10元雜芳基任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、 羥基、羧基、Cp4烷基、CH烷氧基、鹵代CH烷基、Ci_4烷基氨基、二CH烷基氨基、氨基甲酰 基、Cp4烷基氨基甲?；蚨﨏H烷基氨基甲酰基。
[0146] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，A選自苯基或5-6元雜芳基，所述苯基 或5-6元雜芳基任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氰基、CV4烷基、Ci_4烷氧 基或鹵代q_4烷基。
[0147]在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，A選自苯基，所述苯基任選獨(dú)立地被以 下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、Cp4烷基或鹵代Cp4烷基。
[0148] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，B為選自以下的二價(jià)環(huán)：環(huán)烷基、雜環(huán) 基、芳基或雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、或芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè) 基團(tuán)取代：鹵素、氣基、氛基、羥基、幾基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氣基、^?烷基氣 基、烷基磺?；?、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、氨基甲 ?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、酰氨基或烷基?；?。
[0149] 在本發(fā)明的式I化合物的一些優(yōu)選實(shí)施方式中，B為選自以下的二價(jià)環(huán)：C6_12芳基 或5-12元雜芳基，所述C6_12芳基或5-12元雜芳基任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取 代：鹵素、氣基、氛基、羥基、幾基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、醜氣基、 氨基甲?；?、烷基氨基甲?；⒍榛被柞；蛲榛；?。
[0150] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，X為-C(O)_。在另一些實(shí)施方式中，X 為-CH2C(O)_。在另一些實(shí)施方式中，X為-CH2CH2-。
[0151] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，m為0、1、2、3或4。在一些實(shí)施方式 中，m為0,此時(shí)R2不存在。在另一些實(shí)施方式中，m為1。在又一些實(shí)施方式中，m為2。
[0152] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，n為0。在另一些實(shí)施方式中，n為1。 在又一些實(shí)施方式中，n為2。
[0153] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，R1選自-C(O)Ra，其中自羥基、烷 氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在另一些實(shí)施方式中，R1選自-C(O)Ra,其中Ra選自羥 基、CV4烷氧基、氨基、CH烷基氨基或二CH烷基氨基。在另一些實(shí)施方案中，R1選自-C(O) R%其中Ra為羥基、烷氧基或氨基。在又一些實(shí)施方案中，R1選自-C(O)Ra，其中RaS羥基。
[0154] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，R1選自-S(O) 2Rb，其中Rb選自烷基、氨 基、烷基氨基或二烷基氨基。在另一些實(shí)施方案中，R1選自-S(O) 2Rb，其中Rb選自CH烷基、 氨基、Cp4烷基氨基或二Cp4烷基氨基。在又一些實(shí)施方案中，R1選自-S(O) 2Rb，其中Rb為 烷基，優(yōu)選為Cp4烷基。
[0155] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝 基、羥基、烷基醜基氧基、烷基、烷氧基、1?'代烷基或鹵代烷氧基。
[0156] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝 基、羥基、Cp4烷基醜基氧基、Ci_4烷基、Ci_4烷氧基、1?'代Ci_4烷基或鹵代Ci_4烷氧基。
[0157] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、Ci_4 烷基、Cp4烷氧基、1?'代Ci_4烷基或鹵代Ci_4烷氧基。
[0158] 在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、Ci_4烷基 或鹵代Cg烷基。在本發(fā)明的式I化合物的一些實(shí)施方式中，R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素。
[0159] 在本發(fā)明的式I化合物中，上述4、8、1、乂、1?1、1?2、111和11可以以任意適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn) 行組合，例如但不限于組合成下文所述的式II化合物、式IIa化合物、式IIb化合物、式IIc 化合物，所有這些組合均涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0160] 在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式II(在下文有 時(shí)被稱為式II化合物）：
[0161]
[0162] 其中：
[0163] Q選自N或-CR4;
[0164] R3選自氣、1?'素、氣基、氛基、羥基、幾基、硝基、烷基、烷氧基、1?'代烷基、烷基氣基、 二烷基氨基、烷基磺?；?、烷基磺酰氨基、氨基磺?；⑼榛被酋；⒍榛被酋?基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基、酰氨基或烷基?；磺?br>[0165] X、L、A、m、n、RjPR2均如上面對(duì)式I化合物中所定義。
[0166] 在本發(fā)明的式II化合物的一些實(shí)施方案中，在式II中，Q選自N或-〇?44選自_ C(0)-、-CH2C(0)_ 或-CH2CH2-;L選自-C(O)-、-S(O)2-或-CH2-;A選自C6_12芳基或 5-12 元雜 芳基，所述C6_12芳基或5-12元雜芳基任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氨 基、氛基、羥基、幾基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜基、橫醜氣 基、酰氨基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲?；蛲榛；?；m是0、I、2、3或 4;n是0、1或2成選自-以0)1^或-5(0) 2妒;1^選自羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基 氨基；Rb選自烷基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、 羥基、烷基醜基氧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R3選自氣、鹵素、氛基、幾基、燒 基、烷氧基、1?'代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、氣基甲醜基、烷基氣基甲醜基或^烷基氣基 甲?；?；且R4選自氫、鹵素或烷基。
