三氯甲 基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、叔丁基等，優(yōu)選為甲基、叔丁基。 尤其優(yōu)選為叔丁基。
[0045] 作為R表示的"任選被取代的芳基"中的芳基，可舉出苯基、萘基等，優(yōu)選為苯基。
[0046] 作為R表示的"任選被取代的芳基"中的取代基，可舉出選自鹵原子（例如氟原子、 氯原子、溴原子等）、羥基、低級烷基（例如甲基等）、低級烷氧基、芳基（例如苯基等）等中 的、相同或不同的1~3個基團(tuán)。
[0047] 作為R表示的"任選被取代的芳基"，優(yōu)選為苯基。
[0048] 作為R表示的"任選被取代的低級烷基或任選被取代的芳基"，優(yōu)選為甲基、氯甲 基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、叔丁基、苯 基等，尤其優(yōu)選為甲基、叔丁基、苯基。其中，叔丁基是特別適合的。
[0049] 在本發(fā)明中，D-葡萄糖或低級烷基-D-葡萄糖苷與由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍 生物及金屬鹵化物的反應(yīng)，可以如下所述在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢蛟跓o溶劑條件下實(shí)施。
[0050] 關(guān)于由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物的使用量，例如，相對于D-葡萄糖或低級 烷基-D-葡萄糖苷的一個羥基而言，該使用量可以為1~2當(dāng)量，優(yōu)選地，相對于1摩爾的 D-葡萄糖或低級烷基-D-葡萄糖苷，由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物為5. 0~10. 0摩爾， 優(yōu)選為6. 5~8. 0摩爾。
[0051] 在本發(fā)明中，在金屬鹵化物MX、路易斯酸催化劑及相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行反 應(yīng)時，能夠?qū)⒂婶人幔↖V)衍生的反應(yīng)性衍生物中的?；鵕-C( = 0)-導(dǎo)入至糖的羥基、將金 屬鹵化物MX中的鹵原子X導(dǎo)入至糖的異頭碳。在本反應(yīng)中，作為金屬鹵化物MX中的M，鋰、 鈉等是適合的，作為X，氯原子、溴原子等是優(yōu)選的。溴化鋰、溴化鈉等是尤其適合的，溴化 鈉是特別優(yōu)選的。為使反應(yīng)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，相對于1摩爾的D-葡萄糖或低級烷基-D-葡萄糖 苷，金屬鹵化物MX的使用量通常為5~10摩爾，優(yōu)選為8摩爾。
[0052] 在本反應(yīng)中，作為路易斯酸催化劑，可適當(dāng)?shù)厥褂媒饘冫u化物、三氟甲磺酸金屬 鹽、三氟甲磺酸甲娃烷基酯（silyl triflate)等，其中，金屬鹵化物是優(yōu)選的。作為金屬鹵 化物，可以使用鹵化鋅（例如氯化鋅、溴化鋅等）、鹵化鈷（例如氯化鈷、溴化鈷等）、鹵化鉍 (例如氯化祕、溴化鉍等）、??化鐵（例如氯化鐵、溴化鐵等）、??化鈦（例如氯化鈦、溴化鈦 等）、或鹵化鋁（例如氯化鋁、溴化鋁）等，優(yōu)選合適地使用氯化鋅、溴化鋅、氯化鈷、溴化鈷、 氯化鉍、溴化鉍等。其中，氯化鋅、溴化鋅、溴化鈷、溴化鉍等是優(yōu)選的，溴化鋅、溴化鈷及溴 化鉍是特別優(yōu)選的。尤其適合使用溴化鋅。對于該路易斯酸催化劑而言，相對于1摩爾的 D-葡萄糖或低級烷基-D-葡萄糖苷，通?？墒褂?. 1~1摩爾，可優(yōu)選使用0. 2摩爾。
[0053] 在本反應(yīng)中，作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可合適地使用冠醚、季銨鹽等，尤其優(yōu)選為冠醚。 12-冠醚-4及15-冠醚-5是特別優(yōu)選的，鹵化鋰和12-冠醚-4的組合、及鹵化鈉和15-冠 醚-5的組合等是尤其適合的。其中，鹵化鈉和15-冠醚-5的組合是特別優(yōu)選的。為使反 應(yīng)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，相對于1摩爾的D-葡萄糖或低級烷基-D-葡萄糖苷，相轉(zhuǎn)移催化劑的使用 量通常為0. 1~1摩爾，優(yōu)選為0. 2摩爾。
