一種制備依普羅沙坦中間體雜質(zhì)ep9a的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯 (依普羅沙坦中間體雜質(zhì)EP9A)的制備方法。
[0002] 發(fā)明背景 依普羅沙坦（英文名Eprosartan)，化學(xué)名為（E)-[[2-丁基-1-[(4-羥基苯基）甲 基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
依普羅沙坦是史克必成公司開發(fā)的抗高血壓藥物。臨床研宄表明對輕度、中度和嚴(yán)重 高血壓病人在降低心臟收縮壓與心臟舒張壓兩個(gè)方面均有療效。
[0003] 由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，報(bào)道的制備依普羅沙坦的方法很少，如專利EP 970073中 公開的合成方法，盡管縮合反應(yīng)需要在低壓下進(jìn)行，放大生產(chǎn)時(shí)，保持壓力也不易維持較長 的時(shí)間，同時(shí)，反應(yīng)的時(shí)間很長。但是，由于其對設(shè)備要求低，使用的原料較便宜，同時(shí)，未使 用較危險(xiǎn)的試劑，因此，仍然不失為一條簡潔有效的合成方法。其中EP9是該路線的關(guān)鍵中 間體，其結(jié)構(gòu)式如下：
EP9A即是在我們合成依普羅沙坦中間體EP9的過程中，被發(fā)現(xiàn)的主要工藝雜質(zhì)之一。 雜質(zhì)EP9A含量較高的中間體EP9對于后續(xù)工序有明顯的影響，在氫化工序中該雜質(zhì)會導(dǎo)致 氫化不徹底，同時(shí)會導(dǎo)致依普羅沙坦粗品單雜超標(biāo)，甚至造成成品質(zhì)量不合格。我們通過 柱層析等手段進(jìn)行了分離，并通過NMR，MS等分析方法最終確定了該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)式如 下：
綜上，雜質(zhì)EP9A對依普羅沙坦中間體EP9的質(zhì)量控制具有重要的影響。因此采用簡便 的方式定向合成該雜質(zhì)，建立該雜質(zhì)的分析方法，對依普羅沙坦原料藥的質(zhì)量控制有著重 要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種操作簡便，成本低廉的合成2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧 酸四乙酯（依普羅沙坦中間體雜質(zhì)EP9A)的方法。其制備方法是以2-噻吩甲醛為起始原 料，在堿催化劑和酸催化劑的催化下，與丙二酸二乙酯反應(yīng)得到雜質(zhì)EP9A。合成路線見下 式：
上述反應(yīng)溶劑為正己烷，正庚烷，正辛烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷中的一種或幾種的混 合溶劑：反應(yīng)溶劑質(zhì)量用量（g)為反應(yīng)物2-噻吩甲醛質(zhì)量用量（g)的3-10倍，優(yōu)選5-8倍。
[0005] 所述反應(yīng)溫度為30~80°C，較優(yōu)的范圍為40~70°C ;所述的堿催化劑為嗎啉，N-甲 基嗎啉，N-乙基嗎啉，哌啶，四氫吡咯，N-甲基四氫吡咯。堿催化劑的用量與反應(yīng)物2-噻吩 甲醛用量的摩爾比范圍為〇. 05:1~0. 8:1，較優(yōu)的范圍為0. 1:1~0. 3:1。所述的酸催化劑為 苯甲酸，乙酸。酸催化劑的用量與反應(yīng)物2-噻吩甲醛用量的摩爾比范圍為0. 01:1~0. 05:1， 較優(yōu)的范圍為0. 02:1~0. 04:1。
[0006] 丙二酸二乙酯的用量與反應(yīng)物2-噻吩甲醛用量的摩爾比范圍為2. 4:1~10. 0:1， 較優(yōu)的范圍為3.0:1~5. 0:1。
[0007] 本發(fā)明提供了一種成本低廉的合成2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯 (依普羅沙坦中間體雜質(zhì)EP9A)的方法。本發(fā)明的合成方法可以直接采用2-噻吩甲醛作為 反應(yīng)物，催化劑僅使用少量即有優(yōu)秀的催化效果，同時(shí)，該反應(yīng)不忌水，完全沒有必要進(jìn)行 特殊除水處理。因此，本文介紹的合成依普羅沙坦中間體雜質(zhì)EP9A的方法具有起始物料簡 單易得，工藝成本低廉，合成簡單高效，對水分具有較高容忍性等諸多優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)具備條件 溫和，反應(yīng)時(shí)間短，副產(chǎn)物少，收率良好，能得到高純度產(chǎn)物等優(yōu)勢。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但是這些實(shí)例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限 制。
