本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及復(fù)方藥物制劑，尤其涉及一種萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片及其制備方法。
背景技術(shù)：
萘普生為非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，英文名為Naproxen,化學(xué)式為C14H14O3,分子量為230.259。臨床應(yīng)用較為廣泛，適用于各種原因引起的發(fā)熱、炎癥腫脹及疼痛的治療。但其有明顯的胃腸道副作用，藥物進(jìn)入胃部后，對(duì)胃粘膜有一定的損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致消化性潰瘍及出血、穿孔等。
埃索美拉唑鎂是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，臨床上一般采用其三水合物，英文名為Esomeprazole magnesium trihydrate，化學(xué)式為C34H42MgN6O9S2,分子量為767.2。埃索美拉唑鎂為質(zhì)子泵抑制劑，其作用機(jī)理為通過(guò)特異性的靶向作用機(jī)制減少胃酸的分泌，臨床用于治療胃食管反流性疾病、糜爛性反流性食管炎、防止食管炎復(fù)發(fā)的維持治療，還用于與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除胃潰瘍、十二指腸潰瘍并防止其復(fù)發(fā)。
2010年5月5日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了一種含有腸溶性萘普生(naproxen)和速釋型埃索美拉唑鎂(esomeprazole magnesium)的復(fù)方片劑(商品名為Vimovo，原生產(chǎn)商為阿斯利康和Pozen公司，目前已轉(zhuǎn)讓給Horizon Pharma公司)，用于治療骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與脊椎僵直性脊椎炎病患的癥狀。Vimovo為非甾體抗炎藥(NSAID)/質(zhì)子泵抑制劑的復(fù)方制劑，適用于那些需用非甾體類抗炎藥進(jìn)行長(zhǎng)期治療，而有相關(guān)胃潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的患者。
與每天給予2次500mg腸溶性萘普生相比，每天2次使用萘普生/埃索美拉唑鎂腸溶片可降低內(nèi)鏡檢查下的胃潰瘍發(fā)生率(分別為4.1％比23.1％，和7.1％比24.3％；兩項(xiàng)研究的P值均小于0.001)。
萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片(Vimovo)，其制劑的結(jié)構(gòu)為以萘普生為核心片， 包6層衣，從內(nèi)到外分別為隔離層、腸溶層、隔離層、埃索美拉唑藥物層、顏色衣層、最外層。由于片劑在包衣時(shí)包衣物料損失較大，終點(diǎn)控制較難，因此通過(guò)片劑包衣的過(guò)程完成埃索美拉唑鎂的載藥，制劑技術(shù)難度較大，不易控制含量及含量均勻度，易造成質(zhì)量問(wèn)題，需要改進(jìn)制劑與制備。臨床數(shù)據(jù)顯示出該復(fù)方制劑在臨床上具有明顯優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)有上市品種，通過(guò)片劑包衣的工藝完成埃索美拉唑鎂的載藥，實(shí)現(xiàn)難度較大，工藝要求較高。本發(fā)明為克服上述缺陷，通過(guò)系統(tǒng)的研究，提供了一種新的處方及制備工藝，滿足臨床用藥需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)能控制含量及含量均勻度，穩(wěn)定性好，易于制備的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片。
本發(fā)明提供提供一種萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片，所述復(fù)方腸溶片由(1)萘普生腸溶微丸和(2)埃索美拉唑鎂速釋顆粒組成片芯制成的薄膜包衣片。
所述片芯由(1)萘普生腸溶微丸和(2)埃索美拉唑鎂速釋顆粒組成。
本發(fā)明的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片，單劑量每片含萘普生375mg～500mg，含埃索美拉唑鎂(以埃索美拉唑計(jì))20mg。
所述片芯(1)萘普生腸溶微丸的結(jié)構(gòu)由內(nèi)到外依次為空白丸芯、萘普生含藥層、隔離層1、腸溶衣層、隔離層2。其中隔離層1可避免萘普生含藥層與腸溶衣層直接接觸影響萘普生穩(wěn)定性，隔離層2可避免腸溶衣層與埃索美拉唑鎂顆粒的直接接觸影響埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性。
具體地，本發(fā)明所述的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片，所述片芯由下列重量配比的成分組成：(以1000片計(jì))
(1)萘普生腸溶微丸:
(2)埃索美拉唑鎂速釋顆粒:
本發(fā)明萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片的薄膜包衣劑由下列重量配比的成分組成：
羥丙甲纖維素 20～50g
二氧化鈦 10～30g
檸檬酸三乙酯 2.5～15g
。
優(yōu)選的，本發(fā)明一種萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片，所述片芯由下列重量配比的成分組成：(以1000片計(jì))
(1)萘普生腸溶微丸:
(2)埃索美拉唑鎂速釋顆粒:
另一優(yōu)選的，本發(fā)明一種萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片，所述片芯由下列重量配比的成分組成：(以1000片計(jì))
(1)萘普生腸溶微丸:
(2)埃索美拉唑鎂速釋顆粒:
本發(fā)明萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片，所述空白丸芯(粒徑0.1-0.5mm)選自蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯或二氧化硅丸芯，優(yōu)選微晶纖維素丸芯(粒徑0.1-0.2mm)。
