用于制備屈螺酮的工藝的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于制備屈螺酬的工藝 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于合成類(lèi)固醇的工藝的領(lǐng)域，并且特別地設(shè)及用于在工業(yè)規(guī)模上制 備屈螺酬的工藝。
【背景技術(shù)】 陽(yáng)00引 W下式（I)的化合物，其化學(xué)名稱(chēng)是60，70 ;150，160-二亞甲基-3-氧 代-17a-孕-4-締-21，17-碳內(nèi)醋，通常被稱(chēng)為屈螺酬。
[0003]
0)
[0004] 屈螺酬是具有孕激素、抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素活性的合成類(lèi)固醇；憑借運(yùn)些性 質(zhì)，屈螺酬早已被用于制備用于口服施用的具有避孕作用的藥物組合物。 陽(yáng)〇化]文獻(xiàn)中已知有很多用于制備屈螺酬的工藝。 W06] 在歐洲專(zhuān)利EP075189B1中描述的工藝通過(guò)在加熱下氧化17a- (3-徑丙 基）-60,70 ;150，160-二亞甲基-50-雄燒-30，5, 170-S醇與化晚 / 水/銘（VI) 氧化物的混合物得到最終產(chǎn)物屈螺酬。該步驟在該工藝中顯示出很大的缺點(diǎn)：實(shí)際上，銘 (W氧化物，比如所有的CHW化合物，是確定的致癌物，銘氧化物的使用受到立法 的限制，使得在使用和處置運(yùn)種產(chǎn)品期間要求的預(yù)防措施導(dǎo)致放棄上述工業(yè)工藝。
[0007] 相似的情形發(fā)生在美國(guó)專(zhuān)利4, 416, 985的工藝中，其中，屈螺酬通過(guò)使用化晚/ 水/銘m)氧化物的混合物、在加熱下氧化3 0，5-二徑基-6 0，7 0 ;15 0，16 0 -二亞甲 基-5 0，17a-孕燒-21，17-碳內(nèi)醋得到。 陽(yáng)00引用于制備屈螺酬的另一種工藝在歐洲專(zhuān)利EP918791B8中被描述；在該文獻(xiàn) 的工藝中，屈螺酬仍由170-(3-?丙基）-60,70 ;150，160-二亞甲基-50-雄 燒-3 0，5, 17 0 -S醇，在兩個(gè)不同的步驟中，且在作為催化劑的釘鹽的存在下，通過(guò)使用 諸如例如漠酸鐘的氧化劑得到，所述催化劑最終必須從產(chǎn)物中完全除去。
[0009] 歐洲專(zhuān)利EP1828222B1公開(kāi)另一種工藝，其中氧化步驟在作為催化劑的 2, 2, 6, 6-四甲基贓晚-1-氧基或其衍生物的存在下，使用作為氧化劑的次氯酸巧進(jìn)行；在 該專(zhuān)利的工藝中，氧化劑按多份添加直到反應(yīng)完全。該工藝克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，因?yàn)榇?氯酸巧是非致癌的試劑，2, 2, 6, 6-四甲基贓晚-1-氧基也不是要求純化最終產(chǎn)物的金屬催 化劑；然而，對(duì)反應(yīng)過(guò)程中順序的試劑添加和分析控制的需求，雖然簡(jiǎn)單，卻妨礙了應(yīng)該連 續(xù)地運(yùn)轉(zhuǎn)或近乎連續(xù)地運(yùn)轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)。因此，該專(zhuān)利的方法也有關(guān)于工業(yè)生產(chǎn)的工藝 缺點(diǎn)。
[0010] 因此，存在對(duì)允許克服現(xiàn)有技術(shù)限制的用于屈螺酬生產(chǎn)的簡(jiǎn)單工藝的連續(xù)需求。
[0011] 因而，本發(fā)明的目的是提供允許不需要使用危險(xiǎn)或其使用受到產(chǎn)業(yè)規(guī)章限制的試 劑來(lái)制備屈螺酬并將在工藝本身期間操作者的干預(yù)減到最少的工業(yè)工藝。 陽(yáng)〇1引發(fā)明概述
[0013]此目的通過(guò)設(shè)及用于生產(chǎn)屈螺酬的工藝的本發(fā)明來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述工藝包括在60°C和140°C之間的溫度下，在反應(yīng)條件下惰性的有機(jī)溶劑中，在W+2氧化態(tài)的鈕的化合物、有 機(jī)堿和分子篩的存在下，使用氣態(tài)氧，使選自17a-(3-徑丙基）-6 0,7 0,15 0,16 0 -二 亞甲基-5 0 -雄燒-3 0，5, 17 0 -S醇和 3 0，5-二徑基-6 0，7 0 ;15 0，16 0 -二亞 甲基-5 0，17a-孕燒-21，17-碳內(nèi)醋的化合物單步轉(zhuǎn)化。在使用具有W下式（II)的 17 曰-(3-?丙基）-60,70，150，160-二亞甲基-50-雄燒-30，5, 170-S醇的情況 下，該化合物可與其乳醇中的一種或兩種成混合物，如在上文的專(zhuān)利EP1828222B1的實(shí)施 例6中所描述。反應(yīng)方案（反應(yīng)方案1)如下，其中乳醇在括號(hào)中示出W指示其可W存在或 可W不存在，且在乳醇的式中的符號(hào)指示-OH基可存在于分子平面的上方或下方（即， 分別WP-構(gòu)型或a-構(gòu)型）。
