m8. 08 (d,J= 8. 7Hz, 2H) , 8. 03 ~ 7. 99 (m，2H), 7. 76 (d,J= 8. 7Hz,J2= 2.1Hz, 2H), 7. 38 ~ 7. 18 (m，4H) 〇
[0260] 實(shí)施例7 :4- (3- (4-三氟甲基苯甲酰基）-7-氟-2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d] 咪挫-1-基）苯甲酸
[0261]
[0262] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之 處在于步驟5中使用4-三氟甲基苯甲酰氯為原料代替2, 6-二氯苯甲酰氯。相關(guān)表 征數(shù)據(jù)如下：MS+Na+= 467. 2 ;iH-NMlUDMSO-dedOOMHz)S:ppm 13. 2(brs, 1H), 8. 08 ~ 8. 05 (m, 4H)，7. 90 ~7. 86 (m, 3H)，7. 67 (dd,J1= 8. 7Hz,J2= 2. 1Hz, 2H)，7. 32 ~ 7. 19 (m，2H) 〇
[0263] 實(shí)施例8 :4-(3-芐基-7-氟-2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d]咪唑-I-基）苯甲 酸
[0264]
[0265] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之處 在于步驟5中使用芐基溴為原料代替2, 6-二氯苯甲酰氯。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如下：MS+H+= 363. 2Jh-Nmr(Cdci3JOOMHz)S:ppm8. 24(d，J= 8. 7Hz，2H)，7. 65(dd，J1= 8. 7Hz，J2 = 2. 7Hz，2H)，7. 41 ~7. 30 (m，5H)，7. 07 ~7. 00 (m，1H)，6. 86 (d，J= 8. 4Hz，1H)，6. 79 (d，J= 8. 1Hz，1H)，5. 14(s，2H) 〇
[0266] 實(shí)施例 9 :4- (3- (2, 6-二氯芐基）-7-氟-2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d]咪 唑-1-基）苯甲酸
[0267]
[0268] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之 處在于步驟5中使用2, 6-二氯芐基溴為原料代替2, 6-二氯苯甲酰氯。相關(guān)表征數(shù)據(jù) 如下：MS+H+= 433.3; 1H-Nmr(CdcI3JOOMHz)S:ppm8.22 (d,J= 6. 9Hz，2H), 7. 64 ~ 7. 59 (m, 2H)，7. 38 (d, J = 7. 5Hz, 2H)，7. 27~7. 24 (m, 1H)，7. 00~6. 93 (m, 1H)，6. 84~ 6. 78 (m，1H)，6. 67 (d，J = 7. 8Hz，1H)，5. 45 (s，2H)。
[0269] 實(shí)施例10 :4-(3-(4-氰基苯甲酰基）-7-氟-2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d]咪 唑-1-基）苯甲酸
[0270]
[0271] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之處 在于步驟5中使用4-氰基苯甲酰氯為原料代替2, 6-二氯苯甲酰氯。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如 下：MS+Na+= 425.I; 1H-Nmr(CdcI3JOOMHz)S:ppm 8. 24(d,J= 8. 7Hz, 2H), 7. 98(d,J= 8. 1Hz, 1H)，7. 78 ~7. 69 (dd,J1 = 8. 4Hz,J2 = 24. 3Hz, 4H), 7. 59 (dd,J! = 2. 7Hz,J2 = 8. 7Hz，2H)，7. 13(m，1H)。
[0272] 實(shí)施例11 :4-(3-(2, 6-二氯苯甲酰基）-7-氟-2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d]咪 唑-1-基）苯甲酸甲酯
[0273]
[0274] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同 之處在于省略氫氧化鋰水解（即步驟4)直接進(jìn)行下步反應(yīng)。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如下： MS+Na+=481.7;1H-Mffi(CDCl3,300MHz)S:ppm8.28(d，J= 8.1Hz，lH)，8.13(d，J =8.4Hz，2H)，8.02(s，lH)，7.53 ~7.50(m，2H)，7.39 ~7.23(m，3H)，7.11 ~ 7. 04(m，1H)，3. 93(s，3H)。
