一種3-烷氧基苯甲醛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備領(lǐng)域，具體涉及一種3-烷氧基苯甲醛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-烷氧基苯甲醛是一種廣泛使用的醫(yī)藥中間體，其中3-甲氧基苯甲醛主要用于 合成鹽酸沙格雷酯、去氧孕烯和淡紫醌霉等等。
[0003]Amini,Mojtaba等人(JournalofMolecularCatalysis A:Chemical, 394, 303-308 ;2014)采用3-甲氧基苯甲醇經(jīng)氧化反應(yīng)得到3-甲氧基苯甲 酸。Nagarapu,Lingaiah等人（Tetrahedron:Asymmetry, 25(6-7)，578-582 ;2014)和方向 陽等人（CN102690175A)采用3-羥基苯甲醛經(jīng)硫酸二甲酯甲基化反應(yīng)得到3-甲氧基苯甲 酉簽。Zhang,Lin等人（AngewandteChemie,InternationalEdition, 52(43), 11303-11307 ； 2013)采用3-甲氧基苯乙酮經(jīng)碘化銅催化空氣氧化反應(yīng)得到3-甲氧基苯甲醛。 Han,Xiaoqiang等人（Synthesis, 45 (5), 615-620 ;2013)采用 3-甲基苯甲醚經(jīng)鈷催化， 以過氧丁醇氧化反應(yīng)得到3-甲氧基苯甲醛。Neumann,Helfried等人（Chemistry-An AsianJournal，7(10)，2213-2216 ;2012)以間溴苯甲醚為原料，與四甲基乙二胺、醋酸鈀、 氫氣、一氧化碳，高壓下反應(yīng)生成3-甲氧基苯甲醛。Walvoord,RyanR?等人（Organic Letters, 14(16),4086-4089 ;2012)以間溴苯甲醚和硝基甲烷為原料，經(jīng)鈀催化、氧化等5 步反應(yīng)生成3-甲氧基苯甲醛。
[0004] 上述的3-甲氧基苯甲醛的制備方法或多或少都存在原料價高及來源少、催化劑 昂貴、反應(yīng)復(fù)雜、原料有劇毒、成本高昂等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種3-烷氧基苯甲醛的制備方法，該方法合 成簡便，環(huán)境友好，經(jīng)濟(jì)性較高。
[0006] 本發(fā)明的一種3-烷氧基苯甲醛的制備方法，其通過以下反應(yīng)實現(xiàn)：
[0007]
[0008] 上述結(jié)構(gòu)式中R為包含4個碳以內(nèi)的烷基；
[0009] 具體步驟為：
[0010] (1)將3-溴苯烷基醚溶于溶劑中，在引發(fā)劑作用下與鎂生成格氏試劑（3-烷氧
[0011] 基）苯基溴化鎂；
[0012] (2)將N，N-二甲基甲酰胺在0_25°C下滴加到上述格氏試劑中，生成取代產(chǎn)物；
[0013] (3)最后將上述取代產(chǎn)物進(jìn)行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醛。
[0014] 步驟（1)的具體操作為將3-溴苯烷基醚溶解到溶劑中，得到3-溴苯烷基醚溶液 備用；在反應(yīng)容器中加入鎂、溶劑和引發(fā)劑，然后加入少量的上述3-溴苯烷基醚溶液，加熱 待引發(fā)成功后再滴加剩余的3-溴苯烷基醚溶液，滴加完畢后保溫至完全反應(yīng)，得到格氏試 劑（3-烷氧基）苯基溴化鎂；所述的少量為3-溴苯烷基醚溶液總質(zhì)量的0. 01-0. 05;所述 加熱為加熱至50-90°C，保溫溫度為50-90°C。
[0015] 步驟（1)中所述的溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、苯 甲醚中的一種或幾種。
[0016] 步驟⑴中所述的溶劑為四氫呋喃和甲苯。
[0017] 步驟⑴中所述的引發(fā)劑選自碘、二溴乙烷、活性鎂，優(yōu)選碘。
[0018] 步驟⑴中所述的3-溴苯烷基醚與鎂的摩爾比為I:1. 05-1. 3,優(yōu)選為1: 1. 08-1. 2〇
[0019] 步驟（2)的反應(yīng)溫度為5_10°C。
[0020] 步驟⑵中所述的N，N-二甲基甲酰胺與3-溴苯烷基醚的摩爾比為0.95-1. 2 :1， 優(yōu)選為I. 05-1. 1 :1。
[0021] 步驟（3)中所述的酸性水解所需的pH值為1-3,優(yōu)選pH值為2。
[0022] 步驟（3)中所述的酸性水解所用的酸為醋酸、硫酸、鹽酸，優(yōu)選為30%濃度的鹽 酸。
[0023] 步驟（3)中所述的酸性水解是在10_40°C下進(jìn)行的，優(yōu)選為20_30°C。
[0024] 本發(fā)明以3-溴苯烷基醚為原料經(jīng)格氏反應(yīng)，取代反應(yīng)，再進(jìn)行水解處理得到3-烷 氧基苯甲醛。
