y=ax+b)。測(cè)定大鼠給藥后血樣所得峰面積 的比值，根據(jù)直線回歸方程計(jì)算出血藥濃度，并經(jīng)3P97藥代計(jì)算程序計(jì)算藥代參數(shù)。
[0059] 6 儀器
[0060] HPLC 測(cè)試系統(tǒng)：島津 SPD-IOA Uv 檢測(cè)器，Hi-Tech P4000 高壓泵，LabAlliance ASlOOO自動(dòng)進(jìn)樣器，ANASTAR色譜工作站。
[0061] HT-230A柱溫箱：天津市恒奧科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)。
[0062] TGL-16G臺(tái)式高速離心機(jī)：上海安亭科學(xué)儀器廠制造。
[0063] WX-80A微型旋渦混合儀：上海滬西分析儀器廠生產(chǎn)。
[0064] 7.研究結(jié)果
[0065] 見表 2。
[0066] 表2大鼠口服右蘭索拉唑2種晶型原料后的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果
[0068] 注：表中數(shù)據(jù)為平均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差（n=6).
[0069] 結(jié)論：大鼠口服右蘭索拉唑種晶型原料后的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，大鼠口服灌胃 30mg/kg的右蘭索拉唑晶型III和原粉末，從藥代參數(shù)可見，右蘭索拉唑晶型的不同參數(shù)之 間沒有差異，在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、消除基本一致。
[0070] 本發(fā)明的右蘭索拉唑晶型III在治療各種程度的糜爛性食管炎（EE)，糜爛性食管 炎的維持治療和緩解灼熱感，非糜爛性胃食管反流?。℅ERD)引起的胃部灼熱感等方面顯現(xiàn) 出較高的生物活性。
[0071] 本發(fā)明提供的藥物組合物含有右蘭索拉唑晶型III和藥學(xué)上可接受的載體。
[0072] 本發(fā)明右蘭索拉唑晶型III適于口服給藥制劑，如片劑包括速釋片、咀嚼片、分散 片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片等；膠囊劑包括硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、 腸溶膠囊等；顆粒劑包括混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒、控釋顆粒等；口服溶液 劑；口服混懸劑；糖漿劑等等。本發(fā)明的右蘭索拉唑微粉，還適于外用制劑如凝膠劑、軟膏 劑、乳膏劑、糊劑、貼劑等等的制備。制備口服固體制劑時(shí)，可將右蘭索拉唑和適宜藥用輔料 制成顆粒裝袋或裝入明膠膠囊或壓制成片。
[0073] 藥理學(xué)上可接受的載體包括一種或多種藥用賦形劑，例如粘合劑、稀釋劑、崩解 劑、防腐劑、分散劑、助流劑和潤(rùn)滑劑。組合物可含50-500mg (通常為30-60mg)的結(jié)晶形態(tài) 的右蘭索拉唑。本組合物經(jīng)口給藥的最佳形式為膠囊劑，膠囊劑一般每粒含50-500mg (通 常為30-60mg)的結(jié)晶形態(tài)的右蘭索拉唑。最佳為每粒含30mg、60mg結(jié)晶形態(tài)的右蘭索拉 唑。
【附圖說(shuō)明】
[0074] 圖1是右蘭索拉唑晶型III的XRD圖；
[0075] 圖2是右蘭索拉唑晶型III的紅外光譜圖；
[0076] 圖3是右蘭索拉唑晶型III的差示熱分析圖。
【具體實(shí)施方式】
[0077] 下面的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步舉例說(shuō)明，而不是限定。
[0078] 除非另有說(shuō)明，在本文中，溫度是指攝氏溫度rc)，室溫是指約18-23°c。用幾種 方法(通常是用XRD、DSC和IR)對(duì)它們的特性進(jìn)行表征。
[0079] 實(shí)施例1
[0080] 右蘭索拉唑晶型III的制備：取右蘭索拉唑10克置入250毫升圓底燒瓶中，加入 60毫升分析純乙酸乙酯和300毫升正己烷及活性炭，加熱、回流、過(guò)濾，濾液室溫放置1小 時(shí)，過(guò)濾，濾餅洗滌，50-60°C減壓干燥，得9. 8克右蘭索拉唑晶型，熔點(diǎn)137-140°C。
[0081] 右蘭索拉唑晶型 III 的 XRD 圖在在 6· 66、9· 18、9· 94、10. 96、13. 04、14. 74、14. 94、 15. 42、15· 66、17· 62、19· 72、21· 00、24· 04、26· 10 和 28. 68 有峰。
[0082] 紅外吸收光譜在 3082、2983、2890、2808、2696、1584、1478、1440、1305、1265、1225、 1044、1007、858、659 和 417cm 1 有特征性譜帶，其 DSC 吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?137. 11-139. 78°C。
[0083] 詳見圖1、圖2、圖3。
[0084] 實(shí)施例2