[0275] 實(shí)施例12 :4-(3-(2, 6-二氯苯甲?；?5-二甲基氨基甲?；?2-酮-2, 3-二 氫-IH-苯并[d]咪唑-1-基）苯甲酸乙酯
[0276]
[0277] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之處在 于步驟1中使用4-氟-3-硝基苯甲酸代替1，2-二氟-3-硝基苯以及使用4-氨基苯甲酸 乙酯代替4-氨基苯甲酸甲酯，且在步驟1和步驟2之間加入將羧基轉(zhuǎn)換為二甲基氨基甲酰 基的反應(yīng)步驟，即將第一步反應(yīng)的產(chǎn)物4-(4' -乙氧羰基苯基氨基）-3_硝基苯甲酸溶解在 適量的DMF中，然后加入1當(dāng)量的四甲基脲六氟磷酸酯（HATU)和2當(dāng)量的二異丙基乙胺 (DIEA)，室溫?cái)嚢?5分鐘后加入2當(dāng)量的二甲胺/四氫呋喃溶液，攪拌過(guò)夜后，硅膠柱層析 (洗脫劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1)分離純化。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如下：MS+H+= 527.8。
[0278] 實(shí)施例13:1-(2,6-二氯苯甲酰基）-4-氟-3-(4-甲基磺?；交?IH-苯并[d] 咪唑-2 (3H)-酮
[0279]
[0280] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之處 在于步驟1中使用4-甲基磺?；桨窞樵洗?-氨基苯甲酸甲酯。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如 下：MS+H+= 479.7; 1H-Nmr(CdcI3JOOMHz)S:ppm8.30 (d,J= 8.IHz, 1H), 8.04 (d,J= 8. 7Hz, 2H), 7. 66(dd,J1= 8. 7Hz,J2= 2. 7Hz, 2H), 7. 40~7. 27(m,4H), 7. 39~7. 23(m,3H)， 7. 15 ~7. 08 (m，1H)，3. 06 (s，3H)。
[0281] 實(shí)施例14 :4- (3- (2, 6-二氯苯甲?；?6-甲氧基-2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并
[d]咪挫-1-基）苯甲酸[0282]
[0283] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之處在 于步驟1中使用1-甲氧基-3-氟-4-硝基苯為原料代替1，2-二氟-3-硝基苯。相關(guān)表征 數(shù)據(jù)如下：MS+H+= 459. 2 ;iH-NMlUDMSO-dj；，300MHz)S:ppm 8. 20 (d,J= 9Hz, 1H)，8. 13 (d，J =8. 7Hz，2H) ,7.69 (d，J= 8. 4Hz，2H) ,7.61 ~7.52(111,311),6.94((1(1,1= 8. 7Hz，J2 = 2. 4Hz，1H)，6. 70 (d，J= 2. 4Hz，1H)，3. 80 (s，3H)。
[0284] 實(shí)施例15 :4-(1-(2, 6-二氯苯甲酰基）-2-酮-IH-咪唑[4, 5-b]并吡 啶-3 (2H)-基）苯甲酸
[0285]
[0286] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之處在 于步驟1中使用2-氟-3-硝基吡啶為原料代替1，2-二氟-3-硝基苯。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如 下：MS+H+= 428.I; 1H-Nmr(Dmso-CI6JOOMHz)S:ppm13. 090 (brs，1H)，8. 527-8. 498 (dd，IH ,J1= 7. 8Hz,J2= 0. 9Hz), 8. 281-8. 260 (dd, 1H,J:= 5. 1Hz,J2=I. 2Hz), 8. 130-7. 947 (m, 3H)，7. 786-7. 757 (d, 2H,J= 8. 7Hz)，7. 651-7. 545 (m, 3H)，7. 426-7. 382 (m, 1H)。
[0287] 實(shí)施例16 :4- (3- (2, 6-二氯苯甲?；?2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d]咪 唑-1-基）苯甲酸
[0288]