[0025] 有益效果：
[0026] (1)本發(fā)明采用的原料價格較低，制備方法反應(yīng)條件溫和，三步反應(yīng)只需要最后一 次后處理，操作時間短；
[0027] (2)本發(fā)明得到的3-烷氧基苯甲醛的純度高，完全符合作為藥物中間體使用的要 求。
【具體實施方式】
[0028] 下面進(jìn)一步說明本發(fā)明的實施例。
[0029] 實施例1
[0030] 3-甲氧基苯甲醛的制備
[0031] 在500mL四口瓶內(nèi)加入13. 4g(0. 55mol)鎂肩，15g四氫呋喃，1粒碘，加入由 93. 5g(0. 5mol)間溴苯甲醚，250g四氫呋喃配制成的溶液IOg左右，加熱引發(fā)，當(dāng)觀察碘的 顏色褪去有氣泡產(chǎn)生時為引發(fā)成功，待引發(fā)成功后滴加上述溶液，控制溫度60-65°C，2小 時左右滴加完畢后于60-65°C保溫2小時，氣相分析反應(yīng)完全；
[0032]然后降溫至3-8°C，滴加39. 4g(0. 54mol)N，N-二甲基甲酰胺，控制溫度5-10°C，滴 加完畢后在此溫度下攪拌1小時，氣相分析反應(yīng)完畢；
[0033] 將反應(yīng)液倒入1000 mL燒杯中，加入200mL冰水，滴加30 %鹽酸至pH值至2左右， 控制溫度10-30°C，加完鹽酸后攪拌1小時，靜止分層，水層以100g甲苯萃取一次，合并有 機(jī)層，減壓回收溶劑，再將產(chǎn)物進(jìn)行精餾，得到3-甲氧基苯甲醛50. 2g，含量99. 3 %，收率 73. 8%〇
[0034] 實施例2
[0035] 3-甲氧基苯甲醛的制備
[0036] 將實施例1中鎂肩投料量改為14.6g(0.6mol)，其余同實施例1，最后反應(yīng)得到 3-甲氧基苯甲醛50. 5g，，含量99. 4%，收率74. 2%。
[0037] 實施例3
[0038] 3-甲氧基苯甲醛的制備
[0039] 在500mL四口瓶內(nèi)加入13.4g(0.55mol)鎂肩，15g四氫呋喃，1粒碘，加入由 93. 5g(0. 5mol)間溴苯甲醚，80g四氫呋喃，220g甲苯配制成的溶液IOg左右，加熱引發(fā)， 當(dāng)觀察碘的顏色褪去有氣泡產(chǎn)生時為引發(fā)成功，待引發(fā)成功后滴加上述溶液，控制溫度 70-85°C，3小時左右滴加完畢后于80-85°C保溫2小時，氣相分析反應(yīng)完全；
[0040] 然后降溫至5-10°C，滴加38. 4g(0. 53mol)N，N-二甲基甲酰胺，控制溫度5-10°C， 滴加完畢后在此溫度下攪拌1小時，氣相分析反應(yīng)完畢；
[0041] 再將反應(yīng)液倒入1000 mL燒杯中，加入200mL冰水，滴加30 %鹽酸至pH值至2左 右，控制溫度20-30°C，加完鹽酸后攪拌1小時，靜止分層，水層以100g甲苯萃取一次，合并 有機(jī)層，減壓回收溶劑，再將產(chǎn)物進(jìn)行精餾，得到3-甲氧基苯甲醛52.lg，含量99. 5%，收率 76. 6%〇
[0042] 實施例4
[0043] 3-甲氧基苯甲醛的制備
[0044] 將實施例3中的鎂肩投料量改為14. 6g(0. 6mol)，其余同實施例3,最后反應(yīng)得到 3-甲氧基苯甲醛51. 5g，含量99. 6%，收率75. 7%。
[0045] 實施例5
[0046] 3-甲氧基苯甲醛的制備
[0047] 將實施例3中的N，N-二甲基甲酰胺的投料量改為40.lg(0. 55mol)，其余同實施 例3,最后反應(yīng)得到3-甲氧基苯甲醛50.lg，含量99. 4%，收率73. 7%。
[0048] 實施例6
[0049]3-甲氧基苯甲醛的制備
[0050] 將實施例3中的N，N-二甲基甲酰胺的滴加溫度改為10-25°C，其余同實施例3,最 后反應(yīng)得到3-甲氧基苯甲醛46. 8g，，含量99. 4%，收率68. 8%
[0051] 實施例7
[0052] 3-乙氧基苯甲醛的制備
[0053] 在500mL四口瓶內(nèi)加入13.4g(0.55mol)鎂肩，15g四氫呋喃，1粒碘，加入由 100. 5g(0. 5mol)間溴苯乙醚，250g四氫呋喃配制成的溶液IOg左右，加熱引發(fā)，當(dāng)觀察碘的 顏色褪去有氣泡產(chǎn)生時為引發(fā)成功，待引發(fā)成功后滴加上述溶液，控制溫度60-65°C，2小 時左右滴加完畢后于60-65°C保溫2小時，氣相分析反應(yīng)完全；
[0054]然后降溫至3-8°C，滴加39. 4g(0. 54mol)N，N-二甲基甲酰胺，控制溫度5-10°C，滴 加完畢后在此溫度下攪拌1小時，氣相分析反應(yīng)完畢；
[0055]再將反應(yīng)液倒入1000 mL燒杯中，加入200mL冰水，滴加30 %鹽酸至pH值至2左 右，控制溫度10_30°C，加完鹽酸后攪拌1小時，靜止分層，水層以100g甲苯萃取一次，合并 有機(jī)層，減壓回收溶劑，再將產(chǎn)物進(jìn)行精餾，得到3-乙氧基苯甲醛105. 6g，含量99. 3%，收 率 70. 4%。