[0054] 在本反應(yīng)中，作為由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物中的R，任選被取代的甲基、叔 丁基、任選被取代的苯基等是適合的，具體而言，可舉出甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、 氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、叔丁基、苯基等。特別優(yōu)選為甲基、 叔丁基、苯基等，叔丁基是尤其適合的。此外，作為由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物，優(yōu)選 為酰鹵，?；取Ⅴ；宓仁沁m合的。特別地，作為由羧酸（IV)衍生的酰鹵中的R，任選被取 代的甲基、叔丁基、任選被取代的苯基等是適合的，叔丁基是更適合的。作為由羧酸（IV)衍 生的酰鹵，優(yōu)選為特戊酰氯（pivaloyl chloride)及特戊酰溴（pivaloyl bromide)。尤其 優(yōu)選為特戊酰氯。
[0055] 在本反應(yīng)中，如下條件是優(yōu)選的，即，金屬鹵化物MX選自由鹵化鋰及鹵化鈉組成 的組，路易斯酸催化劑為金屬鹵化物（優(yōu)選地，選自由鹵化鋅、鹵化鈷、鹵化鉍、鹵化鐵、鹵 化鈦及鹵化鋁組成的組），相轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚（優(yōu)選為12-冠醚-4或15-冠醚-5)。此 處，優(yōu)選的是，由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物為酰鹵，該酰鹵中的R優(yōu)選為任選被取代的 甲基、叔丁基、任選被取代的苯基（優(yōu)選為叔丁基）。
[0056] 此外，在本反應(yīng)中，優(yōu)選地，由羧酸（IV)衍生的酰鹵中的R為叔丁基，金屬鹵化物 MX中的齒原子X為氯原子或溴原子。
[0057] 此外，在本反應(yīng)中，下述條件是更優(yōu)選的，即，由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物為 酰鹵，該酰鹵中的R為叔丁基，金屬鹵化物MX為鹵化鈉（優(yōu)選為氯化鈉或溴化鈉，更優(yōu)選為 溴化鈉），相轉(zhuǎn)移催化劑為15-冠醚-5。
[0058] 此外，在本反應(yīng)中，下述條件是更優(yōu)選的，即，由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物為 酰鹵，該酰鹵中的R為叔丁基，金屬鹵化物MX為鹵化鋰（優(yōu)選為氯化鋰或溴化鋰，更優(yōu)選為 溴化鋰），相轉(zhuǎn)移催化劑為12-冠醚-4。
[0059] 進(jìn)而，在本反應(yīng)中，如下條件是更優(yōu)選的，即，金屬鹵化物MX為溴化鋰或溴化鈉， 路易斯酸催化劑為金屬溴化物（優(yōu)選地，選自由溴化鋅、溴化鈷及溴化鉍組成的組），相轉(zhuǎn) 移催化劑為12-冠醚-4或15-冠醚-5。此處，優(yōu)選的是，由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物 為酰鹵，該酰鹵中的R為叔丁基。
[0060] 此外，在本反應(yīng)中，下述條件是進(jìn)一步優(yōu)選的，即，R為叔丁基，金屬鹵化物MX為溴 化鈉，路易斯酸催化劑為金屬溴化物（優(yōu)選地，選自由溴化鋅、溴化鈷及溴化鉍組成的組）， 相轉(zhuǎn)移催化劑為15-冠醚-5。
[0061] 在本反應(yīng)中，下述條件是尤其優(yōu)選的，即，由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物為特 戊酰氯，金屬鹵化物MX為溴化鈉，路易斯酸催化劑為溴化鋅，相轉(zhuǎn)移催化劑為15-冠醚-5。
[0062] 在本發(fā)明中，使用D-葡萄糖或低級烷基-D-葡萄糖苷和作為由羧酸（IV)衍生的 反應(yīng)性衍生物的酰鹵（V)、在催化量的路易斯酸性金屬鹵化物的存在下進(jìn)行反應(yīng)時，能夠向 糖的羥基中導(dǎo)入該酰鹵的酰基R_C( = 0)_、向糖的異頭碳上導(dǎo)入該酰鹵的鹵原子X。作為 酰鹵（V)中的R，任選被取代的甲基（例如氯甲基等）、叔丁基、任選被取代的苯基等是適合 的，尤其優(yōu)選為甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲 基、苯氧基甲基、叔丁基、苯基等。其中，甲基、叔丁基、苯基等是特別適合的，尤其優(yōu)選為叔 丁基。此外，酰鹵（V)中的X優(yōu)選為氯原子或溴原子，X為溴原子的酰鹵是尤其適合的。作 為酰鹵（V)，特戊酰氯或特戊酰溴是適合的，特別優(yōu)選為特戊酰溴。在本反應(yīng)中，優(yōu)選地，R 為叔丁基，X為氯原子或溴原子。