[0289] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之處在 于步驟1中使用1-氟-2-硝基苯為原料代替1，2-二氟-3-硝基苯。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如下： MS+H+= 401. 2 ; 1H-Nmr(Dmso-CI6JOOMHz)S:ppm13. 20 (s，1H)，8. 28-8. 31 (m，1H)，8. 12(d ，J= 8. 4Hz，2H)，7. 69 (d，J= 8. 7Hz，2H)，7. 52-7. 63 (m，3H)，7. 36-7. 39 (m，2H)，7. 19-7. 22 ( m，1H) 〇
[0290] 實(shí)施例17 :4-(7-氯-3-(2, 6-二氯苯甲?；?2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d]咪 唑-1-基）苯甲酸
[0291]
[0292] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之處在 于步驟1中使用1-氯-2-氟-3-硝基苯為原料代替1，2-二氟-3-硝基苯。相關(guān)表征數(shù)據(jù) 如下：MS+H+= 459.I;iH-NHUDMSO-dedOOMHz)S:ppm 13. 185(brs, 1H), 8. 314-8. 289(d，1 H，J= 7. 5Hz)，8. 054-8. 026 (d，2H，J= 8. 4Hz)，7. 656-7. 539 (m，5H)，7. 421-7. 351 (m，2H)
[0293] 實(shí)施例18 :4-(3-(2, 6-二氯苯甲?；?7-氟-2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d]咪 唑-1-基）-2-氟苯甲酸
[0294]
[0295] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之處在 于步驟1中使用4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯為原料代替4-氨基-苯甲酸甲酯。相關(guān)表征數(shù) 據(jù)如下：MS+H+= 463. 2 ; 1H-Nmr(CdcI3JOOMHz)S:ppm8. 30 (d,J=8.IHz, 1H), 8. 12 (dd，J1 =8. 7Hz，J2= 7. 8Hz，1H)，7. 39 ~7. 29(m，6H)，7. 12(ddd，J!= 8. 7Hz，J2= 7. 8Hz，J3 = 0. 9Hz, 1H)。
[0296] 實(shí)施例19 :4-(3-苯乙?；?7-氟-2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d]咪唑-I-基） 苯甲酸
[0297]
[0298] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之 處在于步驟5中使用苯乙酰氯為原料代替2, 6-二氯苯甲酰氯。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如下： MS+Na+=413.2;1H-Mffi(DMS0-d6,300MHz)S:ppm7.39~7.29(m，2H)，8.01(d，J= 7. 5Hz，1H)，7. 70 (dd，J1= 8. 4Hz，J2= 2. 1Hz，2H)，7. 38 ~7. 14 (m，7H)，4. 50 (s，2H)。
[0299] 實(shí)施例20 :4- (3- (4-氯苯乙?；?7-氟-2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d]咪 唑-1-基）苯甲酸
[0300]
[0301] 本實(shí)施例化合物可以按照與前述實(shí)施例1類似的步驟方法進(jìn)行制備，不同之處 在于步驟5中使用4-氯苯乙酰氯為原料代替2, 6-二氯苯甲酰氯。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如下： MS+Na+= 447.3; 1H-Nmr(Dmso-CI6JOOMHz)S:ppm8.12 (d，J= 8.7Hz，2H)，7.99 (d，J= 7. 2Hz，1H)，7. 69 (dd，J1= 8. 7Hz，J2= 2. 1Hz，2H)，7. 41 ~7. 14 (m，6H)，4. 50 (s，2H)。
[0302] 實(shí)施例21 :4-(3-(2, 6-二氯苯甲酰基）-7-氟-2-酮-2, 3-二氫-IH-苯并[d]咪 唑-1-基）苯甲酰胺
[0303]