[0167] 在本發(fā)明的式II化合物的一些實(shí)施方案中，在式II中，Q選自N或-CR4;A選自 C6_1(l芳基或5-10元雜芳基，所述C6_1(|芳基或5-10元雜芳基任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多 個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氣基、氛基、羥基、幾基、Cp4烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氣基、二烷基氣 基、氨基甲?；⑼榛被柞；蚨榛被柞；籲是〇、1或2 ;m是0、1或2成選 自-C(O)R^-S(O) 2Rb;Ra選自羥基、Cp4烷氧基、氨基、Cp4烷基氨基或二Cp4烷基氨基；Rb 選自CV4烷基、氨基、Cg烷基氨基或二Cp4烷基氨基；R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥 基、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R3選自氣、鹵素、氛基、幾基、烷基、烷氧基、鹵代 烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?；且R4選自 氫、鹵素或烷基。
[0168] 在式II化合物的一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種化合物或其立體異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu) 式IIa(在下文有時(shí)被稱為式IIa化合物）：
[0169]
[0170] 其中IUAaHR3、m和n均如式II中所定義。
[0171] 在式IIa化合物的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，在式IIa中，Q選自N或-CR4;L選 自-C(O)-、-S(O)2-或-CH2- ;A選自C6_12芳基或5-12元雜芳基，所述C6_12芳基或5-12元 雜芳基任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、烷基、烷氧 基、鹵代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?；m 是0、1、2、3或4 ;n是0、1或2成選自-以0)1^或-5(0) 2Rb;Ra選自羥基、烷氧基、氨基、烷 基氨基或二烷基氨基；Rb選自烷基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自 鹵素、氛基、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R3選自氣、鹵素、氛基、幾基、烷基、 烷氧基、鹵代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰 基；且R4選自氫、鹵素或烷基。
[0172] 在式IIa化合物的一些實(shí)施方案中，Q選自N或-CR4;L選 自-C(O)-、-S(O)2-或-CH2- ;A選自苯基或5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基任選獨(dú) 立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氛基、Cp4烷基、Ci_4烷氧基、鹵代Ci_4烷基；m選 自0、1或2 ;n選自0或1成選自-以0)1^或-3(0) 2Rb;Ra選自羥基、Cp4烷氧基、氨基、 烷基氨基或二Cp4烷基氨基；Rb選自Ci_4烷基、氨基、Ci_4烷基氨基或二Ci_4烷基氨基；1?2當(dāng) 存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、CV4烷基、Ci_4烷氧基、鹵代Ci_4烷基或鹵代Ci_4烷氧基；R3選 自氣、鹵素、氛基、Cp4烷基、Ci_4烷氧基、1?'代Ci_4烷基、氣基甲醜基、Ci_4烷基氣基甲醜基或 二Cp4烷基氨基甲酰基；且R4選自氫、鹵素或CH烷基。
[0173] 在式IIa化合物的一些實(shí)施方案中，Q選自N或-CR4;L選 自-C(O)-、-S(O)2-或-CH2- ;A選自苯基或5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基任選獨(dú) 立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氰基、Cp4烷基或鹵代C卜4烷基；m是0或I;n是 〇或I!R1選自-C(O)R^-S(O) 2Rb;Ra選自羥基、CH烷氧基或氨基；Rb選自烷基；R2當(dāng)存在 時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CV4烷基或鹵代Ci_4烷基；R3選自氛、鹵素、Ci_4烷基、Ci_4烷氧基或>Ci_4 烷基氨基甲?；?；且R4選自氫、鹵素或Ci_4烷基。
[0174] 在式IIa化合物的又一些實(shí)施方案中，Q選自N或-CR4;L選自-C(O)-或-CH2-; A選自苯基，所述苯基任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、CV4烷基或鹵代Ci_4 烷基；m是0或I;n是0成選自羧基；R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、C卜4烷基或鹵代C卜4烷 基；R3選自氫；且R4選自氫、鹵素或Cp4烷基。
[0175] 在式II化合物的一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種化合物或其立體異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu) 式IIb(在下文有時(shí)被稱為式IIb化合物）：
[0176]
[0177] 其中IUAaHRjPm均如式II中所定義。
[0178] 在式IIb化合物的一些具體實(shí)施方案中，在式IIb中，Q選自N或-CR4;L選 自-C(O)-或-S(O)2- ;A選自C6_12芳基或5-12元雜芳基，所述C6_12芳基或5-12元雜芳基 環(huán)任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、烷基、烷氧基、 鹵代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；?；m是 0、1、2、3或4成選自-以0)1^或-5(0) 2妒;1^選自羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基 氨基；Rb選自烷基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、 羥基、烷基醜基氧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R3選自氣、鹵素、氛基、幾基、燒 基、烷氧基、1?'代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、氣基甲醜基、烷基氣基甲醜基或^烷基氣基 甲?；?；且R4選自氫、鹵素或烷基。
