一種雷迪帕韋中間體單硫酸鹽、其晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體地，涉及一種雷迪帕韋中間體單硫酸鹽、其晶型和 無定形物及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 雷迪帕韋（Ledipasvir，LDV)是Gilead開發(fā)的丙肝治療藥物，F(xiàn)DA已授予LDV/ SOF(Sofosbuvir)固定劑量組合藥物突破性療法認定，該組合療法有望在短至8周的時間 里治愈基因型IHCV患者，同時無需注射干擾素或聯(lián)合利巴韋林（Ribavirin)。
[0003] 雷迪帕韋的合成路線如下式所示，其中，式II化合物為雷迪帕韋的關鍵中間體， 式II化合物的質量對后續(xù)反應以及雷迪帕韋原料藥的質量有深遠影響。
[0004]
[0005] 其中化合物的不同鹽型是改善化合物結晶性能、去除雜質、提高產品質量的重要 手段。由于分子結構的特點，式II化合物本身結晶性很差，并且很難成鹽，目前沒有關于式 II化合物成鹽晶型的報道。
[0006] 因此，本領域迫切需要開發(fā)可用作生產雷迪帕韋的高純度中間體，尤其是結晶性 固體形態(tài)，以便提高最終產物（雷迪帕韋）的純度及質量。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種特別適合于生產雷迪帕韋的高純度中間體及其制備和 應用。
[0008] 本發(fā)明第一方面提供了一種雷迪帕韋中間體化合物的單硫酸鹽，具有式I所示的 結構：
[0009]
[0010] 在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物為晶型或無定形。
[0011] 在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物的純度彡99. 0%，更佳地彡99. 2%。
[0012] 本發(fā)明第二方面提供了一種式I化合物的制備方法，包括步驟：
[0013] (a)在惰性溶劑下，將式II所示的雷迪帕韋的中間體化合物與硫酸反應，生成式I 化合物：
[0016] 在另一優(yōu)選例中，所述式II所示的雷迪帕韋的中間體化合物與硫酸的摩爾比為 1:1-1:1. 5,較佳地為 1 :1 - 1 :1· 2。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述惰性溶劑選自下組：⑴乙醇、四氫呋喃、或其組合；（ii)乙 腈、乙腈/四氫呋喃混合溶劑、或其組合。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（a)中反應溫度為0-50 °C，較佳地為4-35 °C，更佳地為 10-25 cC 〇
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（a)中反應時間為0. 1-24小時，較佳地為0. 2-12小 時，更佳地為0. 5-3小時。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，在（i)組惰性溶劑中進行反應，并對形成的反應混合物進行結 晶，從而制得結晶形式的式I化合物。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，在（ii)組惰性溶劑中進行反應，并對形成的反應混合物進行分 離，從而制得無定形的式I化合物。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：將所述無定形物作為原料，用于制備式I 化合物晶型I。
[0023] 本發(fā)明第三方面提供了 一種式I化合物的晶型，所述晶型為晶型I，其X射線 粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2Θ值：4.6° ±0.2°、11.6° ±0.2°、 13.8° ±0.2°、16.2° ±0.2°、17·Γ ±0.2°、18.7° ±0.2°、21.3° ±0.2°，
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜包括下組Al的2Θ值： 4.6° ±0.2°、16· 2° ±0.2°、和 21. 3° ±0.2°。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜還包括選自下組Α2的2 Θ值： 11.6° ±0.2°、13· 8° ±0.2°、和 18. 7° ±0.2°。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述的X射線粉末衍射圖譜為以下條件下測定：Cu-Ka， 1.54178 Ap
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述的晶型具有選自下組的一個或多個特征：
[0030] (i)其差示掃描量熱法分析圖譜的起始溫度（onset)為169. 81 ±3°C，峰值溫度 (peak)為182. 26±3°C ;更佳地，其差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖2所表征；
[0031] (ii)其熱重分析圖譜基本如圖3所表征。
[0032] 本發(fā)明第四方面提供了一種本發(fā)明第三方面所述的式I化合物的晶型的制備方 法，所述的制備方法包括如下步驟：
[0033] (a)在惰性溶劑下，將式II所示的雷迪帕韋的中間體化合物與硫酸反應，生成式I 化合物：
[0036] (b)對步驟（a)生成的式I化合物進行結晶處理，從而形成本發(fā)明第三方面所述的 晶型。
[0037] 在另一優(yōu)選例中，所述方法包括選自下組的一個或多個特征：
[0038] 在步驟（b)中，在室溫（如4-30 °C )下將含式I化合物的溶液或混懸液（或步驟 (a)的反應混合物）放置1-72小時（較佳地5-36小時），然后進行離心過濾，從而得到所 述的式I化合物的晶型。
[0039] 本發(fā)明第五方面提供了一種本發(fā)明第一方面所述的式I化合物的用途，用于制備 治療丙肝的藥物。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物包括：雷迪帕韋。
