134] 將特戊酰氯（5. 45g，45. 19mmol)、溴化三甲基硅烷（6. 9g，45. 07mmol)及二氯甲烷 (IOml)的混合物攪拌2小時(shí)后，加入溴化鈷（11)(250. 4mg，1.14mmol)及D-葡萄糖（lg， 5. 55mmol)，進(jìn)一步進(jìn)行攪拌。從反應(yīng)開(kāi)始起40小時(shí)后，確認(rèn)到反應(yīng)結(jié)束。在冰冷下，依次 用水、10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，對(duì)有機(jī)層進(jìn)行取樣。與實(shí)施例5同樣地進(jìn)行 HPLC分析，對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行鑒定及定量。計(jì)算出的收率為49%。
[0135] [實(shí)施例8]
[0136] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三基三 (2, 2-二甲基丙酸酯）的制造
[0137] 于0 °C，在攪拌下經(jīng)30分鐘向特戊酸（4. 53g，44. 36mmol)、N-甲基吡咯烷酮 (53. 5 μ L，0. 55mmol)及二氯甲燒（IOml)的混合物中滴入亞硫酰溴（9. 39g，45. 17mmol)。于 室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入溴化鋅（252. lmg，I. 12mmol)及D-葡萄糖（lg，5. 55mmol)，進(jìn)一步 進(jìn)行攪拌。從反應(yīng)開(kāi)始起22. 5小時(shí)后，確認(rèn)到反應(yīng)結(jié)束。依次用水、10%的碳酸氫鈉水溶 液洗滌反應(yīng)混合物，從得到的有機(jī)層取樣。與實(shí)施例5同樣地進(jìn)行HPLC分析，對(duì)目標(biāo)化合 物進(jìn)行鑒定及定量。計(jì)算出的收率為49%。
[0138] [實(shí)施例9]
[0139] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三基三 (2, 2-二甲基丙酸酯）的制造
[0140] 將特戊酰氯（4.39g，36. lmmol)、溴化鈉（5.00g，45.78mmol)、15-冠 醚-5(132. 3mg，0. 56mmol)及二氯甲燒（IOml)的混合物于40°C攪拌3. 5小時(shí)后，加入溴化 鋅（II) (265. 3mg，I. 14mmol)及 D-葡萄糖（lg，5. 55mmol)，于 40°C進(jìn)一步進(jìn)行攪拌。從反 應(yīng)開(kāi)始起20小時(shí)后，在室溫下，依次用水、10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，從有機(jī) 層取樣。與實(shí)施例5同樣地進(jìn)行HPLC分析，對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行鑒定及定量。計(jì)算出的收率 為 72%。
[0141] [實(shí)施例 10]
[0142] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三基三 (2, 2-二甲基丙酸酯）的制造
[0143] 將溴化鋰（34. 89g，401.69mmol)、特戊酰氯（40. 36g，334. 74mmol)及二氯甲烷 (120ml)的混合物在氮?dú)饬飨聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用二氯甲烷（80ml)進(jìn)行洗 滌，得到特戊酰溴的二氯甲烷溶液。
[0144] 向溴化鋅（2. 32g，10. 3mmol)和甲基-a-D-葡萄糖苷（10. 0g，51. 5mmol)中加入 上述得到的特戊酰溴的二氯甲烷溶液（全部量），于40°C攪拌5小時(shí)。恢復(fù)至室溫后，用水 和10 %的碳酸鈉水溶液洗滌，進(jìn)行濃縮。利用丙酮-水對(duì)濃縮殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色晶 體形態(tài)的標(biāo)題化合物（24. 8g，收率83% )。
[0145] [實(shí)施例 11]
[0146] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三基三 (2, 2-二甲基丙酸酯）的制造
