制備異噁唑啉類化合物及其中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物的制備。更具體地說，本發(fā)明涉及制備異噁唑啉類化合物及其 中間體的方法。
【背景技術】
[0002] 中國專利ZL99113093. 6披露了用作殺菌劑的雜環(huán)取代的異噁唑啉類化合物及其 制備方法，該方法包括將3-吡啶基酮、5-嘧啶基酮等雜環(huán)基酮與R-NHOH如N-甲基羥胺鹽 酸鹽在乙酸鈉存在下反應制得中間體亞硝酮（也稱為硝酮），然后使該硝酮與取代的烯烴 發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應，生成雜環(huán)取代的異噁唑啉類化合物，所得化合物為包含異構體 A和B的油狀物。該專利還描述了制備中間體硝酮的反應可在合適的質子溶劑中進行，所 述溶劑例如為甲醇、乙醇，優(yōu)選乙醇；反應后除去該溶劑，然后加入二氯甲烷，過濾除掉不溶 物，蒸干濾液得到該硝酮，其狀態(tài)為固體或蒸餾結束所剩的液體油狀物。
[0003] 中國專利ZL200510046262. 2披露了一種制備芳環(huán)取代的異噁唑啉類化合物的方 法，該方法直接以硝酮和單取代芳基乙烯為原料，在路易斯酸或有機酸類催化劑的存在下， 使所述原料發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應，得到所述芳環(huán)取代的異噁唑啉類化合物。
[0004] 但是，仍然需要進一步優(yōu)化工藝過程，提高化合物的合成收率，以減少原料的消 耗，從而滿足工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)可用作殺菌劑的異噁唑啉類化合物的需要。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的一個目的是要改進中間體硝酮的合成工藝，以得到高質量的硝酮。為此， 本發(fā)明提供了一種制備硝酮溶液的方法，該方法包括以下步驟：
[0006] a)在反應介質中，使式I所示的吡啶基酮與式II所示的羥胺鹽反應，得到包含式 III所示硝酮的液體物料，反應式如下：
[0007]
[0008] 其中，R1、R3各自獨立地為甲基或乙基；以及
[0009] b)將所述液體物料減壓蒸餾；
[0010] 其中，在所述減壓蒸餾之前或減壓蒸餾過程中加入芳烴類溶劑，從而在所述減壓 蒸餾后得到式III所示的硝酮在所述芳烴類溶劑中的硝酮溶液。
[0011] 本發(fā)明的另一個目的是要改進異噁唑啉類化合物（即原藥）的合成工藝，以提高 原藥的合成收率。為此，本發(fā)明提供了一種制備異噁唑啉類化合物的方法，該方法包括使根 據(jù)本發(fā)明所述的方法制備的含有式ΠΙ所示的硝酮在芳烴類溶劑中的硝酮溶液與式IV所 示的取代苯乙烯發(fā)生環(huán)加成反應，生成式V所示的異噁唑啉類化合物，反應式如下：
[0012]
[0013] 其中，R^R3定義同上；R2選自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、鹵代（C1-C3)烷基、 鹵素、氰基中的一種。
[0014] 本發(fā)明的再一個目的是要開發(fā)原藥的后處理工藝，以得到高純度的固體產(chǎn)品。為 此，本發(fā)明提供了一種后處理方法，該方法包括在所述環(huán)加成反應結束之后，對所得的包含 式V所示異噁唑啉類化合物的產(chǎn)出物料進行以下后處理步驟：
[0015] 在0~80°C的溫度下，向所述產(chǎn)出物料中加入水，并將pH調節(jié)至2~7,使得所述 異噁唑啉類化合物溶解于水相中；
[0016] 分離出所述水相；
[0017] 在-20~60°C的溫度下，將所述水相的pH調節(jié)至7~14,使得固體析出，得到固 液混合物；以及
[0018] 將所述固液混合物過濾，得到固體形式的異噁唑啉類化合物。
[0019] 本發(fā)明還包括提供由此得到的異噁唑啉類化合物固體。該固體中異噁唑啉類化合 物的含量可超過95wt%。
[0020] 本發(fā)明優(yōu)化了中間體硝酮的合成工藝，由于在合成反應和/或減壓蒸餾時添加了 保護溶劑（即芳烴類溶劑），因而使得中間體硝酮的穩(wěn)定性和質量更好。所得的硝酮以硝酮 溶液（包含硝酮和保護溶劑，或者包含硝酮、保護溶劑及少量其他溶劑（其他溶劑的量不超 過溶液總量的20wt%、15wt%、10wt%、5wt%、2. 5wt%、lwt%或更少））的形式出料，可直 接用于后續(xù)的原藥合成工藝。
[0021] 本發(fā)明還優(yōu)化了原藥合成工藝，提高了合成收率，能夠大幅度降低制備成本，因而 能夠滿足工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的需要。
[0022] 本發(fā)明開發(fā)的原藥結晶工藝，能夠得到高純度的固體產(chǎn)品（固體中異噁唑啉類化 合物的含量> 95wt% )。
