烷基。二烷基氨基磺?；膶嵗ǖ幌抻诙谆被酋；?、二乙 基氨基磺?；?、（甲基）（乙基）氨基磺酰基等。
[0096] 在本申請中，術(shù)語"氨基甲?；?是指式-C(0)NH2基團(tuán)。
[0097] 在本申請中，術(shù)語"烷基氨基甲酰基"是指式-C(0)NHRa基團(tuán)，其中Ra為如上文所 定義的烷基。烷基氨基甲?；膶嵗ǖ幌抻诩谆被柞；?、乙基氨基甲酰基等。
[0098] 在本申請中，術(shù)語"二烷基氨基甲?；?是指式-C(O)NRaRb基團(tuán)，其中RjPRb分別 為如上文所定義的烷基。二烷基氨基甲?；膶嵗ǖ幌抻诙谆被柞；?、二乙 基氨基甲?；?、（甲基）（乙基）氨基甲?；?，優(yōu)選二甲基氨基甲酰基。
[0099] 在本申請中，術(shù)語"酰氨基"是指式-NRaC(O)Rb基團(tuán)，其中Ra為氫或如上文所定義 的烷基，Rb為氫或如上文所定義的烷基。酰氨基的實例包括但不限于甲?；被?、乙?；?基、乙?；谆┌被取?br>[0100] 在本申請中，術(shù)語"烷基酰基"是指-C(0)Ra基團(tuán)，其中R3為氫或如上文所定義的 烷基。烷基?；膶嵗ǖ幌抻诩柞；?、乙?；⒈；?、異丙?；?、叔丁?；?。
[0101] 在本申請中，術(shù)語"烷基?；趸?是指-OC(0)Ra基團(tuán)，其中Ra為氫或如上文所定 義的烷基。烷基?；趸膶嵗ǖ幌抻诩柞；趸?、乙酰基氧基、丙?；趸惐??；趸⑹宥□；趸取?br>[0102] 在本申請中，術(shù)語"烷基氧基羰基"是指-C(0)ORa基團(tuán)，其中Ra為如上文所定義的 烷基。烷基氧基幾基的實例包括但不限于甲基氧基幾基、乙基氧基幾基、丙基氧基幾基、異 丙基氧基幾基、叔丁基氧基幾基等，優(yōu)選甲基氧基幾基、乙基氧基幾基。
[0103] 在本申請中，術(shù)語"環(huán)烷基"意指僅由碳原子和氫原子組成的穩(wěn)定的一價非芳香族 單環(huán)或多環(huán)烴基，其可包括稠合環(huán)體系或橋環(huán)體系，具有3至15個碳原子，優(yōu)選具有3至10 個碳原子，更優(yōu)選具有3至8個碳原子，且其為飽和或不飽和并可經(jīng)由任何適宜的碳原子通 過單鍵與分子的其余部分連接。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、IH-茚基、2, 3-二氫化茚基、1，2, 3, 4-四氫-萘基、5, 6, 7, 8-四氫-萘 基、8, 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-基、6, 7, 8, 9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基、5, 6, 7, 8, 9, 10-六 氫-苯并環(huán)辛烯基、芴基、二環(huán)[2.2. 1]庚基、7, 7-二甲基-二環(huán)[2.2. 1]庚基、二環(huán) [2. 2. 1]庚烯基、二環(huán)[2. 2. 2]辛基、二環(huán)[3.L1]庚基、二環(huán)[3. 2. 1]辛基、二環(huán)[2. 2. 2] 辛烯基、二環(huán)[3. 2. 1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4, 7-亞甲基-IH-茚基和八氫-2, 5-亞甲 基-并環(huán)戊二烯基等。
[0104] 在本申請中，作為基團(tuán)或是其它基團(tuán)的一部分，術(shù)語"雜環(huán)基"意指由2至12個碳 原子以及1至6個選自氮、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的3元至18元非芳香族環(huán)狀基團(tuán)。 除非本說明書中另外特別指明，否則雜環(huán)基可以為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或更多環(huán)的環(huán)體系，其 可包括稠合環(huán)體系或橋環(huán)體系。就本發(fā)明的目的而言，雜環(huán)基優(yōu)選為包含1至3個選自氮、 氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的3元至8元非芳香性單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，更優(yōu)選為包含1至3個選 自氮、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的5元至8元非芳香性單環(huán)基團(tuán)，更優(yōu)選為包含1至2個選 自氮、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的5元至6元非芳香性單環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基中的氮、碳或硫原 子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且雜環(huán)基可為部分或完全飽和。雜環(huán)基可 以經(jīng)由碳原子或者雜原子并通過單鍵與分子其余部分連接。在包含稠環(huán)的雜環(huán)基中，一個 或多個環(huán)可以是芳基或雜芳基，條件是與分子其余部分的連接點為非芳香族環(huán)原子。雜環(huán) 基的實例包括但不限于：吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌 嗪基、哌啶基、噁嗪基、二氧環(huán)戊基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹 嗪基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、吡咯烷 基、吡唑烷基、鄰苯二甲酰亞氨基等。