[0041] 在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物為晶型或無定形。
[0042] 應理解，在本發(fā)明范圍內中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附圖說明】
[0043] 圖1顯示了式I化合物晶型I的X-射線粉末衍射譜圖（XRPD)。
[0044] 圖2顯示了式I化合物晶型I的差示掃描量熱分析譜圖（DSC)。
[0045] 圖3顯示了式I化合物晶型I的熱失重分析譜圖（TGA)。
[0046] 其中，在上述各圖中，onset表示初始（初始值），peak表示峰（峰值）。
【具體實施方式】
[0047] 本發(fā)明人經過廣泛而深入的研究，對雷迪帕韋的制備工藝進行了大量優(yōu)化研究， 首次意外地獲得了一種特別適合于生產雷迪帕韋的高純度中間體。所述中間體為式I化合 物（包括其晶型和無定形物）。本發(fā)明的式I化合物的晶型不僅易于制備，而且與非鹽形式 的式II化合物具有顯著改善的光穩(wěn)定性，因此有助于減少雜質，進而提高最終產物雷迪 帕韋的質量。發(fā)明人在此基礎上完成了本發(fā)明。
[0048] 術語
[0049] XRPD X-射線粉末衍射 DSC 差示掃描量熱 TGA 熱重分析 Wt°/o 重量百分比
[0050] 中間體及其晶型
[0051] 如本文所用，術語"本發(fā)明中間體"指式I化合物，包括其無定形、晶型或其混合 物。
[0052] 如本文所用，所述"本發(fā)明的晶體"、"本發(fā)明的晶型"、"本發(fā)明的式I化合物的晶 型"、"式I化合物的晶型"、"式I化合物晶型"之間，可互換使用，均指式I化合物的晶型I。
[0053] 如本文所用，所述式I化合物的結構如下所示：
[0054]
[0055] 在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物為晶型或無定形。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物的純度彡99. 0%，更佳地彡99. 2%。
[0057] 并且，所述式I化合物由下述方法制得：
[0058] (a)在惰性溶劑下，將式II所示的雷迪帕韋的中間體化合物與硫酸反應，生成式I 化合物：
[0061] 在另一優(yōu)選例中，所述式II所示的雷迪帕韋的中間體化合物與硫酸的摩爾比為 1:1-1:1. 5,較佳地為 1 :1 - 1 :1· 2。
[0062] 在另一優(yōu)選例中，所述惰性溶劑選自下組：（i)乙醇、四氫呋喃、或其組合；（ii)乙 腈、乙腈/四氫呋喃混合溶劑、或其組合。
[0063] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（a)中反應溫度為0-50 °C，較佳地為4-35 °C，更佳地為 10-25 cC 〇
[0064] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（a)中反應時間為0. 1-24小時，較佳地為0. 2-12小 時，更佳地為〇. 5-3小時。
[0065] 在另一優(yōu)選例中，在（i)組惰性溶劑中進行反應，并對形成的反應混合物進行結 晶，從而制得結晶形式的式I化合物。
[0066] 在另一優(yōu)選例中，在（ii)組惰性溶劑中進行反應，并對形成的反應混合物進行分 離，從而制得無定形的式I化合物。
[0067] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：將所述無定形物作為原料，用于制備式I 化合物晶型I。
[0068] 并且，如本文所用，所述式I化合物的晶型為晶型I，具體特征如下：其X射線 粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2Θ值：4.6° ±0.2°、11.6° ±0.2°、 13.8° ±0.2°、16.2° ±0.2°、17·Γ ±0.2°、18.7° ±0.2°、21.3° ±0.2°，
[0070] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜包括下組Al的2Θ值： 4.6° ±0.2°、16· 2° ±0.2°、和 21. 3° ±0.2°。
[0071] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜還包括選自下組Α2的2 Θ值： 11.6° ±0.2°、13· 8° ±0.2°、和 18. 7° ±0.2°。
[0072] 在另一優(yōu)選例中，所述的X射線粉末衍射圖譜為以下條件下測定：Cu-Ka， 1.54178 A0
[0073] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。
[0074] 在另一優(yōu)選例中，所述的晶型具有選自下組的一個或多個特征：
[0075] (i)其差示掃描量熱法分析圖譜的起始溫度（onset)為169. 81±3°C，峰值溫度 (peak)為182. 26±3°C ;更佳地，其差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖2所表征；
[0076] (ii)其熱重分析圖譜基本如圖3所表征。
[0077] 制備方法
[0078] 本發(fā)明提供了一種式I化合物的制備方法，包括制備無定形和晶型形式的式I化 合物。
[0079] 由于晶型具有更高的純度（如多99% )，因此在本發(fā)明中優(yōu)選制備晶型，并將該晶 型用作雷迪帕韋的原料。
[0080] -種制備晶型的方式是先制備無定形的式I化合物，例如本領域技術人員可以參 照本發(fā)明的教導制備得到式I化合物的無定形物，然后將該無定形物用作制備式I化合物 晶型的原料，從而制得結晶產物，如晶型I。
[0081] 另一種制備晶型的方法是將式II化合物與適量硫酸反應，在反應之中或之后直 接形成晶體形式的式I化合物。
[0082] 在一個優(yōu)選例中，本發(fā)明的制備式I化合物晶型的方法包括步驟：
[0083] ⑴在惰性溶劑（如乙醇、四氫呋喃或其組合）下，將式II化合物與硫酸反應，生 成含式I化合物的反應混合物；
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