[0085] 右蘭索拉唑晶型III30mg膠囊劑制備
[0086] 制備具有下列組合物的膠囊劑：
[0088] 制備過(guò)程：
[0089] 于批量為千克級(jí)的具有高剪切力的濕法制粒機(jī)中按處方制備1000粒量投料，右 蘭索拉唑晶型III置于濕法制粒機(jī)中依次加入蔗糖一淀粉球形顆粒、碳酸鎂、純凈蔗糖、玉 米淀粉、低取代羥丙基纖維素和羥基丙基纖維素，攪拌30分鐘混合均勻。用水制軟材，于搖 擺制粒機(jī)24目篩制粒，并將制得的濕顆粒于60°C烘箱中干燥4小時(shí)，用30目震蕩篩整粒。 裝膠囊。
[0090] 實(shí)施例3
[0091] 右蘭索拉唑晶型III60mg膠囊劑制備
[0092] 制備具有下列組合物的膠囊劑：
[0094] 制備過(guò)程
[0095] 于批量為千克級(jí)的具有高剪切力的濕法制粒機(jī)中按處方制備1000粒量投料，右 蘭索拉唑晶型III置于濕法制粒機(jī)中依次加入蔗糖一淀粉球形顆粒、碳酸鎂、純凈蔗糖、玉 米淀粉、低取代羥丙基纖維素和羥基丙基纖維素，攪拌30分鐘混合均勻。用水制軟材，于搖 擺制粒機(jī)24目篩制粒，并將制得的濕顆粒于60°C烘箱中干燥4小時(shí)，用30目震蕩篩整粒。 裝膠囊。
[0096] 實(shí)施例4
[0097] 溶出度測(cè)定：
[0098] 按照《中國(guó)藥典》2010版二部要求依法操作，以磷酸鹽緩沖液（0· 05mol/L pH8) 1000 ml為溶劑，調(diào)整轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，于5、10、20、30、45、60分鐘取樣，紫外分光光度法 測(cè)定，樣品的溶出度結(jié)果如下：
[0099] 表3右蘭索拉唑制劑溶出度測(cè)定結(jié)果（%)
[0100]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種右蘭索拉唑晶型III，其特征在于，所述的晶型使用Cu-Ka輻射，該晶型X-射 線粉末衍射特征吸收峰（2 0 )值為：6. 66、9. 18、9. 94、10. 96、13. 04、14. 74、14. 94、15. 42、 15. 66、17. 62、19. 72、21. 00、24. 04、26. 10 和 28. 68 ;2 0 測(cè)量誤差為 ±0. 2。2. 如權(quán)利要求1所述的右蘭索拉唑晶型III，其特征在于，紅外吸收光譜在3082、2983、 2890、2808、2696、1584、1478、1440、1305、1265、1225、1044、1007、858、659 和 417cm 1 有特征 性譜帶。3. 如權(quán)利要求1或2所述的右蘭索拉唑晶型III，其特征在于，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?137. 11-139. 78°C。4. 一種如權(quán)利要求1或2所述右蘭索拉唑晶型III的制備方法，其特征在于：將右蘭索 拉唑原料加入到結(jié)晶化溶劑中，加熱、回流、過(guò)濾，濾液室溫放置或冷凍18-24小時(shí)，過(guò)濾， 濾餅洗滌，50-60°C減壓干燥，制得結(jié)晶形態(tài)右蘭索拉唑。5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的結(jié)晶化溶劑為乙酸乙酯和正己 烷；所述的乙酸乙酯和正己烷的比例為1:5。6. -種藥物組合物，其特征在于，該組合物含權(quán)利要求1或2所述的右蘭索拉唑晶型 III和一種或多種藥用賦形劑。7. 如權(quán)利要求1或2所述的右蘭索拉唑晶型III作為活性成分在制備治療各種程 度的糜爛性食管炎（EE)，糜爛性食管炎的維持治療和緩解灼熱感，非糜爛性胃食管反流病 (GERD)引起的胃部灼熱感藥物方面的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及右蘭索拉唑晶型III及其制備方法和用于制備治療各種程度的糜爛性食管炎（EE），糜爛性食管炎的維持治療和緩解灼熱感，非糜爛性胃食管反流?。℅ERD）引起的胃部灼熱感等方面的藥物的應(yīng)用。該右蘭索拉唑晶型III以其X-射線粉末衍射圖譜、差示熱分析圖譜及紅外光譜圖表征。該晶型X-射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）值為：6.66、9.18、9.94、10.96、13.04、14.74、14.94、15.42、15.66、17.62、19.72、21.00、24.04、26.10和28.68。該晶型表現(xiàn)出優(yōu)良的理化性質(zhì)，溶媒回收經(jīng)濟(jì)，含水量相對(duì)穩(wěn)定并可直接用于藥物的制劑如膠囊和顆粒劑中從而改善了制劑的性能。
【IPC分類】A61K31/4439, C07D401/12, A61P1/04
【公開號(hào)】CN105017216
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410152736
【發(fā)明人】鄭志超, 梅林雨, 王杏林, 高晶, 楊志強(qiáng), 羅振福
【申請(qǐng)人】天津藥物研究院
【公開日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2014年4月16日