[0105] 在本申請中，作為基團(tuán)或是其它基團(tuán)的一部分，術(shù)語"芳基"意指具有6至18個 (優(yōu)選為6至10個）碳原子及至少一個芳香環(huán)的體系。就本發(fā)明的目的而言，芳基可以為 單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或更多環(huán)的環(huán)體系，其可以包含稠合環(huán)或橋環(huán)體系。芳基經(jīng)由芳香族環(huán)原 子通過單鍵與分子的其余部分連接。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴 基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3 (4H)-酮-7-基等，優(yōu)選苯基。
[0106] 在本申請中，作為基團(tuán)或是其它基團(tuán)的一部分，術(shù)語"雜芳基"意指環(huán)內(nèi)具有1至 15個（優(yōu)選為1至10個）碳原子和1至4個選自氮、氧及硫的雜原子，以及至少一個芳香 環(huán)的5元至16元環(huán)體系基團(tuán)。除非本說明書中另外特別指明，否則雜芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、 三環(huán)或更多環(huán)的環(huán)體系，其可包括稠合環(huán)體系或橋環(huán)體系，條件是連接點為芳香族環(huán)原子。 雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。就本發(fā)明的目的而 言，雜芳基優(yōu)選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的5元至12元芳香性單環(huán) 或雙環(huán)基團(tuán)，更優(yōu)選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的5元至10元芳香性 單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，更優(yōu)選為包含1至2個選自氮、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的5元至6元芳香 性單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。雜芳基的實例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、[1，3, 4]噁二唑 基、[1，2, 4]噻二唑基、[1，3, 4]噻二唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、三唑 基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、噠嗪基J引嘆基J引噪基、異吲哚基J引挫基、異 吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、 菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁唑基、異 噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、鄰二氮雜菲基、吩噁嗪 基、吩噻嗪基、4, 5, 6, 7-四氫苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基等，優(yōu)選吡咯基、吡唑基、咪唑基、 噻吩基、呋喃基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、噠嗪基等，更優(yōu)選吡啶基。
[0107] "立體異構(gòu)體"是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結(jié)構(gòu)的 化合物。本發(fā)明將涵蓋各種立體異構(gòu)體及其混合物。
[0108] "互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子從分子的一個原子轉(zhuǎn)移至相同分子的另一個原子而形成 的異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式也將包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0109] 在本申請中，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和藥學(xué)上可 接受的堿加成鹽。
[0110] "藥學(xué)上可接受的酸加成鹽"是指能夠保留游離堿的生物有效性而無其它副作用 的、與無機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的鹽。所述無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷 酸等；所述有機(jī)酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、己酸、癸酸、十一碳烯酸、 乙醇酸、葡糖酸、乳酸、草酸、癸二酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、酒石 酸、檸檬酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、肉桂酸、月桂酸、蘋果酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、苯 甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、海藻酸、抗環(huán)血酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、萘二磺酸等。