所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮或羥丙基纖維素中的一種或多種，優(yōu)選羥丙甲纖維素E5。
所述其它藥用載體選自甘露醇、山梨醇、乳糖、聚乙烯醇、二氧化鈦或聚乙二醇的一種或多種，優(yōu)選甘露醇。
所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉或低取代羥丙甲纖維素的一種或多種，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
本發(fā)明的另一目的是提供上述萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片的制備方法，該方法包括以下步驟：
Ⅰ、制備萘普生腸溶微丸
(1)將萘普生采用氣流粉碎機(jī)(型號(hào)H100)微粉化(D90<10微米),備用；
(2)將粘合劑(總量的70％-90％)溶于純化水,攪拌下緩慢加入步驟(1)物料,持續(xù)攪拌制成上藥混懸液；
(3)將空白丸芯置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35-45℃，噴入步驟(2)上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、噴液速度及霧化壓力，使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，繼續(xù)干燥10-30分鐘，使微丸水分<1.5％，得含藥微丸；
(4)配置隔離層1包衣液：將粘合劑(總量的3％-20％),持續(xù)攪拌制成隔離層1衣液；
(5)將步驟(3)含藥微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35-45℃，噴入步驟(4)隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-75℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(60-1200m3/h)、噴液速度(2-300g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，繼續(xù)干燥10-30分鐘，使微丸水分<1.5％，得隔離層1微丸；
(6)配置腸溶層包衣液：取適量水(腸溶包衣液加水總量的40-50％)，加熱至70℃，加入檸檬酸三乙酯及吐溫80，用分散機(jī)分散，加入單硬脂酸甘油酯，分散機(jī)分散10-20分鐘，加入剩余水，用攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，冷卻至10-30℃，再與尤特奇L30D-55混合，慢速攪拌，得腸溶包衣液；
(7)將步驟(5)隔離層1微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為25-30℃，噴入步驟(6)腸溶層包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(35-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(60-1200m3/h)、噴液速度(2-300g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使微 丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至包衣液噴完，繼續(xù)干燥10-30分鐘，使微丸水分<1.5％，得腸溶層微丸；
(8)配置隔離層2包衣液：將剩余粘合劑溶于適量純化水,攪拌下緩慢加入剩余其它藥用載體(甘露醇、山梨醇、乳糖、聚乙烯醇、二氧化鈦或聚乙二醇的一種或多種),持續(xù)攪拌制成隔離層2包衣液；
(9)將步驟(7)腸溶層微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35-45℃，噴入步驟(8)隔離層包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-75℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(60-1200m3/h)、噴液速度(2-300g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，繼續(xù)干燥10-30分鐘，使微丸水分<1.5％，制得包隔離層2的萘普生腸溶微丸；
Ⅱ、制備埃索美拉唑速釋顆粒：
(1)將埃索美拉唑、微晶纖維素、崩解劑過(guò)80目篩,備用；
(2)將上述過(guò)篩后的埃索美拉唑、微晶纖維素、崩解劑置混合機(jī)混合均勻；
(3)將步驟(2)物料置于干法制粒機(jī)干法制粒，篩網(wǎng)孔徑0.8mm；
(4)將步驟(3)顆粒與硬脂酸鎂置于混合機(jī)混合3min，制得埃索美拉唑速釋顆粒；
Ⅲ、制備萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片：
(1)將步驟Ⅰ制得的萘普生腸溶微丸與步驟Ⅱ制得的埃索美拉唑速釋顆粒置于混合機(jī)混合均勻；
(2)將步驟(1)混合物料置于壓片機(jī)中，按規(guī)格調(diào)節(jié)片重及壓力，壓片，壓片過(guò)程控制片硬度80-120N，制得萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方素片；
(3)配制腸溶片包衣溶液：將羥丙甲纖維素溶于80％乙醇,攪拌下緩慢加入二氧化鈦、檸檬酸三乙酯,持續(xù)攪拌制成腸溶片包衣溶液；
(4)將步驟(2)素片置于包衣鍋中，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速(4-15rpm)、進(jìn)風(fēng)溫度(35-50℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(250-500m3/h)參數(shù)，預(yù)熱使產(chǎn)品溫度25-35℃,噴入步驟(3)配制的腸溶片包衣液，開始包衣至包衣液噴完，維持產(chǎn)品溫度繼續(xù)干燥10-30分鐘，即得萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片。
