熱，降溫至25°C，得C，N-二 乙基-(3-吡啶基）硝酮溶液，收率95 % (以HPLC結(jié)果計(jì)）。
[0095] 實(shí)施例5 :5-(3-甲氧基苯基）-2, 3-二乙基-3-(3-吡啶基）異噁唑啉的制備
[0096] 向IL四口燒瓶中加入145. 8g 3-甲氧基苯乙烯（Imol)和100mL三甲苯，升溫 150°C，向體系中滴加上述3)制備的硝酮溶液（0. 9mol)，1小時(shí)加完，滴加結(jié)束反應(yīng)1小時(shí)。
[0097] 反應(yīng)結(jié)束，降溫至30°C，向體系中加入100g水，滴加鹽酸至pH = 2,保溫10小時(shí)， 分層，下層水相為產(chǎn)品，上層有機(jī)相為溶劑。
[0098] 控制溫度為60°C，向水相中滴加30%氫氧化鈉，至pH = 8,降溫至30°C并保溫3. 5 小時(shí)，過(guò)濾，得到5-(3-甲氧基苯基）-2, 3-二乙基-3-(3-吡啶基）異噁唑啉，收率70%，含 量 94%。
[0099] 實(shí)施例6 :5-(4-氯苯基）-2, 3-二甲基-3-(3-吡啶基）異噁唑啉的制備
[0100] 向IL四口燒瓶中加入145. 8g對(duì)氯苯乙烯（Imol)和300ml氯苯，升溫130°C，向體 系中滴加上述4)制備的硝酮溶液（I. 3mol)，3小時(shí)加完，滴加結(jié)束回流反應(yīng)8小時(shí)。
[0101] 反應(yīng)結(jié)束，降溫至15°C，向體系中加入200g水，滴加鹽酸至pH = 3,保溫4小時(shí)， 分層，下層水相為產(chǎn)品，上層有機(jī)相為溶劑。
[0102] 控制溫度為20°C，向水相中滴加飽和碳酸鈉溶液，至pH調(diào)節(jié)=10,降溫至(TC并保 溫1小時(shí)，過(guò)濾，得到5- (4-氯苯基）-2, 3-二甲基-3- (3-吡啶基）異噁唑啉，收率85%，含 量 95%。
[0103] 實(shí)施例7 :5-(4-氯苯基）-2, 3-二甲基-3-(3-吡啶基）異噁唑啉的制備
[0104] 向IL四口燒瓶中加入145. 8g對(duì)氯苯乙烯（Imol)和100mL甲苯，升溫130°C，向體 系中滴加上述4)制備的硝酮溶液（0. 2mol)，5小時(shí)加完，滴加結(jié)束回流反應(yīng)5小時(shí)。
[0105] 反應(yīng)結(jié)束，降溫至15°C，向體系中加入100g 7K，滴加鹽酸至PH = 7,保溫1小時(shí)， 分層，下層水相為產(chǎn)品，上層有機(jī)相為溶劑。
[0106] 控制溫度為40°C，向水相中滴加40%氫氧化鉀，至pH調(diào)節(jié)=14,降溫至-20°C并 保溫5小時(shí)，過(guò)濾，得到5- (4-氯苯基）-2, 3-二甲基-3- (3-吡啶基）異噁唑啉，收率87%， 含量96%。
[0107] 可見(jiàn)，本發(fā)明在制備中間體硝酮時(shí)，由于加入了芳烴類(lèi)溶劑作為保護(hù)溶劑，因而可 顯著提高硝酮的收率和穩(wěn)定性，硝酮出料時(shí)為硝酮溶液的形式，可直接用于后續(xù)的原藥合 成工藝。本發(fā)明通過(guò)對(duì)硝酮溶液、烯烴等原料的加料方式、反應(yīng)溫度、原料配比等進(jìn)行優(yōu)化 和改變，提高了原藥收率，因而能夠大幅度降低制備成本。在原藥合成結(jié)束后，本發(fā)明采用 了結(jié)晶工藝進(jìn)行后處理，使所得產(chǎn)品的性狀由液體變?yōu)楣腆w，能夠得到純度>95wt%的固 體產(chǎn)品。因而，本發(fā)明的方法更加適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0108] 可以理解的是，以上實(shí)施方式僅僅是為了說(shuō)明本發(fā)明的原理而采用的示例性實(shí)施 方式，然而本發(fā)明并不局限于此。