[0304] 稱取20mg化合物1 (獲自實(shí)施例1)置于50mL圓底瓶中，加入5mL二氯亞砜，攪拌 加熱回流至化合物1全溶，30分鐘后，蒸除溶劑，然后將殘留物溶解在IOmL二氯甲烷中，室 溫下緩慢滴入〇. 5N的氨氣/二氧六環(huán)溶液5mL，攪拌10分鐘，然后加入IOmL水洗，有機(jī)相 用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮后用薄層硅膠（GF-254)板（正己烷：乙酸乙酯=1 :1)分離 純化，得17mg標(biāo)題化合物，為白色粉末，收率：87%。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如下：MS+H+= 444. 0 ; 1H-NMR(O)Cl3, 300MHz)S:ppm 8. 29 (d，J= 8.IHz, 1H)，7. 90 (d，J= 8. 4Hz，2H)，7. 53 (dd，J1 =8. 7Hz，J2 = 2. 4Hz，2H)，7. 40 ~7. 25 (m，4H)，7. 11 ~7. 07 (m，1H)。
[0305] 實(shí)施例22 :4-(4-(2, 6-二氯苯甲?；?8-氟-2-酮-3, 4-二氫喹喔 啉-1(2H)_基）苯甲酸
[0306]
[0307] 制備實(shí)施例22化合物的具體步驟如下：
[0308] (1)步驟1與制備實(shí)施例1化合物的步驟1相同，得到中間體4-(2-氟-6-硝基苯 基氨基）苯甲酸甲酯（1-1)
[0309] (2) 4-(2-溴-N-(2-氟-6-硝基苯）基-乙酰氨基）苯甲酸乙酯（22-2)的制備
[0310]
[0311]將中間體 1-1 (152mg，0. 5mmol)溶于 3mLDMF，室溫下加入NaH(60 %，60mg， I. 5mmol)，室溫?cái)嚢?. 5h后，加入2-溴代乙酰氯（118mg，0. 75mmol)，室溫?cái)嚢?h，TLC檢 測(cè)1-1完全消失后，淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液倒入30mL水中，乙酸乙酯（30mLX3)萃取。合并后 的有機(jī)相經(jīng)飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，薄層硅膠 細(xì)-254)板分離（正己烷：乙酸乙酯=3:1)得12811^淡黃色固體為22-2，收率60.4%。
[0312] (3)4-(8-氟-2-酮-3, 4-二氫喹喔啉-1(2H)_基）苯甲酸乙酯（22-3)的制備
[0313]
[0314] 中間體22-2(106mg，0. 25mmol)溶于5mL乙醇中，室溫加入氯化亞錫（237mg， I. 25mmol)，加熱回流3. 5h，TLC檢測(cè)22-2完全消失后，濃縮蒸干反應(yīng)液，所得殘?jiān)尤?0mL 乙酸乙酯中，攪拌混勻，然后用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水依次洗滌上述混合物，分液后有 機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后用薄層層析板分離（正己烷：乙酸乙酯=1:1) 得46mg淡黃色固體為22-3，收率58. 6 %。
[0315] (4) 4- (4- (2, 6-二氯苯甲酰基）-8-氟-2-酮-3, 4-二氫喹喔啉-I(2H)-基）苯甲 酸乙酯（22-4)的制備
[0317]將中間體 22-3(31. 4mg，0.Immol)溶于 3mLDMF，室溫加入NaH(60 %，12mg， 0. 3mmol)，室溫?cái)嚢?. 5h后，加入酰氯（41. 9mg，0. 2mmol)，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)22-3完 全消失后，淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液倒入IOmL水中，乙酸乙酯（10mLX3)萃取。合并有機(jī)相，用飽 和碳酸氫鈉、飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮濾液，經(jīng)薄層層析板 分離純化（正己烷：乙酸乙酯=5:1)得35mg淡黃色固體為22-4,收率72%。
[0318] (5) 4- (4- (2, 6-二氯苯甲酰基）-8-氟-2-酮-3, 4-二氫喹喔啉-I(2H)-基）苯甲 酸（22)的制備
[0319]將中間體 22-4 (35mg，0?072mmol)溶于 5mLTHF，加入ImLH2O,室溫下加入 LiOH?H2O(28. 8mg，0. 72mmol)，反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC檢測(cè)22-4完全消失后，加入3mL H20,加入ImLIN鹽酸水溶液，攪拌5min，乙酸乙酯（5mLX3)萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽 水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮濾液，經(jīng)薄層層析板分離（正己烷：乙酸乙酯=3:1) 得16mg淡黃色固體22,收率48. 5%。相關(guān)表征數(shù)據(jù)如下：MS+H+= 463. 2 ;iH-NMlUDMSO-de， 300MHz) 8 ：ppml3. 248 (brs, 1H), 8. 119-8. 091 (d, 2H