本發(fā)明所述萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片劑釋放度測(cè)定，結(jié)果顯示釋放度＞80％，達(dá)到85％-90％。本發(fā)明萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片置加速條件下(溫度40℃，相對(duì)濕度75±5％)放置3個(gè)月，與0月結(jié)果比較，性狀、釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，達(dá)到了很好的效果：
(1)采用埃索美拉唑鎂直接投料制備速釋顆粒的方法，使物料基本不損失，保證了片劑的含量以及含量的均勻性。
(2)萘普生腸溶微丸包隔離層后可避免微丸腸溶層與埃索美拉唑鎂速釋顆粒直接接觸而影響埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性，因此，維持了埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性。
(3)本發(fā)明制備的萘普生腸溶微丸與埃索美拉唑鎂顆粒大小接近，較易達(dá)到混合均勻。
(4)壓制的素片通過(guò)包薄膜衣一方面可改善片劑外觀，同時(shí)可提高埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性。
本發(fā)明制備方法操作簡(jiǎn)便，制備過(guò)程容易控制，適于規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例所用原輔料市售得到。
實(shí)施例1：萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片
制備方法：
(1)取羥丙甲纖維素(E5)650g溶于13600g純化水,攪拌下緩慢加入采用氣流粉碎機(jī)(型號(hào)H100)微粉化的萘普生原料3750g(D90<10微米),持續(xù)攪拌制成上藥混懸液；
(2)取微晶纖維素丸芯(0.1-0.2mm)900g置于流化床(型號(hào)FLZB-10)中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35℃±2℃，噴入步驟(1)上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-55℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為35±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥30分鐘，使微丸水分<1.5％，得含藥微丸；
(3)配制隔離層1包衣液：將50g羥丙甲纖維素(E5)溶于1250g純化水,攪拌下加入160g甘露醇,持續(xù)攪拌制成隔離層1包衣液；
(4)將步驟(2)含藥微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35℃±2℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-55℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量 (300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為35±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥30分鐘，使微丸水分<1.5％，得隔離層1微丸；
(5)配制腸溶包衣液：取400g純化水，加熱至70℃，加入40g檸檬酸三乙酯及10g吐溫80，用分散機(jī)(型號(hào)T18)分散，加入單硬脂酸甘油酯20g，分散機(jī)分散20分鐘，加入500g純化水，用攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，冷卻至30℃，再與尤特奇L30D-55混合，慢速攪拌，制得腸溶包衣液；
(6)將步驟(4)隔離層1微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為25-30℃，噴入步驟(5)腸溶包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(35-45℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為25-30℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至腸溶包衣液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥30分鐘，使微丸水分<1.5％，得腸溶層微丸；
(7)配制隔離層2包衣液：將50g羥丙甲纖維素(E5)溶于1250g純化水,攪拌下加入160g甘露醇,持續(xù)攪拌制成隔離層2包衣液；
(8)將腸溶層微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35℃，噴入步驟(7)隔離層2包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-55℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為35±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥30分鐘(具體溫度)，使微丸水分<1.5％，得包隔離層2的萘普生腸溶微丸；
(9)將埃索美拉唑223g、微晶纖維素(101)1500g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉300g,分別過(guò)80目篩,置混合機(jī)混合均勻；
(10)將步驟(9)物料置干法制粒機(jī)(型號(hào)GL25)干法制粒，篩網(wǎng)孔徑0.8mm；
(11)將步驟(10)制得的顆粒與硬脂酸鎂10g置混合機(jī)混合3min。
(12)將步驟(8)制得的萘普生腸溶微丸與步驟(11)制得的埃索美拉唑速釋顆粒置混合機(jī)混合均勻；
(13)將步驟(12)物料置壓片機(jī)(型號(hào)102i)中，調(diào)節(jié)片重及壓力，壓片，壓片過(guò)程控制片硬度80-120N，制得萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方素片；
(14)配制片劑包衣溶液：將羥丙甲纖維素(E5)315g溶于6400g 80％乙醇,攪拌下緩慢加入二氧化鈦189g、檸檬酸三乙酯51g,持續(xù)攪拌制成包衣混懸液