對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明的精 神和實(shí)質(zhì)的情況下，可以做出各種變型和修改，這些變型和修改也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備硝酮溶液的方法，包括以下步驟： a) 在反應(yīng)介質(zhì)中，使式I所示的吡啶基酮與式II所示的羥胺鹽反應(yīng)，得到包含式III 所示硝酮的液體物料，反應(yīng)式如下：其中，R1、R3各自獨(dú)立地為甲基或乙基；以及 b) 將所述液體物料減壓蒸餾； 其中，在所述減壓蒸餾之前或減壓蒸餾過(guò)程中加入芳烴類(lèi)溶劑，從而在所述減壓蒸餾 后得到式III所示的硝酮在所述芳烴類(lèi)溶劑中的硝酮溶液。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述芳烴類(lèi)溶劑為具有6~10個(gè)碳原子的未被 取代的芳烴類(lèi)溶劑，例如二甲苯、乙苯、苯；或者被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的具有6~10 個(gè)碳原子的芳烴類(lèi)溶劑，例如氯苯、二氯苯；或者它們的任意組合；和/或 所述的羥胺鹽為羥胺的無(wú)機(jī)酸鹽或乙酸鹽，例如N-甲基羥胺鹽酸鹽、N-甲基羥胺乙酸 鹽、N-甲基羥胺磷酸鹽、N-甲基羥胺硫酸鹽、N-乙基羥胺鹽酸鹽、N-乙基羥胺乙酸鹽、N-乙 基羥胺磷酸鹽或N-乙基羥胺硫酸鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，步驟a)還包括在所述吡啶基酮與所述羥胺 鹽反應(yīng)后進(jìn)行過(guò)濾的步驟，從而得到所述的液體物料。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，在步驟a)中加入所述芳烴類(lèi)溶劑作為所述 反應(yīng)介質(zhì)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，在步驟a)中，采用非芳烴類(lèi)溶劑作為所述 反應(yīng)介質(zhì)，優(yōu)選的是，所述非芳烴類(lèi)溶劑選自：具有1~4個(gè)碳原子的飽和醇類(lèi)溶劑，例如甲 醇、乙醇；水；具有3~6個(gè)碳原子的環(huán)烷烴或鹵代環(huán)烷烴溶劑；具有5~8個(gè)碳原子的鏈 烷烴溶劑；以及具有1~3個(gè)碳原子的鹵代鏈烷烴溶劑；以及 其中，在步驟a)的反應(yīng)之后、步驟b)的減壓蒸餾之前向所述液體物料中加入所述芳烴 類(lèi)溶劑，或者在所述減壓蒸餾過(guò)程中加入所述芳烴類(lèi)溶劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，步驟a)中的反應(yīng)在pH為6~10的條件下 進(jìn)行。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的方法，其中，步驟a)中的反應(yīng)在以下物質(zhì)的存在下進(jìn)行， 所述物質(zhì)選自：具有1~4個(gè)碳原子的飽和醇的堿金屬鹽，所述飽和醇的堿金屬鹽優(yōu)選為鈉 鹽，例如為甲醇鈉、乙醇鈉；無(wú)機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、或碳酸鈉。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述減壓蒸餾的溫度為20-80°C，且真空度 為 0· 05-0. 095MPa ;和 / 或 所述硝酮溶液的濃度為：相對(duì)于Imol硝酮，所述芳經(jīng)類(lèi)溶劑的質(zhì)量為100g~2000g。9. 一種制備異噁唑啉類(lèi)化合物的方法，包括使根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述方法 制備的含有式III所示的硝酮在芳烴類(lèi)溶劑中的硝酮溶液與式IV所示的取代苯乙烯發(fā)生 環(huán)加成反應(yīng)，生成式V所示的異噁唑啉類(lèi)化合物，反應(yīng)式如下：其中，Ri、R3同權(quán)利要求1中所定義；R2選自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、鹵代 (C1-C3)烷基、鹵素、氰基中的一種。