lation)得到式（VIII)表示的化合物，將所得的式（VIII)表示的化合物 與α -鹵代四?；咸烟牵↖II)偶聯(lián)，由此可得到通式（II)表示的化合物。從所得的通式 (II)表示的化合物中，例如使用堿除去?；鵕_C( = 0)-，然后根據(jù)需要制成藥理上可允許 的鹽（例如，水合物、半水合物），由此可得到式（I)表示的坎格列凈或其藥理上可允許的 鹽。
[0077]
[0078]
[0079] (式（II)中的符號(hào)具有與上文所述相同的含義。）
[0080]
[0081] 此外，也可以利用專利文獻(xiàn)3(W02012/140120)記載的方法來制造坎格列凈。
[0082] 即，在烴類溶劑（例如甲苯等）中，在烷基鋰（例如正丁基鋰等）和鋅鹽（例如溴 化鋅等）的混合物中對(duì)式（VI)表示的化合物進(jìn)行處理，使其轉(zhuǎn)化為式（VII)表示的化合 物，然后添加醚類溶劑（例如二丁醚等），得到式（VIII)表示的化合物，將所得的式（VIII) 表示的化合物與Ct -鹵代四?；咸烟牵↖II)偶聯(lián)，由此可得到通式（II)表示的化合物。 從所得的式（II)表示的化合物中，例如使用堿除去?；鵕_C( = 0)_，進(jìn)而根據(jù)期望制成其 藥理上可允許的鹽（例如，水合物、半水合物），由此能夠制造式（I)表示的坎格列凈或其藥 理上可允許的鹽。
[0083]
[0084] (式（II)中的符號(hào)具有與上文所述相同的含義。）
[0085]
[0086] 此外，例如，按照非專利文獻(xiàn)I (Organic Letters，2012年，第14卷，第6期， p. 1480~1483)記載的方法也能夠制造坎格列凈。即，例如使用正丁基鋰，對(duì)化合物（VI) 進(jìn)行鹵素一金屬交換反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為化合物（VII)后，使其與例如溴化鋅?溴化鋰作用， 通過金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)得到化合物（VIII)，將所得的化合物（VIII)與α-鹵代四?；咸?糖（III)偶聯(lián)，由此可得到化合物（II)。從所得的化合物（II)中，例如使用堿除去酰基 R-C ( = 0)-，進(jìn)而根據(jù)期望制成其藥理上可允許的鹽，由此能夠得到坎格列凈（I)或其藥理 上可允許的鹽。
[0087] 此外，可以按照非專利文獻(xiàn)I (Organic Letters，2012年，第14卷，第6期， p. 1480~1483)記載的方法來制造達(dá)格列凈（Dapagliflozin)。即，使下式化合物與例如二 正丁基正己基鎂鋰（lithium di-n-butyl-n-hexyl magnesiate)反應(yīng)后，使用溴化鋅?溴 化鋰進(jìn)行處理，然后與α-鹵代四?；咸烟牵↖II)偶聯(lián)，利用堿從所得的化合物中除去酰 基R -C ( = 0)-，由此可以得到達(dá)格列凈。
[0088]
[0089] 進(jìn)而，在本發(fā)明中，作為上文詳述的制造方法中的原料化合物，無論使用D-葡萄 糖還是使用低級(jí)烷基-D-葡萄糖苷，均能夠合適地制造作為目標(biāo)的α -鹵代四?；咸烟?(III)。
[0090] 尤其是在使用低級(jí)烷基-D-匍萄糖昔（例如甲基-a -D-匍萄糖昔或乙 基-a -D-葡萄糖苷）作為原料時(shí)，優(yōu)選使用酰鹵（例如特戊酰溴）和鹵化鋅（例如溴化 鋅）來制造 α -鹵代四?；咸烟牵↖II)。
[0091] 在本說明書中，對(duì)于各縮寫而言，"Me"表示甲基，"Et"表示乙基，"Ph"表示苯基， "Ac "表示乙?；? t-Bu "表示叔丁基。
[0092] 式（I)的化合物包括其藥理上可允許的分子內(nèi)鹽、水合物（包含1/2水合物）、溶 劑合物、多晶型的化合物。作為藥理上可允許的鹽，例如可舉出與鋰、鈉或鉀等堿金屬形成 的鹽；與鈣或鎂等堿土金屬形成的鹽；與鋅或鋁形成的鹽；與有機(jī)堿形成的鹽，所述有機(jī)堿 例如為銨、膽堿、二乙醇胺、賴氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三（羥甲基）氨基甲燒、N-甲基 葡萄糖胺、三乙醇胺及脫氫樅胺（dehydroabietylamine);與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、 硝酸、磷酸等無機(jī)酸形成的鹽；或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來 酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等有機(jī)酸形成的鹽；或與天冬氨 酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的鹽等。
