靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0064]

[0065]實(shí)施例5 :放大量實(shí)驗(yàn)
[0066] 在裝有磁力攪拌裝置的50mL圓底燒瓶中，加入氧化胺L-RaPr3(0. 2mmol)、三氟甲 磺酸鎳（0. 2mmol)(手性氧化胺1-1^?1'3與三氟甲磺酸鎳Ni(OTf) 2的摩爾比為1. 0:1. 0)、 表三.序號(hào)8中靛紅衍生酮亞胺（0. 760g，2mmol)、攪拌子，然后加入二氯甲烷（310mmol)、 30°C下活化30分鐘，將圓底燒瓶冷卻至-10°C。取5mL圓底燒瓶B，將表三.序號(hào)8中3-烯 基吲哚（3mmol)稱入其中，加入二氯甲烷（62mmol)溶解，冷卻到-10°C。將B圓底燒瓶中反 應(yīng)液滴加入A中，-KTC下攪拌反應(yīng)96h，向反應(yīng)液中加入4.OmLHCl(6.Omol/L溶液），30°C 下攪拌反應(yīng)6h,加入飽和似110)3溶液中和至中性，二氯甲燒萃取，無水Na2S04干燥，抽濾， 濃縮，用石油醚/乙酸乙酯（或庚燒，或己烷/乙酸乙醋，或庚烷/乙酸乙酯等）過柱得到 催化產(chǎn)物，產(chǎn)物為白色固體，0.840g，收率為74% ;利用高效液相色譜（Daicelchiralcel IA，V正= 93 :7,流速I.OmL/min)測(cè)定，得到產(chǎn)物的對(duì)映選擇性ee值91%。
[0067] 實(shí)施例6:手性氧化胺1-1^?1'3與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對(duì)稱3-烯基吲 噪與靛紅衍生酮亞胺（2b)氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0068]
[0069] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3 (0.Olmmol)(手性氧化胺1-1^^3與三氟甲磺酸鎳Ni(OTf) 2的摩爾比為1. 0:1. 0)、 靛紅衍生酮亞胺2b(0.lmmol)、攪拌子，加入二氯甲燒（15. 5mmol)、30°C下活化30min,將A 反應(yīng)液冷卻到-KTC。取ImL圓底燒瓶B，將化合物3-烯基吲哚（0. 15_〇1)稱入其中，加 入3.Immol二氯甲烷溶解，冷卻到-10°C。將B瓶中反應(yīng)液滴加入A中，-KTC下攪拌反應(yīng) 192h，向反應(yīng)液中加入0. 2mLHCl(6. 0mol/L溶液），30°C下攪拌反應(yīng)6h，加入飽和NaHCCV^ 液中和至中性，二氯甲烷萃取，無水Na2SO4干燥，抽濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯（或庚烷， 或己烷/乙酸乙酯，或庚烷/乙酸乙酯等）過柱得到化合物Ib，收率75%，94%ee。產(chǎn)物 的對(duì)映體過量用高效液相色譜（DaicelchiralpakIA，V正戰(zhàn)：V^_= 90 :10,流速LOmL/ min)測(cè)定。
[0070] 實(shí)施例7 :手性氧化胺三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對(duì)稱3 -烯基吲 噪（Ik)與靛紅衍生酮亞胺氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0071]
[0072] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3 (0.Olmmol)(手性氧化胺1-1^^3與三氟甲磺酸鎳Ni(OTf) 2的摩爾比為1. 0:1. 0)、 靛紅衍生酮亞胺（0.Immol)、攪拌子，加入二氯甲烷（15. 5mmol)、30°C下活化30分鐘，將A 反應(yīng)液冷卻到-KTC。取ImL圓底燒瓶B，將化合物3-烯基吲哚（Ik) (0. 15mmol)稱入其中， 加入3.Immol二氯甲烷溶解，冷卻到-10°C。將B瓶中反應(yīng)液滴加入A中，-KTC下攪拌反 應(yīng)96h，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯（或庚燒，或己烷/乙酸乙醋，或庚烷/乙酸乙酯等）過 柱得到化合物Ix，收率93%，95%ee，>99:Id.r(d.r:含有兩個(gè)及以上手性中心的化合物的 非對(duì)映選擇性）。產(chǎn)物的對(duì)映體過量用高效液相色譜（DaicelchiralpakIA，V正:V異丙 醇=90 :10,流速I.OmL/min)測(cè)定。
[0073] 實(shí)施例8:手性氧化胺1-1^?1'3與三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf) 2]催化不對(duì)稱3-烯基吲 噪（IL)與靛紅衍生酮亞胺（2c)氮雜-Diels-Alder反應(yīng)
[0074]