[0056] 以上對本發(fā)明的具體實施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限 制于以上描述具體實施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替 代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修 改，都涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種3-烷氧基苯甲醒的制備方法，包括： 具體步驟為： (1) 將3-漠苯烷基離溶于溶劑中，在引發(fā)劑作用下與儀生成格氏試劑（3-烷氧基）苯 基漠化儀； (2) 將N，N-二甲基甲酯胺在0-25°C下滴加到上述格氏試劑中，生成取代產(chǎn)物； (3) 最后將上述取代產(chǎn)物進(jìn)行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醒； 所述的3-烷氧基苯甲醒的結(jié)構(gòu)式為其中R為包含4個碳W內(nèi)的烷基 團(tuán)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制備方法，其特征在于：步驟（1)的具體 操作為將3-漠苯烷基離溶解到溶劑中，得到3-漠苯烷基離溶液備用；在反應(yīng)容器中加入 儀、溶劑和引發(fā)劑，然后加入少量的上述3-漠苯烷基離溶液，加熱待引發(fā)成功后再滴加剩 余的3-漠苯烷基離溶液，滴加完畢后保溫至完全反應(yīng)，得到格氏試劑（3-烷氧基）苯基漠 化儀；所述的少量為3-漠苯烷基離溶液總質(zhì)量的0. 01-0. 05 ;所述加熱為加熱至50-90°C， 保溫溫度為50-90 °C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3-烷氧基苯甲醒的制備方法，其特征在于：步驟（1)中 所述的溶劑均為己離、四氨快喃、甲基四氨快喃、甲基叔了基離、甲苯、苯甲離中的一種或幾 種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制備方法，其特征在于：步驟（1)中所述 的引發(fā)劑選自艦、二漠己燒、活性儀。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制備方法，其特征在于：步驟（1)中所述 的3-漠苯烷基離與儀的摩爾比為1 ;1. 05-1. 3。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制備方法，其特征在于：步驟（2)的反應(yīng) 溫度為5-10°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制備方法，其特征在于：步驟（2)中所述 的N，N-二甲基甲酯胺與3-漠苯烷基離的摩爾比為0.95-1. 2 ;1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制備方法，其特征在于：步驟（3)中所述 的酸性水解所需的抑值為1-3。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制備方法，其特征在于：步驟（3)中所述 的酸性水解所用的酸為醋酸、硫酸或鹽酸。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-烷氧基苯甲醒的制備方法，其特征在于：步驟做中所 述的酸性水解是在10-40°C下進(jìn)行的。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種3-烷氧基苯甲醛的制備方法，包括：(1)將3-溴苯烷基醚溶于溶劑中，在引發(fā)劑作用下與鎂生成格氏試劑(3-烷氧基)苯基溴化鎂；(2)將N，N-二甲基甲酰胺在0-25℃下滴加到上述格氏試劑中，生成取代產(chǎn)物；(3)最后將上述取代產(chǎn)物進(jìn)行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醛。本發(fā)明采用的原料價格較低，制備方法反應(yīng)條件溫和，三步反應(yīng)只需要最后一次后處理，操作時間短。本發(fā)明得到的3-烷氧基苯甲醛的純度高，完全符合作為藥物中間體使用的要求。
【IPC分類】C07C45/42, C07C47/575
【公開號】CN104926633
【申請?zhí)枴緾N201510224525
【發(fā)明人】徐步斌, 方貴, 張辛宇, 熊初建, 鄺鵬福, 張浩翔
【申請人】江西力田維康科技有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年5月6日