[0009] 實(shí)施例1 : 2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯[雜質(zhì)EP9A]的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入5L 2 g (320 mmol)丙二酸二乙酯，IL 2 g (100 mmol) 2-噻吩甲醛，1.7 g (20 mmol)哌啶，60 g環(huán)己燒，再投入0.30 g (2.5 mmol)苯甲 酸。加熱至70°C，反應(yīng)12h。反應(yīng)液通過減壓濃縮，隨后通過柱層析純化，得油狀液體33. 9 g，HPLC 純度：96%，收率：82%。1H NMR (CDCl3) δ 1. 09 (t, J = 7. 3 Hz, 6H), I. 23 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 4.04-4.06 (m, 4H), 4.12-4.14 (m, 6H), 4.49 (t, J = 8. 3 Hz, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 6.98 (d, J = 3. 4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 13.8, 13.9, 39.4, 55.3, 61.4, 61.7, 125.3, 126.1, 127.9, 138.9, 167.3，167.7; MS-ESI (m/z): [M+H]+ 415.1。
[0010] 實(shí)施例2 : 2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯[雜質(zhì)EP9A]的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入5L 2 g (320 mmol)丙二酸二乙酯，IL 2 g (100 mmol) 2-噻吩甲醛，1.7 g (20 mmol)哌啶，30 g環(huán)己燒和30 g正己燒，再投入0.30 g (2. 5 mmol)苯甲酸。加熱至70°C，反應(yīng)12h。反應(yīng)液通過減壓濃縮，隨后通過柱層析純化，得 油狀液體 34.4 g，HPLC 純度：96%，收率：83%。1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 4.04-4.06 (m, 4H), 4.12-4.14 (m, 6H), 4.49 (t, J = 8. 3 Hz, 1H), 6. 86-6. 87 (m, 1H), 6. 98 (d, J = 3. 4 Hz, 1H), 7. 15 (d, J = 4. 8 Hz, 1H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 13.8， 13.9，39.4，55. 3，61.4，61. 7， 125. 3， 126. I, 127.9，138.9，167.3，167.7; MS-ESI (m/z): [M+H]+ 415.1。
[0011] 實(shí)施例3: 2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯[雜質(zhì)EP9A]的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入5L 2 g (320 mmol)丙二酸二乙酯，IL 2 g (100 mmol) 2-噻吩甲醛，1.7 g (20 mmol)哌啶，80 g環(huán)己燒，再投入0.30 g (2.5 mmol)苯甲 酸。加熱至70°C，反應(yīng)12h。反應(yīng)液通過減壓濃縮，隨后通過柱層析純化，得油狀液體34. 9 g，HPLC 純度：95%，收率：84%。1H NMR (CDCl3) δ 1. 09 (t, J = 7. 3 Hz, 6H), I. 23 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 4.04-4.06 (m, 4H), 4.12-4.14 (m, 6H), 4.49 (t, J = 8. 3 Hz, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 6.98 (d, J = 3. 4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 13.8, 13.9, 39.4, 55.3, 61.4, 61.7, 125.3, 126.1, 127.9, 138.9, 167.3，167.7; MS-ESI (m/z): [M+H]+ 415.1。
[0012] 實(shí)施例4: 2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯[雜質(zhì)EP9A]的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入5L 2 g (320 mmol)丙二酸二乙酯，IL 2 g (100 mmol) 2-噻吩甲醛，1.7 g (20 mmol)哌啶，60 g環(huán)己燒，再投入0.30 g (2.5 mmol)苯甲 酸。加熱至40°C，反應(yīng)18h。反應(yīng)液通過減壓濃縮，隨后通過柱層析純化，得油狀液體32. 3 g，HPLC 純度：94%，收率：78%。1HNMR (CDCl3) δ 1.09 (t，J = 7.3 Hz, 6H), 1.23 (t， J = 6.8 Hz, 6H), 4.04-4.06 (m, 4H), 4.12-4.14 (m, 6H), 4.49 (t, J = 8. 3 Hz, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 6.98 (d, J = 3. 4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 13.8, 13.9, 39.4, 55.3, 61.4, 61.7, 125.3, 126.1, 127.9, 138.9, 167.3，167.7; MS-ESI (m