[0075] 在IOmL玻璃試管A中加入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3 (0.Olmmol)(手性氧化胺1-1^^3與三氟甲磺酸鎳Ni(OTf) 2的摩爾比為1. 0:1. 0)、 靛紅衍生酮亞胺2c(0.lmmol)、攪拌子，加入二氯甲烷（15. 5mmol)、30°C下活化30分鐘，將 A反應(yīng)液冷卻到-20°C。取ImL圓底燒瓶B，將化合物3-烯基吲哚（1L，自制）（0. 25mmol) 稱入其中，加入3.Immol二氯甲烷溶解，冷卻到-20°C。將B反應(yīng)容器的反應(yīng)液滴加入A 中，-20°C下攪拌反應(yīng)144h，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯（或庚烷，或己烷/乙酸乙酯，或庚烷 /乙酸乙酯等）過柱得到化合物Iy，收率63 %，99 %ee，99:Id.r(d.r:含有兩個(gè)及以上手性 中心的化合物的非對(duì)映選擇性）。產(chǎn)物的對(duì)映體過量用高效液相色譜（Daicelchiralpak IA，V正己:K:V異丙醇=95:5,流速I. 0mL/min)測(cè)定。
[0076] 其中3-烯基吲哚（IL)的合成方法如下：
[0077]
[0078] 向100mL圓底燒瓶中加入15mLDMF(N，N-二甲基甲酰胺），0°C下冷卻，緩慢滴加 1.5mL(C0Cl)2(草酰氯），滴加完后0°C下攪拌lh。之后用7. 5mLDMF(N，N-二甲基甲酰胺） 溶解（5-F，6-C1)-吲哚（20mmol)，0°C下緩慢滴加入反應(yīng)溶液，滴加完后恢復(fù)至室溫反應(yīng) 6h。隨后加入IOmLNaOH溶液（2.0mol/L溶液），將反應(yīng)液加熱至KKTC水解lOmin。反應(yīng) 液冷卻，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙 酯（或庚烷，或己烷/乙酸乙酯，或庚烷/乙酸乙酯等）結(jié)晶得到化合物（5-F，6-Cl)-3-甲 酰吲哚純品13mmol，收率65%。
[0079]向100mL圓底燒瓶A中加入Ph3PCH2CH3I(11.Ommol),抽換N2 (3 次/lOmin)，向其中 加入20mL干燥的THF，-50°C下冷卻lOmin。保持在-50°C下緩慢滴加4.OmLn-BuLi(2. 5M inhexane)，滴加完后轉(zhuǎn)移到0°C下攪拌反應(yīng)lh。取另外一個(gè)IOOmL圓底燒瓶B，向其中加入 (5-F，6-C1)-3-甲酰吲哚（IOmmol)，加入IOml干燥的THF，室溫下加入IOmLLiHMDSd.OM inTHF)，攪拌反應(yīng)lOmin。將反應(yīng)瓶A冷卻至-50°C，在_50°C下緩慢加入反應(yīng)瓶B中 液體，滴加完后升溫至〇°C下攪拌反應(yīng)2h。加水淬滅反應(yīng)，分離有機(jī)相，乙醚萃取水相3 次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，20°C濃縮，低溫快速過柱（(TC)得到純品化合物 IL(8. 5_〇1)，-20°C冷卻得到固體性狀產(chǎn)物，收率為85%。
[0080] 實(shí)施例9:化合物NITD609的制備
[0081]
[0082] 向干燥的50mL圓底燒瓶A中，依次稱入三氟甲磺酸鎳[Ni(OTf)2] (0. 25mmol)，手 性氧化胺ent-L_RaPr3(0. 25mmol)(手性氧化胺6111：-]^-1^31'3與三氟甲磺酸鎳Ni(OTf) 2的 摩爾比為I. 0:1. 0)，化合物2c(2. 5mmol)，加入388mmol二氯甲烷在30°C下活化30分鐘，將 反應(yīng)瓶A冷卻到-20°C。取另一個(gè)IOmL圓底燒瓶B，將化合物1L(6. 25mmol)稱入其中，加 入77mmol二氯甲烷溶解，將溶液冷卻到-20°C。將B反應(yīng)瓶中反應(yīng)液滴加入A中，-20°C下 攪拌反應(yīng)144h，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯（或庚烷，或己烷/乙酸乙酯，或庚烷/乙酸乙 酯等）低溫過柱（〇°C)得到化合物ent-Iy，收率63%，白色固體，0.91g;99%ee，99:ld. r(d.r:含有兩個(gè)及以上手性中心的化合物的非對(duì)映選擇性）。產(chǎn)物的對(duì)映體過量用高效液 相色譜（DaicelchiralpakIA，V正戰(zhàn)：V異丙醇=95 :5,流速I.OmL/min)測(cè)定。
[0083] 將化合物ent-Iy(I. 54mmol)稱入25mL干燥的圓底燒瓶中，加入155mmol二氯甲 烷溶解，向反應(yīng)液中加入3.OmLHCl(6.Omol/L，aq)，30°C下攪拌反應(yīng)48h，加入飽和NaHCO3 溶液中和至中性，二氯甲烷萃取，無水Na2SO4干燥，抽濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯（或庚 烷，或己烷/乙酸乙酯，或庚烷/乙酸乙酯等）過柱得到化合物XII，收率69%，白色固體， 0. 628g〇