[0093] 此外，在本說明書及權(quán)利要求書中，D-匍萄糖包括a-D-匍萄糖和β-D-匍萄糖 兩者，此外，低級(jí)烷基-D-葡萄糖苷包括低級(jí)烷基-a -D-葡萄糖苷和低級(jí)烷基-β -D-葡萄 糖苷兩者。
[0094] 實(shí)施例
[0095] 以下，舉出實(shí)施例來進(jìn)一步具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。
[0096] [實(shí)施例1]
[0097] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(乙酰氧基甲基）四氫-2Η-吡喃-3, 4, 5-三基三乙 酸酯的制造
[0098]
[0099] 向乙酰溴（5. 52g，44. 90mmol)、溴化鋅（255. 3mg，I. 13mmol)及二氯甲烷（IOml)的 混合物中加入D-葡萄糖（I. 00g，5. 55mmol)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在冰冷下，用水和乙酸乙 酯對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行萃取洗滌，然后用10 %的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，使用硫酸鎂干 燥，過濾后進(jìn)行濃縮。利用異丙醚對(duì)濃縮殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶，得到了作為無色晶體的標(biāo)題化合 物（1.42g，收率 62% )。
[0100] [實(shí)施例2]
[0101] (21?，31?，43,51?，61?)-2-氯-6-(苯甲酰氧基甲基）四氫-2!1-吡喃-3,4,5-三基三 苯甲酸酯的制造
[0102]
[0103] 向苯甲酰氯（7. 84g，55. 77mmol)、D_葡萄糖（I. 00g，5. 55mmol)及二氯甲燒（IOml) 的混合物中加入氯化鋅（164. 7mg，I. 21mmol)，在冰冷下攪拌18小時(shí)。升溫至室溫后，進(jìn)一 步攪拌26小時(shí)。升溫至40°C并攪拌2小時(shí)后，在冰冷下用水洗滌反應(yīng)混合物。用10%的 碳酸氫鈉水溶液將所得的有機(jī)層洗滌2次，使用硫酸鎂干燥。進(jìn)一步用水洗滌后，加入10% 的碳酸氫鈉水溶液，于40°C攪拌13. 5小時(shí)。使用硫酸鎂對(duì)分液后的有機(jī)層進(jìn)行干燥，過濾 后進(jìn)行濃縮。利用柱色譜法（SH硅膠，己烷/乙酸乙酯）對(duì)濃縮殘?jiān)M(jìn)行純化，得到標(biāo)題化 合物（2.93g，收率86% )。
[0104] [實(shí)施例3]
[0105] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(苯甲酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三基三 苯甲酸酯的合成
[0106]
[0107] 在冰冷下，向苯甲酰溴（10. 30g，55. 67mmol)、溴化鋅（252. 2mg，I. 12mmol)及二氯 甲燒（IOml)的混合物中加入D-葡萄糖（1.0 lg，5. 61mmol)，于室溫?cái)嚢?天。在冰冷下， 使用水和二氯甲烷對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行萃取洗滌，用10 %的碳酸氫鈉水溶液將有機(jī)層洗滌2 次。使用硫酸鎂對(duì)所得的有機(jī)層進(jìn)行干燥，過濾后進(jìn)行濃縮。利用柱色譜法（SH硅膠，己烷 /乙酸乙酯）對(duì)濃縮殘?jiān)M(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物（2. 34g，收率64% )。