[0147] 將特戊酰氯（8.27g，68.6mmol)、溴化鈉（8.718,84.7臟〇1)、15-冠醚-5(0.227 8， 1. 03mmol)及二氯甲烷（40ml)的混合物于40°C攪拌1小時(shí)后，加入溴化鋅（II) (0. 47g， 2. 09mmol)及甲基-α-D-葡萄糖苷（2g，10. 3mmol)，于40°C進(jìn)一步進(jìn)行攪拌。從反應(yīng)開(kāi)始 起23小時(shí)后，在室溫下，用水及10%的碳酸鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，從有機(jī)層取樣。與實(shí) 施例5同樣地進(jìn)行HPLC分析，對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行鑒定及定量。計(jì)算出的收率為65%。
[0148] [實(shí)施例 12]
[0149] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三基三 (2, 2-二甲基丙酸酯）的制造
[0150] 將溴化鈉（4.118,39.9臟〇1)、15-冠醚-5(95以1^，0.48臟〇1)及二氯甲烷（201111) 的混合物于40°C攪拌2. 5小時(shí)后，加入特戊酰氯（3. 80g，31. 5mmol)、溴化鋅（II) (236. 6mg， 1.05臟〇1)及乙基-<1-0-葡萄糖苷（1.0]^，4.851111]1〇1)，于40<€進(jìn)一步進(jìn)行攪拌。從反應(yīng) 開(kāi)始起40. 5小時(shí)后，在室溫下，依次用水、10%的碳酸鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，從有機(jī)層 取樣。與實(shí)施例5同樣地進(jìn)行HPLC分析，對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行鑒定及定量。計(jì)算出的收率為 58%〇
[0151] 產(chǎn)業(yè)上的可利用性
[0152] 根據(jù)本發(fā)明的制造方法，能夠在工業(yè)上有利地高效制造可用作醫(yī)藥合成中間體等 的α-鹵代四?；咸烟恰４送?，能夠在工業(yè)上有利地高效制造可用作醫(yī)藥等的坎格列凈 或其鹽。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式（III)表示的a-面代四酷基葡萄糖的制造方法，其中， (1) 在式MX表示的金屬面化物、路易斯酸催化劑及相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使D-葡萄 糖或低級(jí)烷基-D-葡萄糖巧與由通式（IV)表示的簇酸衍生的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，所述式MX 中，M表不堿金屬，X表不面原子；或 (2) 在催化量的路易斯酸性金屬面化物的存在下，使D-葡萄糖或低級(jí)烷基-D-葡萄糖 巧與由通式（IV)表示的簇酸衍生的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，其中由式（IV)表示的簇酸衍生的 反應(yīng)性衍生物使用通式（V)表示的酷面，式（III)中，R表示任選被取代的低級(jí)烷基或任選被取代的芳基，X表示面原子，m 式（IV)中，R表示任選被取代的低級(jí)烷基或任選被取代的芳基，式（V)中，R表示任選被取代的低級(jí)烷基或任選被取代的芳基，X表示面原子。2. 如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，使由簇酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物與 D-葡萄糖或低級(jí)烷基-D-葡萄糖巧在式MX表示的金屬面化物、路易斯酸催化劑及相轉(zhuǎn)移催 化劑的存在下反應(yīng)，所述式MX中，M表示堿金屬，X表示面原子。3. 如權(quán)利要求2所述的制造方法，其中，由簇酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物為酷面，所述 酷面中的R為任選被取代的甲基、叔下基或任選被取代的苯基。4. 如權(quán)利要求2或3所述的制造方法，其中，金屬面化物MX選自由面化裡及面化鋼 組成的組，路易斯酸催化劑選自由面化鋒、面化鉆、面化祕(mì)、面化鐵、面化鐵及面化侶組成的 組，W及相轉(zhuǎn)移催化劑為冠酸。5. 如權(quán)利要求3或4所述的制造方法，其中，由簇酸（IV)衍生的酷面中的R為叔下基， 金屬面化物MX中的面原子X(jué)為氯原子或漠原子。6. 如權(quán)利要求2~5中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，金屬面化物MX為漠化裡或漠化 鋼，路易斯酸催化劑選自由漠化鋒、漠化鉆及漠化祕(mì)組成的組，W及相轉(zhuǎn)移催化劑為12-冠 酸-4或15-冠酸-5。