[0084] 將化合物XII(1. 06mmol)稱入25mL干燥的圓底燒瓶中，加入155mmol二氯甲烷溶 解，向反應(yīng)液中加入2.OmL三氟醋酸（TFA)，30°C下攪拌反應(yīng)24h，加入飽和NaHCO3溶液中 和至中性，二氯甲烷萃取，無水Na2SO4干燥，抽濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯（或庚烷，或 己烷/乙酸乙醋，或庚烷/乙酸乙酯等）過柱得到化合物NITD609,白色固體，0.391g，收率 %% ;99.3%ee產(chǎn)物的對(duì)映體過量用高效液相色譜（DaicelchiralpakIA，V正己院：V異丙醇 =90 :10,流速I.OmL/min)測(cè)定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種不對(duì)稱催化合成螺環(huán)四氨巧挫咐化合物的方法，其特征在于，W3-締基嘲噪 和說紅衍生酬亞胺作為原料，手性的氧化胺-=氣甲橫酸鑲形成的絡(luò)合物作為催化劑，二 氯甲燒為溶劑，于-30°C到-10°C，常壓下反應(yīng)48-192h，然后加入6. 0M肥1在30°C下反應(yīng) 4-4她，TLC檢測(cè)反應(yīng)，硅膠柱層析分離，得到手性螺環(huán)四氨巧挫咐化合物，其中手性螺環(huán)四 氨巧挫咐化合物結(jié)構(gòu)為如下I:Ri=H,F,Cl,Br,MeO； 尺2=H，F(xiàn)，C1,化； R3，R4各自獨(dú)立的為H，Me; 尺5，馬各自獨(dú)立的為H，Boc; Re=H, 5-F, 5-C1, 5-Br, 5-1，5-MeO, 5-Me, 5-CF3〇, 5-N02, 6-C1, 6-Br, 4-Br, 7-Br; 3-締基嘲噪結(jié)構(gòu)為：Ri=H,F,Cl,Br,MeO； 尺2=H，F(xiàn)，C1,化； R3，R4各自獨(dú)立的為H，Me; 說紅衍生酬亞胺結(jié)構(gòu)為：尺5，馬各自獨(dú)立的為H，Boc; Re=H, 5-F, 5-C1, 5-Br, 5-1，5-MeO, 5-Me, 5-CF3〇, 5-N02, 6-C1, 6-Br, 4-Br, 7-Br; 手性氧化胺結(jié)構(gòu)為：手性氧化胺與S氣甲橫酸鑲的摩爾比為0. 8:1-1. 5:1 ; 3-締基嘲噪與說紅衍生酬亞胺的摩爾比是1 ;1 - 5 ;1 ; 說紅衍生酬亞胺與二氯甲燒的摩爾比為1 ;7. 7-1 ;31。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，手性氧化胺為kRaPr3。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，手性氧化胺與=氣甲橫酸鑲的摩爾比為 1. 0:1. 0。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，3-締基嘲噪與說紅衍生酬亞胺的摩爾比是 1. 5 ;1. 0 - 2. 5 ;1. 0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，說紅衍生酬亞胺與的二氯甲燒的摩爾比為 1;18.6。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，二氯甲烷烴G址2回流干燥處理。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，反應(yīng)的溫度為-30°C到-10°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，反應(yīng)的時(shí)間為96-192h。
【專利摘要】一種不對(duì)稱催化合成螺環(huán)四氫咔唑啉化合物的方法，采用3-烯基吲哚和靛紅衍生酮亞胺作為原料，手性氧化胺與三氟甲磺酸鎳形成的絡(luò)合物為催化劑，二氯甲烷為溶劑，于-30℃到-10℃，常壓下反應(yīng)96-192h，然后加入6.0M HCl(溶液)在30℃下反應(yīng)4-48h，得到手性螺環(huán)四氫咔唑啉化合物，其收率高達(dá)95％，對(duì)映選擇性高達(dá)99％。該催化反應(yīng)符合綠色化學(xué)原子經(jīng)濟(jì)性以及具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景，為不對(duì)稱合成高抗瘧疾活性的化合物NITD609提供了一條新途徑。
【IPC分類】C07D471/20
【公開號(hào)】CN104926813
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510246607
【發(fā)明人】馮小明, 鄭海豐, 劉小華, 林麗麗
【申請(qǐng)人】四川大學(xué)
【公開日】2015年9月23日
【申請(qǐng)日】2015年5月15日