)取 代基存在于鄰位的情況下，可W與2個(gè)取代基各自所結(jié)合的碳原子一起形成苯基， R6表示被面原子任意地取代的（Cl~Ce)烷基， R7表不C1~C6烷基， RS表示苯基， R"表示9-巧基。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法， Ri表示被R3任意地取代的C1~Ce烷基， R2表示氯基， R3表不C3~C8環(huán)烷基。12. 根據(jù)權(quán)利要求8~11中的任一項(xiàng)所述的光學(xué)活性醇化合物的制造方法，還原劑是 甲酸。13. 式（3')所示的化合物，式（3'）中，Ri表示被r3取代的Cl烷基， R2表示氯基， R3表示環(huán)己基。14.式（3")所示的化合物的制造方法，其特征在于，在式（43)所示的N-徑基-2-氮 雜金剛燒的存在下，使式（44)所示的醇化合物與氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，式（44)中，Ri表示環(huán)己基甲基， R2表示-CH2畑"0) 0 佑4&-?；?CH2NHCOCF3，式（3")中，Ri和R2表示與上述Ri和R2相同的含義。
【專利摘要】本發(fā)明的課題在于提供立體選擇性的光學(xué)活性醇化合物的新的制造方法。作為解決本發(fā)明的課題的方法為可以以高收率并且高選擇性由式(3)所示的化合物制造式(8)所示的光學(xué)活性醇化合物，可以提供工業(yè)上有用的制造方法及該制造方法的中間體。(式中R1表示氫原子、C1～C6烷基或被R3任意地取代的C1～C6烷基等，R2表示氰基或-CH2N(R5)R4，R3表示C3～C8環(huán)烷基。)。
【IPC分類】C07C253/30, C07C255/37, B01J31/22, C07B61/00, C07C213/00, C07C217/64, C07F7/18, C07C233/18, C07D209/48, C07C231/18, B01J31/02, C07C269/06, C07B53/00, C07C271/16
【公開號(hào)】CN105246873
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480023927
【發(fā)明人】川浪弘貴, 西野幸宏, 村瀨翔太
【申請(qǐng)人】日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社
【公開日】2016年1月13日
【申請(qǐng)日】2014年6月13日
【公告號(hào)】EP3009419A1, US20160130193, WO2014200094A1