7. 如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，使特戊酷氯與D-葡萄糖或低級(jí)燒 基-D-葡萄糖巧在漠化鋼、漠化鋒及15-冠酸-5的存在下反應(yīng)。8. 如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，使由簇酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物與 D-葡萄糖或低級(jí)烷基-D-葡萄糖巧在催化量的路易斯酸性金屬面化物的存在下反應(yīng)，其中 由式（IV)表示的簇酸衍生的反應(yīng)性衍生物使用通式（V)表示的酷面，式（V)中，R表示任選被取代的低級(jí)烷基或任選被取代的芳基，X表示面原子。9. 如權(quán)利要求8所述的制造方法，其中，R為叔下基，X為氯原子或漠原子。10. 如權(quán)利要求8或9所述的制造方法，其中，路易斯酸性金屬面化物為選自由面化鋒、 面化鉆、面化祕(mì)、面化鐵、面化鐵及面化侶組成的組中的金屬面化物。11. 如權(quán)利要求8~10中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，路易斯酸性金屬面化物為面化 鋒。12. 如權(quán)利要求10所述的制造方法，其特征在于，使特戊酷漠與D-葡萄糖或低級(jí)燒 基-D-葡萄糖巧在催化量的金屬面化物的存在下反應(yīng)，所述金屬面化物選自由漠化鋒、漠 化鉆及漠化祕(mì)組成的組。13. 如權(quán)利要求12所述的制造方法，其特征在于，使特戊酷漠與D-葡萄糖或低級(jí)燒 基-D-葡萄糖巧在催化量的漠化鋒的存在下反應(yīng)。14. 通式（I)表示的化合物或其藥理上可允許的鹽的制造方法，其特征在于，利用權(quán)利 要求1~13中任一項(xiàng)所述的制造方法制造a-面代四酷基葡萄糖（III)，然后利用已知方 法從得到的a-面代四酷基葡萄糖（III)制造通式（I)表示的化合物或其藥理上可允許的 鹽，15. 如權(quán)利要求14所述的制造方法，其特征在于，使由簇酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物 與D-葡萄糖或低級(jí)烷基-D-葡萄糖巧在金屬面化物MX、路易斯酸催化劑及相轉(zhuǎn)移催化劑的 存在下反應(yīng)從而制造a-面代四酷基葡萄糖（III)，然后將得到的a-面代四酷基葡萄糖 (III)用于已知方法W制造通式（I)表示的化合物或其藥理上可允許的鹽，所述式MX中的 符號(hào)具有與權(quán)利要求1中相同的含義。16. 如權(quán)利要求14所述的制造方法，其特征在于，使酷面（V)與D-葡萄糖或低級(jí)燒 基-D-葡萄糖巧在催化量的路易斯酸性金屬面化物的存在下反應(yīng)從而制造a-面代四酷基 葡萄糖（III)，然后將得到的a-面代四酷基葡萄糖（III)用于已知方法W制造通式（I)表 示的化合物或其藥理上可允許的鹽。17. 如權(quán)利要求1~16中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使用低級(jí)烷基-D-葡萄 糖巧。18. 如權(quán)利要求1~16中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，使用D-葡萄糖。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供α-鹵代四酰基葡萄糖的制造方法，該方法的效率優(yōu)異、適于工業(yè)制造。本發(fā)明是使D-葡萄糖或低級(jí)烷基-D-葡萄糖苷與由羧酸衍生的反應(yīng)性衍生物及金屬鹵化物反應(yīng)從而1步制造通式(III)表示的α-鹵代四?；咸烟堑姆椒?，所述式(III)中，R表示任選被取代的低級(jí)烷基或任選被取代的芳基，X表示鹵原子。此外，本發(fā)明涉及利用已知方法從得到的α-鹵代四?；咸烟?III)制造式(I)表示的化合物或其鹽的方法。
【IPC分類(lèi)】C07H5/02, A61K31/381, C07H13/02, A61P3/10, C07B61/00, C07D409/10
【公開(kāi)號(hào)】CN105008379
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480010364
【發(fā)明人】上田啟太, 初田正典, 兵頭功, 谷本晃一
【申請(qǐng)人】田邊三菱制藥株式會(huì)社
【公開(kāi)日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2014年2月25日
【公告號(hào)】WO2014132940A1