(15)將步驟(13)制得的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方素片置包衣鍋(型號(hào)XLLAB01)中，包衣鍋轉(zhuǎn)速(4-15rpm)、進(jìn)風(fēng)溫度(35-50℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(250-500m3/h)參數(shù)，預(yù)熱使產(chǎn)品溫度25-35℃，噴入(14)步包衣液開始包衣，至包衣液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，即得萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片10000片，片重887.75mg。
實(shí)施例2：萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片
制備方法：
(1)取羥丙甲纖維素(E5)866.7g溶于18133g純化水,攪拌下緩慢加入采用氣流粉碎機(jī)(型號(hào)H100)微粉化的萘普生原料5000g(D90<10微米),持續(xù)攪拌制成上藥混懸液；
(2)取微晶纖維素丸芯(0.1-0.2mm)1200g置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為45℃±2℃，噴入(1)步上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為45±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥10分鐘，使微丸水分<1.5％，得含藥微丸；
(3)配置隔離層1包衣液：將66.7g羥丙甲纖維素(E5)溶于1667g純化水,攪拌下加入213.5g甘露醇,持續(xù)攪拌制成隔離層1溶液；
(4)將含藥微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為40±2℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-55℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為40±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層1溶液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥10分鐘，使微丸水分<1.5％，得隔離層微丸；
(5)配制腸溶包衣液：取533g純化水，加熱至70℃，加入53g檸檬酸三乙酯及13g吐溫80，用分散機(jī)分散，加入單硬脂酸甘油酯27g，分散機(jī)分散10分鐘，加入667g純化水，用攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，冷卻至30℃，再與尤特奇L30D-55混合，慢速攪拌，得腸溶包衣液；
(6)將隔離層微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為45±2℃，噴入步驟(5)腸溶包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為45±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至腸溶包衣液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥10分鐘，使微丸水分<1.5％，得隔離層1微丸；
(7)配制隔離層2包衣液：將66.6g羥丙甲纖維素(E5)溶于1667g純化水,攪拌下加入213.5g甘露醇,持續(xù)攪拌制成隔離層2溶液；
(8)將步驟(6)隔離層1微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為45±2℃，噴入(7)步隔離層包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為45±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥10分鐘，使微丸水分<1.5％，得包隔離層2的萘普生腸溶微丸。
(9)將埃索美拉唑223g、微晶纖維素(101)1500g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉300g,分別過(guò)80目篩,置混合機(jī)混合均勻；
(10)將步驟(9)物料置干法制粒機(jī)干法制粒，篩網(wǎng)孔徑0.8mm；
(11)將步驟(10)顆粒與硬脂酸鎂10g置混合機(jī)混合3min。
(12)將步驟(8)制得的萘普生腸溶微丸與步驟(11)制得的埃索美拉唑速釋顆粒置混合機(jī)混合均勻；
(13)將步驟(12)物料置壓片機(jī)中，調(diào)節(jié)片重及壓力，壓片，壓片過(guò)程控制片硬度80-120N，制得萘普生與埃索美拉唑復(fù)方素片；
(14)配置片劑包衣溶液：將羥丙甲纖維素(E5)397g溶于8066g 80％乙醇,攪拌下緩慢加入二氧化鈦238g、檸檬酸三乙酯64g,持續(xù)攪拌制成包衣混懸液；
(15)將步驟(13)素片置包衣鍋中，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速(4-15rpm)、進(jìn)風(fēng)溫度(35-50℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(250-500m3/h)參數(shù)，預(yù)熱使產(chǎn)品溫度25-35℃,噴入(14)步包衣液，開始包衣至包衣液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥10分鐘，即得萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片10000片，片重1114.9mg。
實(shí)施例3：萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片
制備方法：
(1)取羥丙甲纖維素(E5)650g溶于13600g純化水,攪拌下緩慢加入采用氣 流粉碎機(jī)(型號(hào)H100)微粉化的萘普生原料3750g(D90<10微米),持續(xù)攪拌制成上藥混懸液；