[0179] 在式IIb化合物的一些具體實(shí)施方案中，在式IIb中，Q選自N或-CR4;L選 自-C(0)-或-S(0) 2-;A選自苯基或5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)任選獨(dú)立 地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、CV4烷基、鹵代Ci_4烷基或氰基；m是0或I;R:選 自-C(O) 1^或-S(O) 2Rb;Ra選自羥基、CH烷氧基或氨基；Rb選自CH烷基；R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立 地選自1?'素或Cp4烷基；R3選自氣、鹵素、Cp4烷基、Cp4烷氧基、氣基甲醜基、Cp4烷基氣基 甲?；蚨﨏p4烷基氨基甲?；?；且R4選自氫、鹵素或CH烷基。
[0180] 在式II化合物的一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種化合物或其立體異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu) 式IIc(在下文有時(shí)被稱為式IIc化合物）：
[0181]
[0182] 其中Q、L、A、"&和!11均如式II中所定義。
[0183] 在式IIc化合物的一些具體實(shí)施方案中，在式IIc中，Q選自N或-CR4;L選 自-C(O)-或-S(O) 2- ;A選自C6_12芳基或5-12元雜芳基，所述C6_12芳基或5-12元雜芳基任 選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代 烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；籱是0、1、 2、3或4 ;R1選自-C(0)R3或-S(0) 2Rb;R3選自羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；Rb 選自烷基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氛基、硝基、羥基、燒 基醜基氧基、烷基、烷氧基、1?'代烷基或鹵代烷氧基；R3選自氣、鹵素、氛基、幾基、烷基、燒氧 基、鹵代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?； 且R4是氫、鹵素或烷基。
[0184] 在式IIc化合物的一些具體實(shí)施方案中，在式IIc中，Q選自N或-CR4;L選 自-C(0)-或-S(0) 2-;A選自苯基或5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)任選獨(dú)立 地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、CV4烷基、鹵代Ci_4烷基或氰基；m是0或I;R:選 自-C(O) 1^或-S(O) 2Rb;Ra選自羥基、CH烷氧基或氨基；Rb選自CH烷基；R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立 地選自1?'素或Cp4烷基；R3選自氣、鹵素、Cp4烷基、Cp4烷氧基、氣基甲醜基、Cp4烷基氣基 甲酰基或二Cp4烷基氨基甲?；?；且R4選自氫、鹵素或CH烷基。
[0185] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自：
[0186]

[0188] 本發(fā)明的式I、式II、式Ila、式IIb和式IIc化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可能含 一個(gè)或多個(gè)手性碳原子，每個(gè)不對(duì)稱碳原子可以是R或S構(gòu)型，兩種構(gòu)型都在本發(fā)明范圍之 內(nèi)。因此，化合物可以作為對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或它們的混合物存在。上述化合物可 以選擇外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體作為原料或中間體。光學(xué)活性的異構(gòu)體可以 使用手性合成子或手性試劑來制備，或者使用常規(guī)技術(shù)拆分，例如通過手性色譜法或者分 段結(jié)晶法。
[0189] 制備/分離個(gè)別異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括由合適的光學(xué)純前體的手性合成， 或者使用例如手性高效液相色譜法解析外消旋體（或鹽或衍生物的外消旋體），例如 可參見GeraldGilbitzandMartinG.Schmid(Eds. ),ChiralSeparations,Methods andProtocols,MethodsinMolecularBiology,Vol. 243, 2004 ；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem. 3:341-63,2010；Fumissetal. (eds.)，VOGEL'S ENCYCLOPEDIAOFPRACTICALORGANICCHEMISTRY5.sup.THEd.,LongmanScientificand TechnicalLtd.，Essex，1991，809-816 ;Heller，Acc.Chem.Res. 1990, 23, 128〇
[0190] 本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包含一種或多種本發(fā)明的式I、式II、式 Ila、式IIb和式IIc化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑 化物或其前藥，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0191] 本發(fā)明的藥物組合物可以被配制為固態(tài)、半固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)制劑，如片劑、膠囊、 粉劑、顆粒劑、膏劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠。
[0192] 本發(fā)明的藥物組合物可以通過制藥領(lǐng)域中公知的方法制備。例如，旨在注射給藥 的藥物組合物可以通過將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥與滅菌的蒸餾水 組合來制備，從而形成溶液劑?？商砑颖砻婊钚詣┮源龠M(jìn)形成均勻溶液或混懸液。制備藥 物組合物的實(shí)際方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知，例如可參見TheScienceandPractice ofPharmacy(制藥科學(xué)與實(shí)踐），20thEdition(PhiladelphiaCollegeofPharmacyand Science, 2000)〇