[0111] "藥學(xué)上可接受的堿加成鹽"是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用 的鹽。這些鹽是通過將無機(jī)堿或有機(jī)堿添加至游離酸而制備的。衍生自無機(jī)堿的鹽包括但 不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優(yōu)選的無機(jī)鹽為 銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下堿的鹽：伯胺、仲胺及 叔胺類，被取代的胺類，包括天然的被取代胺類、環(huán)狀胺類及堿性離子交換樹脂，例如氨、異 丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲 氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、膽堿、甜菜堿、乙二 胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可堿、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂 等。
[0112] 根據(jù)帶電荷官能團(tuán)的數(shù)目和陽離子或陰離子的化合價，本發(fā)明化合物可以含有多 個陽離子或陰離子。
[0113] 通常，結(jié)晶化作用會產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。在本申請中，"溶劑化物"是 指包含一個或多個本發(fā)明化合物分子與一個或多個溶劑分子的聚集體。它們或者在溶劑中 反應(yīng)或者從溶劑中沉淀析出或者結(jié)晶出來。溶劑可以是水，該情況下的溶劑化物是水合物。 或者，溶劑也可以是有機(jī)溶劑。本發(fā)明化合物的溶劑化物也屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0114] 在本申請中，術(shù)語"前藥"表示可在生理學(xué)條件下被水解或經(jīng)由酶反應(yīng)而被轉(zhuǎn) 化成本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。因此，術(shù)語"前藥"是指本發(fā)明的化合物的藥 學(xué)上可接受的代謝前體。但被給予有需要的個體時，前藥可以不具有活性，但在體內(nèi) 被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性化合物。前藥通常在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，而產(chǎn)生本發(fā)明的母體化合 物，例如通過在血液中水解來實現(xiàn)。前藥化合物通常在哺乳動物生物體內(nèi)提供溶解度、 組織相容性或緩釋的優(yōu)點。對于前藥的評述可以參見以下文獻(xiàn)：KevinBeaumont，et al.,CurrentDrugMetabolism, 4(6), 461-485, 2003；PeterEttmayer,etal. ,Journal ofMedicinalChemistry, 47(10), 2393-2404, 2004；StellaV.J. ,ExpertOpinionon TherapeuticPatents, 14(3), 277-280, 2004 ；JarkkoRautio,etal.,NatureReviewDrug Discovery, 7(3), 255-270, 2008〇
[0115] 本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的是，含羧基的化合物（例如本發(fā)明化合物）的酯，例如 藥學(xué)上可接受的酯，可以作為本發(fā)明化合物的前藥，其在人體或動物體內(nèi)可分解成為母體 酸。藥學(xué)可接受的酯包括但不限于烷基酯，例如甲酯，乙酯或丙酯等；烷氧基甲基酯，例 如甲氧基甲基酯；烷酰氧基甲基酯，例如乙酰氧基甲基酯；烷基取代的甲酰胺基烷基酯， 例如N，N-二甲基甲酰胺基甲基酯和N，N-二乙基甲酰胺基甲基酯等（例如參見專利文獻(xiàn) US5073641)〇
[0116] 在本申請中，"藥物組合物"是指本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活 性化合物輸送至哺乳動物（例如人）的介質(zhì)的制劑。該介質(zhì)包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0117] 在本申請中，"藥學(xué)上可接受的賦形劑"包括但不限于任何被相關(guān)的政府管理部門 許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染 料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑 等。
[0118] 在本申請中，"治療有效劑量"是指當(dāng)將本發(fā)明化合物給予哺乳動物（例如人）時， 足以有效地治療該哺乳動物（例如人）的疾病的本發(fā)明化合物的量。構(gòu)成"治療有效劑量" 的本發(fā)明化合物的量取決于所用的具體化合物、要治療的具體病癥、病癥的起因、藥物的靶 點、疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式以及待治療的哺乳動物的年齡、體重、身體狀況等，但可常規(guī) 地由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其自身的知識及本申請公開的內(nèi)容而決定。
[0119] 本文所用術(shù)語"預(yù)防"包括使病患減少疾病或病癥的發(fā)生或惡化的可能性。
[0120] 本文所用的術(shù)語"治療"和其它類似的同義詞包括以下含義：
[0121] (i)預(yù)防疾病或病癥在哺乳動物中出現(xiàn)，特別是當(dāng)這類哺乳動物易患有該疾病或 病癥，但尚未被診斷為已患有該疾病或病癥時；
[0122] (ii)抑制疾病或病癥，即遏制其發(fā)展；
[0123] (iii)緩解疾病或病癥，S卩，使該疾病或病癥的狀態(tài)消退；或者
[0124] (iv)減輕該疾病或病癥所造成的癥狀。
[0125] 本文中使用的術(shù)語"疾病"與"病癥"可以互換使用或可能不同。