[0063] 作為路易斯酸性金屬鹵化物，可以使用鹵化鋅（例如氯化鋅、溴化鋅等）、鹵化鈷 (例如氯化鈷、溴化鈷等）、鹵化鉍（例如氯化鉍、溴化鉍等）、鹵化鐵（例如氯化鐵、溴化鐵 等）、鹵化鈦（例如氯化鈦、溴化鈦等）、或化鋁（例如氯化錯、溴化鋁）等，優(yōu)選為鹵化鋅。 此外，優(yōu)選合適地使用氯化鋅、溴化鋅、氯化鈷、溴化鈷、氯化祕、溴化祕等。其中，氯化鋅、溴 化鋅、溴化鈷、溴化鉍等是優(yōu)選的，溴化鋅、溴化鈷及溴化鉍是特別優(yōu)選的。此外，可合適地 使用氯化鋅、溴化鋅，溴化鋅是特別優(yōu)選的。對于該路易斯酸性金屬鹵化物而言，相對于1 摩爾的D-葡萄糖或低級烷基-D-葡萄糖苷，通常可使用0. 1~1摩爾，可優(yōu)選使用0. 2摩 爾。需要說明的是，路易斯酸性金屬鹵化物優(yōu)選為具有與使用的酰鹵（V)的鹵原子相同的 鹵離子作為反離子（counter ion)的金屬鹽。
[0064] 在本反應(yīng)中，酰鹵（V)中的R為叔丁基、催化量的路易斯酸性金屬鹵化物為氯化鋅 或溴化鋅的條件是優(yōu)選的。
[0065] 此外，在本反應(yīng)中，酰鹵（V)為特戊酰溴、催化量的路易斯酸性金屬鹵化物為溴化 鋅、溴化鈷或溴化鉍的條件也是優(yōu)選的。
[0066] 特別地，在本反應(yīng)中，酰鹵（V)為特戊酰溴、催化量的路易斯酸性金屬鹵化物為溴 化鋅的條件是更優(yōu)選的。
[0067] 在本發(fā)明的反應(yīng)中，在包含?；ㄏ蚱咸烟堑牧u基中導(dǎo)入）和鹵原子（向葡萄糖 的異頭碳上導(dǎo)入）的酰鹵容易獲得的情況下，可以使該酰鹵與D-葡萄糖或低級烷基-D-葡 萄糖苷在催化量的路易斯酸性金屬鹵化物的存在下反應(yīng)。
[0068] 此外，在本發(fā)明的反應(yīng)中，能夠?qū)⑾蚱咸烟堑牧u基中導(dǎo)入的?；拖蚱咸烟堑漠?頭碳上導(dǎo)入的鹵原子任意組合，這種情況下，可以在路易斯酸催化劑及相轉(zhuǎn)移催化劑共存 的條件下、使具有所期望的?；挠婶人幔↖V)衍生的反應(yīng)性衍生物和具有所期望的鹵原 子X的金屬鹵化物MX與D-葡萄糖或低級烷基-D-葡萄糖苷反應(yīng)。
[0069] 作為溶劑，只要是不對反應(yīng)造成不良影響的溶劑即可，例如可合適地使用乙腈、醚 類（例如四氫呋喃、二乙醚、二氧雜環(huán)己烷、1，2_二甲氧基乙烷）、烴類（例如甲苯、二甲苯、 苯）、鹵代烴類（例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯）或它們的混合溶劑，優(yōu)選為鹵代烴 類，尤其優(yōu)選為二氯甲烷。
[0070] 作為反應(yīng)溫度，通?？梢詮?~IKTC中任意選擇，室溫~40°C是適合的。作為反 應(yīng)時間，可根據(jù)反應(yīng)條件進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。
[0071] 需要說明的是，羧酸（IV)可以以商業(yè)方式獲得，或者可以利用對于本領(lǐng)域技術(shù)人 員而言公知的方法容易地進(jìn)行制備。由羧酸（IV)衍生的反應(yīng)性衍生物也可以利用常用方 法進(jìn)彳丁制造。
[0072] 如上所述得到的α -鹵代四?；咸烟牵↖II)可以以游離的狀態(tài)或作為其鹽而被 分離、純化?？赏ㄟ^常用的成鹽處理來形成鹽。分離純化可以利用萃取、濃縮、結(jié)晶化、過濾、 重結(jié)晶、各種色譜法等有機(jī)合成化學(xué)中公知的慣用方法實(shí)施。
[0073] 可以利用已知方法由通過上述工序得到的α-鹵代四?；咸烟牵↖II)來制 造式（I)表示的坎格列凈或其藥理上可允許的鹽。作為已知方法，例如可舉出專利文 獻(xiàn)2(W02011/047113)記載的方法。如下式所示，使如上所述制造的通式（III)表示的 α-鹵代四?；咸烟呛蛙赵╝glycone)的碘化物（VI)進(jìn)行C-糖基化反應(yīng)，然后將所 得化合物（II)的羥基上的酰基除去，由此可制造式（I)表示的目標(biāo)化合物（坎格列凈， Canagliflozin) 〇
[0074]
[0075]
[0076] 即，使用烷基鋰（例如正己基鋰等），對式（VI)表示的化合物進(jìn)行鹵素一金屬交 換反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為式（VII)表示的化合物后，使其與鋅鹽（例如溴化鋅）作用，通過金屬轉(zhuǎn)移 反應(yīng)（transmetal