(2)取微晶纖維素丸芯(0.1-0.2mm)900g置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35-45℃，噴入(1)步上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-55℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為35-45℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，繼續(xù)干燥30分鐘，使微丸水分<1.5％，得含藥微丸；
(3)配置隔離層1包衣液：將50g聚維酮K30溶于1250g純化水,攪拌下加入160g乳糖,持續(xù)攪拌制成隔離層1包衣液；
(4)將含藥微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35-45℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-55℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為35-45℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，繼續(xù)干燥10-30分鐘，使微丸水分<1.5％，得隔離層1微丸；
(5)配置腸溶包衣液：取400g純化水，加熱至70℃，加入40g檸檬酸三乙酯及10g吐溫80，用分散機(jī)分散，加入單硬脂酸甘油酯20g，分散機(jī)分散15分鐘，加入500g純化水，用攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，冷卻至30℃，再與尤特奇L30D-55混合，慢速攪拌，得腸溶包衣液；
(6)將隔離層1微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為25-30℃，噴入步驟(5)腸溶包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(35-45℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為25-30℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至腸溶包衣液噴完，繼續(xù)干燥10分鐘，使微丸水分<1.5％，得腸溶層微丸；
(7)配置隔離層2包衣液：將50g聚維酮K30溶于1250g純化水,攪拌下加入160g乳糖,持續(xù)攪拌制成隔離層溶液；
(8)將步驟(6)制得的腸溶層微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35-45℃，噴入(7)步隔離層包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-55℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量 (300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為35-45℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，繼續(xù)干燥20分鐘，使微丸水分<1.5％，得包隔離層2的萘普生腸溶微丸；
(9)將埃索美拉唑223g、微晶纖維素(101)1000g、交聯(lián)聚維酮500g,分別過(guò)80目篩,置混合機(jī)混合均勻；
(10)將步驟(9)物料置干法制粒機(jī)干法制粒，篩網(wǎng)孔徑0.8mm；
(11)將步驟(10)顆粒與硬脂酸鎂5g置混合機(jī)混合3min。
(12)將步驟(8)萘普生腸溶微丸與步驟(11)埃索美拉唑鎂速釋顆粒置混合機(jī)混合均勻；
(13)將步驟(12)物料置壓片機(jī)中，調(diào)節(jié)片重及壓力，壓片，壓片過(guò)程控制片硬度80-120N，制得萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方素片；
(14)配置片劑包衣溶液：將羥丙甲纖維素(E5)315g溶于6400g 80％乙醇,攪拌下緩慢加入二氧化鈦189g、檸檬酸三乙酯51g,持續(xù)攪拌制成包衣混懸液；
(15)將步驟(13)素片置包衣鍋中，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速(4-15rpm)、進(jìn)風(fēng)溫度(35-50℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(250-500m3/h)參數(shù)，預(yù)熱使產(chǎn)品溫度25-35℃，噴入(14)步包衣液開始包衣，至包衣液噴完，繼續(xù)干燥10分鐘，即得萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片10000片，片重857.25mg。
實(shí)施例4：萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片
制備方法：
(1)取羥丙基纖維素866.7g溶于18133g純化水,攪拌下緩慢加入采用氣流粉碎機(jī)(型號(hào)H100)微粉化的萘普生原料5000g(D90<10微米),持續(xù)攪拌制成上藥混懸液；
(2)取微晶纖維素丸芯(0.1-0.2mm)1200g置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35-45℃，噴入(1)步上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-55℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為35-45℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，繼續(xù)干燥10-30分鐘，使微丸水分<1.5％，得含藥微丸；
(3)配置隔離層1包衣液：將66.7g羥丙甲纖維素(E5)溶于1667g純化水,攪拌下加入53.5g二氧化鈦、160g山梨醇,持續(xù)攪拌制成隔離層1包衣液；
(4)將含藥微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35-45℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-55℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為35-45℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，得隔離層1微丸；