[0014]
[0015]所述反應(yīng)允許W單一工藝步驟直接得到屈螺酬，消除對(duì)后續(xù)添加另外的試劑W完 成轉(zhuǎn)化的需求。
[0016]在使用（W下式（III)的）30,5-二徑基-60,70 ;150，160-二亞甲 基-5 0，17a-孕燒-21，17-碳內(nèi)醋作為起始化合物的情況下，根據(jù)W下方案（反應(yīng)方案2) 發(fā)生反應(yīng)：
[0017]
[001引從W下詳細(xì)描述，本工藝的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將是明顯的。
[0019] 發(fā)明詳述
[0020] 申請(qǐng)人已經(jīng)開(kāi)發(fā)了極為簡(jiǎn)單新穎的工藝，該工藝允許在不可氧化的有機(jī)溶劑 中，在包括W+2氧化態(tài)的鈕的化合物、有機(jī)堿和分子篩的系統(tǒng)的存在下，使用氧氣，由 17 曰-(3-?丙基）-60,70,150，160-二亞甲基-50-雄燒-30，5, 170-S醇（II)或 由 3 0，5-二徑基-6 0，7 0 ;15 0，16 0 -二亞甲基-5 0，17a-孕燒-21，17-碳內(nèi)醋（III) 得到屈螺酬。
[0021] 本工藝的第一可能的反應(yīng)底物，即化合物17a-(3-徑丙 基）-60,70，150，160-二亞甲基-50-雄燒-30，5, 170-立醇（n)(或與其相應(yīng)乳醇 的混合物）可W使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序，由可商購(gòu)的產(chǎn)品得到。優(yōu)選地，所述化合 物根據(jù)專(zhuān)利EP1828222B1中描述的工藝中的步驟a)到f)得到。
[0022] 本工藝的第二可能的反應(yīng)底物，即化合物30,5-二徑基-60,70 ;150，160-二 亞甲基-5 0，17a-孕燒-21，17-碳內(nèi)醋（III)可根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利4, 416, 985的實(shí)施例5化） 中描述的程序得到。
[0023] 不管反應(yīng)起始于化合物（II)還是化合物（III)，如W下描述的反應(yīng)條件均適用。
[0024] 本發(fā)明的氧化系統(tǒng)的第一組分是氣態(tài)氧。 陽(yáng)0巧]氣態(tài)氧氣體可W作為純氧、空氣、或氧氣與惰性氣體的合成混合物（例如，所謂的 合成空氣，其廣泛用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域）被供應(yīng)到反應(yīng)容器中；W上文的任何形式的氧氣可W在 靜態(tài)條件下使用、即在氧氣或含氧氣氛中的密閉容器內(nèi)使用，或在相同的氣態(tài)氣氛中在溫 和的流動(dòng)條件下使用。工作壓力在室內(nèi)壓力（1己）和10己之間。 陽(yáng)〇%] 氧化系統(tǒng)的第二組分是W巧氧化態(tài)的鈕的衍生物，其W相對(duì)于氧化底物的按重 量計(jì)從1 %到100 %的量被使用。
[0027] 適于本發(fā)明的目的的鈕化合物的實(shí)例包括乙酸鹽（Pd也&〇2) 2)、乙酷丙酬化 物（Pd侶&〇2) 2)、S氣乙酸鹽（Pd(C2O2F3) 2)、六氣乙酷丙酬化物（Pd侶冊(cè)2的2)、丙酸鹽 (Pd佑馬〇2) 2)、氯化物（PdClz)、漠化物（P地。）、艦化物任化）、氯化物（Pd(CN) 2)、硝酸鹽 (Pd(N03)2)、硫化物（PdS)、氧化物（PdO)和氨氧化物（Pd(OH)Z);在運(yùn)些化合物中，優(yōu)選乙酸 鹽，其也將在下文中被稱(chēng)為Pd(OAc)2,Pd(OAc)2是化學(xué)中常用的縮寫(xiě)。
[0028] 氧化系統(tǒng)的第=組分是有機(jī)堿，所述有機(jī)堿可W選自：化晚及其烷基衍生物、= 乙胺、苯胺、化咯燒、DBU(1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] ^碳-7-締）、DBN(1,5-二氮雜雙環(huán) [4. 3. 0]壬-5-締）、和芳族的和非芳族的包含兩個(gè)或更多個(gè)氮原子的環(huán)狀化合物；優(yōu)選的 堿是化晚。使用的有機(jī)堿的按重量計(jì)的量為相比于鈕化合物的量的至少0. 5倍，且優(yōu)選地 在所述化合物的按重量計(jì)的量的0. 5和25倍之間。