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，進(jìn)一步包括以下步驟： 將所述取代苯乙烯與惰性有機(jī)溶劑、以及可任選的阻聚劑混合，形成混合物料；以及 將所述硝酮溶液、以及可任選的催化劑滴加到所述混合物料中，以進(jìn)行所述環(huán)加成反 應(yīng)。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述滴加操作所用的時(shí)間為1~10小時(shí)，優(yōu)選 為1~4小時(shí)；和/或 所述惰性有機(jī)溶劑為具有6~10個(gè)碳原子的未被取代的芳烴類(lèi)溶劑，例如三甲苯、二 甲苯、甲苯、乙苯、苯；或者被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的具有6~10個(gè)碳原子的芳烴類(lèi)溶 劑，例如氯苯、二氯苯；或者它們的任意組合。12. 根據(jù)權(quán)利要求9-11中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述硝酮與所述取代苯乙烯的 摩爾比在1:0. 7~1:5的范圍內(nèi)；和/或 所述環(huán)加成反應(yīng)的溫度為70~150°C、優(yōu)選為大于IKTC至最高為150°C。13. 根據(jù)權(quán)利要求9-11中任意一項(xiàng)所述的方法，還包括在所述環(huán)加成反應(yīng)結(jié)束之后， 對(duì)所得的包含式V所示異噁唑啉類(lèi)化合物的產(chǎn)出物料進(jìn)行以下后處理步驟： 在0~80°C的溫度下，向所述產(chǎn)出物料中加入7K，并將PH調(diào)節(jié)至2~7,使得所述異噁 唑啉類(lèi)化合物溶解于水相中； 分尚出所述水相； 在-20~60°C的溫度下，將所述水相的pH調(diào)節(jié)至7~14,使得固體析出，得到固液混 合物；以及 將所述固液混合物過(guò)濾，得到固體形式的異噁唑啉類(lèi)化合物。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，將pH調(diào)節(jié)至2~7是采用無(wú)機(jī)酸實(shí)現(xiàn)的；和/ 或 所述溶解用的時(shí)間為1~10小時(shí)；和/或 所述固體析出用的時(shí)間為〇. 5~5小時(shí)；和/或 將所述水相的PH調(diào)節(jié)至7~14是在該水相為20~60°C范圍內(nèi)的第一溫度下進(jìn)行的， 然后將該水相在比所述第一溫度低20~60°C的第二溫度下保溫。15. -種異噁唑啉類(lèi)化合物固體，其是由權(quán)利要求13或14所述的方法得到的，所述固 體中異噁唑啉類(lèi)化合物的含量大于95wt %。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及制備異噁唑啉類(lèi)化合物及其中間體的方法。所述制備異噁唑啉類(lèi)化合物的方法包括使中間體硝酮在芳烴類(lèi)溶劑中的硝酮溶液與取代苯乙烯發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)。所述硝酮溶液的制備方法包括在反應(yīng)介質(zhì)中，使吡啶基酮與羥胺鹽反應(yīng)，得到包含硝酮的液體物料，以及將所述液體物料減壓蒸餾，其中，在減壓蒸餾之前或減壓蒸餾過(guò)程中加入芳烴類(lèi)溶劑，從而在減壓蒸餾后得到硝酮在該芳烴類(lèi)溶劑中的硝酮溶液。本發(fā)明的方法得到的中間體硝酮的穩(wěn)定性和質(zhì)量更好，提高了產(chǎn)物收率，并且能夠得到高純度的固體產(chǎn)品。
【IPC分類(lèi)】C07D213/76, C07D413/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105061304
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510306677
【發(fā)明人】程春生, 明旭, 劉玄, 楊兆國(guó), 李子亮, 魏振云
【申請(qǐng)人】沈陽(yáng)科創(chuàng)化學(xué)品有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年6月5日