(5)配置腸溶包衣液：取533g純化水，加熱至70℃，加入53g檸檬酸三乙酯及13g吐溫80，用分散機(jī)分散，加入單硬脂酸甘油酯27g，分散機(jī)分散10-20分鐘，加入667g純化水，用攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，冷卻至10-30℃，再與尤特奇L30D-55混合，慢速攪拌，得腸溶包衣液；
(6)將隔離層1微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為25-30℃，噴入(5)步腸溶包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(35-45℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為25-30℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至腸溶包衣液噴完，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，得腸溶層微丸；
(7)配置隔離層2包衣液：將66.7g羥丙甲纖維素(E5)溶于1667g純化水,攪拌下加入53.5g二氧化鈦、160g山梨醇,持續(xù)攪拌制成隔離層包衣液；
(8)將腸溶微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35-45℃，噴入(7)步隔離層包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-55℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-900m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為35-45℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層包衣液噴完，繼續(xù)干燥30分鐘，使微丸水分<1.5％，得包隔離層2的萘普生腸溶微丸。
(9)將埃索美拉唑223g、微晶纖維素(101)2000g、羧甲淀粉鈉100g、低取代羥丙基纖維素100g,分別過(guò)80目篩,置混合機(jī)混合均勻；
(10)將(9)步物料置干法制粒機(jī)干法制粒，篩網(wǎng)孔徑0.8mm；
(11)將(10)顆粒與硬脂酸鎂20g置混合機(jī)混合3min。
(12)將(8)步萘普生腸溶微丸、(11)步埃索美拉唑速釋顆粒置混合機(jī)混合均勻；
(13)將(12)步物料置壓片機(jī)中，調(diào)節(jié)片重及壓力，壓片，壓片過(guò)程控制片硬度80-120N；
(14)配置片劑包衣溶液：將羥丙甲纖維素(E5)397g溶于8066g 80％乙醇,攪拌下緩慢加入二氧化鈦238g、檸檬酸三乙酯64g,持續(xù)攪拌制成包衣混懸液；
(15)將(13)步素片置包衣鍋中，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速(4-15rpm)、進(jìn)風(fēng)溫度(35-50℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(250-500m3/h)參數(shù)，預(yù)熱使產(chǎn)品溫度25-35℃,噴入(14)步包衣液，開始包衣至包衣液噴完，繼續(xù)干燥10分鐘，即得萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片。
實(shí)施例5：本發(fā)明所述萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片劑(實(shí)施例1、2、3、4)釋放度測(cè)定。
參照FDA釋放度放行條件，取實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4制得的片劑，加沉降籃，照中國(guó)藥典2010版二部附錄溶出度測(cè)定法第二法(漿法)進(jìn)行測(cè)定。
萘普生，酸中釋放量，以0.1M鹽酸溶液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50rpm，依法操作，經(jīng)2小時(shí)，取出片與沉降籃，在剩余酸性介質(zhì)加入10M氫氧化鈉溶液10ml，繼續(xù)攪拌30min，轉(zhuǎn)速100rpm，取樣測(cè)定萘普生含量，計(jì)算萘普生酸中釋放量，限度不超過(guò)10％。緩沖溶液中釋放量，上述取出的片與沉降籃，轉(zhuǎn)移至含1000ml 0.05M pH6.8磷酸鹽緩沖液的溶出杯中，轉(zhuǎn)速為50rpm，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取樣測(cè)定并計(jì)算釋放量，其限度應(yīng)不低于80％。
埃索美拉唑鎂，以0.05M pH7.4磷酸鹽緩沖液為溶劑，轉(zhuǎn)速為75rpm，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取樣測(cè)定并計(jì)算釋放量，其限度應(yīng)不低于80％。
表1
上述結(jié)果表明：本發(fā)明的萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片，其萘普生藥物在酸中釋放≤10％,在pH6.8磷酸鹽緩沖液45分鐘釋放量≥80％；其埃索美拉唑鎂藥物在pH7.4磷酸鹽緩沖液中45分鐘釋放量≥80％，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例6：本發(fā)明所述萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶片劑(實(shí)施例1、2、)穩(wěn)定性試驗(yàn)。
取實(shí)施例1、實(shí)施例2片劑，分別采用固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝，置溫度40℃，相對(duì)濕度75±5％恒溫恒濕箱中，放置3個(gè)月，分別于1個(gè)月、3個(gè)月取樣測(cè)定，結(jié)果見表2、表3。
表2
表3
上述穩(wěn)定性結(jié)果表明：本發(fā)明的萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片置加速條件下(溫度40℃，相對(duì)濕度75±5％)放置3個(gè)月，與0月結(jié)果比較，性狀、釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。