[0108] [實(shí)施例4]
[0109] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-氯-6-(特戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三基三 (2, 2-二甲基丙酸酯）的
[0110]
[0111] 向特戊酰氯（5.32g，44. 12mmol)、氯化鋅（150.8mg，l. Ilmmol)及二氯甲烷（IOml) 的混合物中加入D-葡萄糖（1.0 lg，5. 61mmol)，于室溫?cái)嚢?9小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)混合物， 用硫酸鎂對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥，過濾后進(jìn)行濃縮。利用硅膠柱色譜法（硅膠，己烷/乙酸乙 酯）對(duì)濃縮殘?jiān)M(jìn)行純化，以晶體形態(tài)得到了標(biāo)題化合物（2. 03g，收率68% )。
[0112] [實(shí)施例5]
[0113] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三基三 (2, 2-二甲基丙酸酯）的
[0114]
[0115] 將特戊酰氯（5.528,45.78臟〇1)、溴化三甲基硅烷（6.128,39.98臟〇1)及二氯甲 烷（IOml)的混合物在冰冷下攪拌2小時(shí)后，加入溴化鋅（II) (257. 8mg，I. 14mmol)及D-葡 萄糖（lg，5. 55mmol)，升溫至室溫，進(jìn)一步進(jìn)行攪拌。從反應(yīng)開始起18. 5小時(shí)后，確認(rèn)到反 應(yīng)結(jié)束。在室溫下，用水洗滌反應(yīng)混合物，從有機(jī)層取樣，制備試樣溶液，利用HPLC進(jìn)行分 析。
[0116] HPLC測(cè)定條件
[0117] 色譜柱：Cadenza CD-C18 (25cmX 4. 6mm，3 μ m)
[0118] 流動(dòng)相：流動(dòng)相A :純化水，流動(dòng)相B :乙腈
[0119] 柱溫：40 Γ
[0120] 流量：1，Oml/min
[0121] 檢測(cè)波長：2IOnm
[0122] 試樣溶液的制備：量取樣品（約280mg)至容量瓶中，用90%乙腈溶液稀釋
[0123] 標(biāo)題化合物的保留時(shí)間為27分鐘。利用下式計(jì)算出收率。
[0124] 收率（％) = [α_鹵代四?；锏拿娣e]/A/BXC/[a_鹵代四?；锏姆肿恿縘/ [使用的D-葡萄糖的物質(zhì)的量]X 100
[0125] A : α -鹵代四酰基物標(biāo)準(zhǔn)溶液的HPLC面積相對(duì)于溶液濃度的比例（areaAg/L))
[0126] B :試樣溶液濃度（g/L)
[0127] C :反應(yīng)溶液的總量（g)
[0128] 計(jì)算出的收率為67%。
[0129] [實(shí)施例6]
[0130] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三基三 (2, 2-二甲基丙酸酯）的制造
[0131] 將特戊酰氯（5. 21g，43. 21mmol)、溴化三甲基硅烷（6. 9g，45. 07mmol)及二氯甲烷 (IOml)的混合物攪拌2小時(shí)后，加入溴化祕(mì)（III) (519. 6mg，l. 16mmol)及D-葡萄糖（lg， 5. 55mmol)，進(jìn)一步進(jìn)行攪拌。從反應(yīng)開始起17. 5小時(shí)后，確認(rèn)到反應(yīng)結(jié)束。在冰冷下，用 水洗滌反應(yīng)混合物，從有機(jī)層取樣。與實(shí)施例5同樣地進(jìn)行HPLC分析，對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行 鑒定及定量。計(jì)算出的收率為68%。
[0132] [實(shí)施例7]
[0133] (2R，3R，4S，5R，6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三基三 (2, 2-二甲基丙酸酯）的制造
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