[0126] 在本申請中，術(shù)語"RORY介導(dǎo)的疾病"是指其中RORY或者通過RORY本身的產(chǎn)生 或改變活性水平，或者通過引起一種細(xì)胞因子例如（但不限于）IL-17或IL-23的釋放而起 作用的任何疾病或其他有害的情況。RORy介導(dǎo)的疾病可以是自體免疫性疾病和/或炎性 疾病，其實例包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、銀肩病、克羅恩病、哮喘、系統(tǒng) 性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病、組織移植物排斥反應(yīng)和移植器官的排斥反應(yīng)、硬皮病、紫癜、 自身免疫溶血性和血小板減少性癥狀、應(yīng)激性腸綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、川崎氏病、橋本氏甲狀 腺炎、粘膜利斯曼病、支氣管炎、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、肺代謝排斥反應(yīng)、兒 童類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、潰瘍性結(jié)腸 炎、Sjorgen氏綜合癥、視神經(jīng)炎、糖尿病、視神經(jīng)脊髓炎、重癥肌無力、葡萄膜炎、格林-巴 利綜合癥、銀肩病性關(guān)節(jié)炎、葛瑞夫氏病或鞏膜炎。
[0127] 在本申請中，"RORY調(diào)節(jié)劑"是指與靶點RORy有相互作用并影響RORy功能的 分子，這種相互作用包括但不限于：拮抗、激動、反向激動及其他的類似的相互作用。
[0128] 在本申請中，"任選"、"任選的"或"任選地"表示隨后描述的事件或狀況可能發(fā)生 也可能不發(fā)生，且該描述同時包括該事件或狀況發(fā)生和不發(fā)生的情況。例如，"任選地被一 個或多個鹵素取代的烷基"表示烷基未被取代或被一個或多個鹵素取代，且該描述同時包 括被取代的烷基與未被取代的烷基。
[0129] 一方面，本發(fā)明提供了一種化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接 受的鹽或者其溶劑化物或前藥，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式I:
[0130]
[0131] 其中：
[0132] X選自-C(0) -、-CH2C(0)-或-CH2CH2-;
[0133] L選自-C(0)-、-S(0)-、-S(0) 2-或-CH2-;
[0134] A選自芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選獨立地被以下的一個或多個基團(tuán)取 代：鹵素、氣基、氛基、羥基、幾基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜 基、磺酰氨基、酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲?；蛲榛；?br>[0135] B為選自以下的二價環(huán)：環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、或 芳基或雜芳基任選獨立地被以下的一個或多個基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、硝 基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜基、烷基橫醜氣基、氣基橫醜 基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰 基、酰氨基或烷基酰基；
[0136] m是 0、1、2、3 或 4;
[0137] n是 0、1 或 2;
[0138] R1 選自-C(0)R3或-S(0) 2Rb;
[0139] 1^選自羥基、烷氧基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；
[0140]Rb選自烷基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；且
[0141]R2當(dāng)存在時獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基?；趸?、烷基、烷氧基、鹵代 烷基或鹵代烷氧基。
[0142] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實施方式中，L選自-C(O)-。在另一些實施方式 中，L選自-S(O)_。在另一些實施方式中，L選自-S(0)2_。在又一些優(yōu)選實施方式中，L選 自-CH2-〇
[0143] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實施方式中，A選自芳基或雜芳基，優(yōu)選為C6_12芳基 或5-12元雜芳基，所述芳基或雜芳基任選獨立地被以下的一個或多個基團(tuán)取代：鹵素、氨 基、氛基、羥基、幾基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜基、橫醜氣 基、酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲?；蛲榛；?。
[0144] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實施方式中，A選自C6_12芳基或5-12元雜芳基，所 述C6_12芳基或5-12元雜芳基任選獨立地被以下的一個或多個基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、 羥基、幾基、CV8烷基、Ci_8烷氧基、1?'代Ci_8烷基、Ci_8烷基氣基、二Ci_8烷基氣基、Ci_8烷基橫 酰基、磺酰氨基、酰氨基、氨基甲?；?、Cp8烷基氨基甲酰基、二Ci_8烷基氨基甲?；駽i_8烷 基?；?。
[0145] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實施方式中，A選自C6_1(l芳基或5-10元雜芳基，所 述C6_1(l芳基或5-