[0029] 可W被使用的分子篩是作為細(xì)粉和W珠或小球的形式的具有常見(jiàn)商業(yè)可用性的 具有3、4和5埃、優(yōu)選地3埃-類(lèi)型（3A篩）的孔徑的那些。
[0030] 作為反應(yīng)的溶劑，可W使用在反應(yīng)條件下必須是惰性的、具有至少60°C的沸點(diǎn)的 有機(jī)溶劑。運(yùn)樣的溶劑可選自甲基叔下基酸、乙酸乙醋、乙酸異丙醋、乙酸下醋、庚燒、己燒、 環(huán)己燒、甲苯、二甲苯、1, 1-二氯乙燒、1, 2-二氯乙燒、1, 1, 2-二氯乙燒、四氯乙締、甲基乙 基酬、甲基異下基酬、乙臘、二甲基甲酯胺、二甲基乙酷胺、二甲基亞諷、氯苯、N-甲基-化咯 燒酬或其混合物。
[0031] 反應(yīng)可W在60°C和140°C之間的范圍、優(yōu)選地在80°C和120°C之間的范圍中的溫 度下進(jìn)行，持續(xù)在18和72小時(shí)之間、優(yōu)選地在20和60小時(shí)之間的時(shí)間段。
[0032] 通過(guò)本工藝得到的粗制屈螺酬可W通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的且在出版物和專(zhuān) 利中公開(kāi)的技術(shù)純化；例如，純化可W通過(guò)如在專(zhuān)利EP1828222B1中描述的從乙酸異丙醋 結(jié)晶或通過(guò)如在EP75189中描述的色譜法來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0033] 作為由屈螺酬的1位和2位的脫氨產(chǎn)生的雜質(zhì)的1，2-脫氨屈螺酬的潛在的形成， 可W通過(guò)將該雜質(zhì)經(jīng)過(guò)在諸如四氨巧喃的有機(jī)溶劑中使用鈕碳的氨化轉(zhuǎn)化回到屈螺酬來(lái) 克服；可W對(duì)在氧除去后原樣的反應(yīng)混合物或?qū)厥盏漠a(chǎn)物進(jìn)行氨化。
[0034]通過(guò)Pd(OAc)2的醇氧化是已知的且在論文"PalIadium(II)-Catalyzed Oxidation of Alcohols to Aldehydes and Ketones by Molecular Oxygen", T. Nishimura 等人，J.化g.化em.1999, 64, 6750-6755中描述。然而，在閱讀了該論文后，有意從上文的式 (II)或（III)的起始化合物中的一種合成屈螺酬的化學(xué)家將不再將精力貫注于應(yīng)用所述 論文中描述的方法。
[0035] 實(shí)際上，由中間體（II)導(dǎo)致屈螺酬形成的工藝包括=個(gè)氧化步驟、一個(gè)環(huán)化作用 和一個(gè)脫水作用，它們必須W特定的順序發(fā)生W得到期望的化合物，如下圖解中描繪的：
[0036]
W37] 特別地，17位上的叔OH基不應(yīng)該經(jīng)受脫水作用W生成內(nèi)醋環(huán)，然而5位上 的叔OH基應(yīng)該經(jīng)受脫水作用，但僅在3位上的仲OH基的氧化作用之后。如在論文 "Synthesisof曰，0-unsaturatedcarbonylcompoundsbypalIadium(II)-catalyzed dehy化osilylationofsilylenolethers",Y.Ito等人，J.Org.Qiem. 1978,第43(5)卷， 第1021頁(yè)，條目12中所描述，5位上的OH基的"早期"脫水作用將導(dǎo)致熟知的二締的形 成。
[0038] 上文提到的T.Nishimura等人的論文在表3中公開(kāi)排他地導(dǎo)致醒類(lèi)的脂肪族伯醇 氧化的實(shí)例。論文中的表4示出二醇氧化成內(nèi)醋的實(shí)例；特別是對(duì)稱(chēng)二醇（條目1，2, 3)和 不對(duì)稱(chēng)二醇（條目4);與本發(fā)明相關(guān)的實(shí)例未被公開(kāi)，即設(shè)及不對(duì)稱(chēng)二醇的氧化，其中兩個(gè) OH基中的一個(gè)是叔OH基，且由此經(jīng)受叔醇的反應(yīng)，包括脫水作用。論文中的表5示出仲醇 的氧化。實(shí)施例7設(shè)及類(lèi)固醇，然而其中唯一的官能團(tuán)是3位上的OH基。在此再一次，例 如，沒(méi)有叔OH基，然而其存在于本發(fā)明的化合物（II)的5和17位上。在第6753頁(yè)，作者 集中在其中描述的氧化系統(tǒng)的局限性上。有趣的是，如從由作者探討的在表6的實(shí)施例6 和實(shí)施例7中觀察到的行