【具體實施方式】
[0023] 為了使本領域技術人員更好地理解本發(fā)明，下文參照具體實施方案提供了更詳細 的描述，但是本發(fā)明并不局限于此。
[0024] 本發(fā)明的制備硝酮溶液的方法，包括以下步驟：
[0025] a)在反應介質中，使式I所示的吡啶基酮與式II所示的羥胺鹽反應，得到包含式 III所示硝酮的液體物料，反應式如下：
[0026]
[0027] 其中，R1J3各自獨立地為甲基或乙基；以及
[0028] b)將所述液體物料減壓蒸餾；
[0029] 其中，在所述減壓蒸餾之前或減壓蒸餾過程中加入芳烴類溶劑，從而在所述減壓 蒸餾后得到式III所示的硝酮在所述芳烴類溶劑中的硝酮溶液。
[0030] 在本文中，"芳烴"是指具有一個苯環(huán)的取代或未取代的芳香族化合物。作為溶劑， 其分子中碳原子個數(shù)一般不超過20個，例如為等于或少于18、15、12、10個。未取代的芳烴 例如為三甲苯、二甲苯、甲苯、乙苯、苯。取代的芳烴例如為一個或多個鹵素原子取代的芳 經(jīng)，如氯苯、二氯苯。
[0031] 在制備硝酮溶液時，所述芳烴類溶劑通常選自在常溫常壓下為液態(tài)、并且在減壓 蒸餾的條件下基本上不被蒸出的那些芳烴類溶劑。"基本上不被蒸出"是指該芳烴類溶劑在 減壓蒸餾時的蒸出量不超過其投料量的20wt %、15wt %、IOwt %、5wt %、2. 5wt %、Iwt %或 更低。優(yōu)選的是，所述芳烴類溶劑為具有6~10個碳原子的未被取代的芳烴類溶劑，例如 二甲苯、乙苯、苯；或者被一個或多個鹵素原子取代的具有6~10個碳原子的芳烴類溶劑， 例如氯苯、二氯苯；或者它們的任意組合。
[0032] 所述的羥胺鹽可以為羥胺的無機酸鹽或乙酸鹽，例如N-甲基羥胺鹽酸鹽、N-甲基 羥胺乙酸鹽、N-甲基羥胺磷酸鹽、N-甲基羥胺硫酸鹽、N-乙基羥胺鹽酸鹽、N-乙基羥胺乙 酸鹽、N-乙基羥胺磷酸鹽或N-乙基羥胺硫酸鹽。
[0033] 反應介質是反應在其中進行的液體媒介物。在一個實施方案中，在步驟a)中加入 芳烴類溶劑作為所述反應介質。在這樣的實施方案中，根據(jù)需要，在步驟a)的反應之后、步 驟b)的減壓蒸餾之前，或者在減壓蒸餾過程中，還可以補充添加芳烴類溶劑。
[0034] 在另一個實施方案中，在步驟a)中，采用非芳烴類溶劑作為所述反應介質。非芳 烴類溶劑是指不具有任何芳香環(huán)結構的溶劑。所述非芳烴類溶劑通常選自在常溫常壓下 為液態(tài)、并且在減壓蒸餾的條件下基本上被完全蒸出的那些非芳烴類溶劑。"基本上被完 全蒸出"是指該非芳烴類溶劑在減壓蒸餾后的殘留量不超過其投料量的20wt%、15wt%、 IOwt %、5wt %、2. 5wt %、Iwt %或更低。一般而言，非芳經(jīng)類溶劑的沸點低于芳經(jīng)類溶劑的 沸點，例如低1〇、15、20、25或30°C以上。優(yōu)選的是，所述非芳烴類溶劑選自：具有1~4個 碳原子的飽和醇類溶劑，例如甲醇、乙醇；水；具有3~6個碳原子的環(huán)烷烴或鹵代環(huán)烷烴 溶劑；具有5~8個碳原子的鏈烷烴溶劑；以及具有1~3個碳原子的鹵代鏈烷烴溶劑。在 以非芳烴類溶劑作為所述反應介質的實施方案中，在步驟a)的反應之后、步驟b)的減壓蒸 餾之前向所述液體物料中加入芳烴類溶劑，或者在減壓蒸餾過程中加入芳烴類溶劑。
[0035] "在減壓蒸餾過程中"包括在該減壓蒸餾過程中的任意時刻或階段。
[0036] 在步驟a)中可能會有一些沉淀物生成。因此，優(yōu)選地，該步驟還可包括在吡啶基 酮與羥胺鹽反應后進行過濾的步驟，從而得到所述的液體物料。
[0037] 優(yōu)選地，步驟a)中的反應在pH為6~10的條件下進行，例如pH為6、7、8、9或 10。
[0038] 步驟a)中的反應可在以下物質的存在下進行，所述物質選自：具有1~4個碳原 子的飽和醇的堿金屬鹽，所述飽和醇的堿金屬鹽優(yōu)選為鈉鹽，例如為甲醇鈉、乙醇鈉；無機 堿，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、或碳酸鈉。這些物質可用來調節(jié)步驟a)中的反應體 系的pH，例如使得pH為6~10。
[0039] 優(yōu)選地，減壓蒸餾的溫度為20-80°C (例如為20、30、40、50、60、70、80°C )，且真空 度為 0· 05-0. 095MPa(例如為 0· 05、0· 06、0· 07、0· 08、0· 09MPa)。
[0040] 所述硝酮溶液的濃度為：相對于Imol硝酮，所述芳經(jīng)類溶劑的質量為100g~ 2000g(例如為 100、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000g)。
[0041] 本發(fā)明的制備異噁唑啉類化合物的方法包括使根據(jù)本發(fā)明所述的方法制備的含 有式III所示的硝酮在芳烴類溶劑中的硝酮溶液與式IV所示的取代苯乙烯發(fā)生環(huán)加成反 應，生成式V所示的