用于治療溶血性疾病的旁路途徑特異性抗體的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療溶血性疾病的旁路途徑特異性抗體
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年10月4日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)系列的優(yōu)先權(quán)，該文獻(xiàn)的 內(nèi)容以引用方式全文并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 補(bǔ)體系統(tǒng)可以通過(guò)3個(gè)不同的酶級(jí)聯(lián)活化，它們稱(chēng)為"經(jīng)典途徑"、"凝集素/MBL" 和"旁路途徑"（分別為CP、MBL和AP)。本發(fā)明不討論MBL。經(jīng)典途徑負(fù)責(zé)幫助宿主抵抗抗 原，從而防止細(xì)胞被感染。凝集素途徑為經(jīng)典途徑的變體。在補(bǔ)體活化的引發(fā)劑為經(jīng)典途 徑（"AP放大環(huán)"）的情況下，目前認(rèn)為旁路途徑形成了總補(bǔ)體活性的80-95%。在發(fā)現(xiàn)補(bǔ) 體成分呈現(xiàn)升高狀態(tài)的多種疾病跡象中旁路途徑本身被活化。
[0004] 存在3種"旁路途徑特異性蛋白質(zhì)"：因子B、D和P，它們?cè)谝韵逻^(guò)程中起主要作 用：a)旁路途徑的起始和傳播；和b)通過(guò)旁路途徑放大環(huán)的經(jīng)典途徑的傳播。蛋白質(zhì)C3 和C3b (補(bǔ)體系統(tǒng)中重要的參與者）對(duì)于所有經(jīng)典和旁路補(bǔ)體途徑而言都是普通的。盡管 C3可以為一種類(lèi)型，但是由于每種C3轉(zhuǎn)化酶不同，所以產(chǎn)生3種不同類(lèi)型的C3b。AP C3轉(zhuǎn) 化酶由PC3bBb組成，而經(jīng)典的C3轉(zhuǎn)化酶由不同的蛋白質(zhì)構(gòu)成。因此，很難相信切割都將是 一致的，從而產(chǎn)生相似的C3b分子。結(jié)果，由旁路途徑產(chǎn)生的C3b不同于通過(guò)經(jīng)典途徑產(chǎn)生 的 C3b〇
[0005] 經(jīng)典途徑（CP)由抗原-抗體復(fù)合物起始。CP過(guò)程涉及多種蛋白質(zhì)，例如C1Q, Clr/ Cls，C4和C2。CP C3轉(zhuǎn)化酶由C3bC4b2a組成。該復(fù)合物可以將C3切割成C3b和C3a。該 C3b由經(jīng)典途徑轉(zhuǎn)化酶衍生得到，并且通常是多種病原體和細(xì)菌的調(diào)理作用所必需的。抑制 該C3b是不理想的。C3b包被的細(xì)胞通過(guò)各種細(xì)胞上存在的補(bǔ)體受體而除去。
[0006] 2種補(bǔ)體途徑均獨(dú)立地產(chǎn)生C3a, C3b, C5a, C5b, C5b-9和sC5b-9作為補(bǔ)體活化副產(chǎn) 物。
[0007] 在由旁路途徑活化而引發(fā)的經(jīng)典途徑過(guò)程中，經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶還將C3切割成 C3b，其可以獨(dú)立于旁路途徑工作，并且在Ca 2+/Mg2+離子存在下，在1 %正常人類(lèi)血清中完全 放大經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑C5轉(zhuǎn)化酶可以切割C5,從而生成C5a和C5b。隨后，C5b插入至 細(xì)胞的脂質(zhì)雙層中，從而起始C5b-9或sC5b-9的形成。
[0008] 在旁路途徑活化中，補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生的C3b可以與備解素和因子B結(jié)合，從而形成復(fù) 合物"PC3bB"。然后，在該復(fù)合物內(nèi)，因子D將因子B切割成Bb和Ba。該切割使得Ba由復(fù) 合物中釋放，并形成AP轉(zhuǎn)化酶PC3bBb。PC3bBb將C3切割成C3a和C3b，由此為了旁路途 徑的利益而使旁路途徑的放大環(huán)延續(xù)。然后，PC3bBb可以將C5切割成C5b和C5a。接著， C5b分子可以插入至細(xì)胞的脂質(zhì)雙層中，并形成用于MAC沉積的核。
[0009] 此外，經(jīng)典途徑還可以起始一部分旁路途徑（稱(chēng)為放大環(huán)）的傳播。在放大環(huán)內(nèi)， C3b與解備素和因子B結(jié)合，從而形成復(fù)合物"PC3bB"。然后，在復(fù)合物內(nèi)因子D將因子B 切割成Bb和Ba。這種切割使得Ba由復(fù)合物中釋放，并形成AP轉(zhuǎn)化酶PC3bBb。PC3bBb將 C3切割成C3a和C3b，從而延續(xù)放大環(huán)。
[0010] 因此，C3b為補(bǔ)體系統(tǒng)的成分和副產(chǎn)物，而與補(bǔ)體途徑活化的類(lèi)型無(wú)關(guān)。在AP放 大的過(guò)程中，當(dāng)PC3bBb(AP C3轉(zhuǎn)化酶）生成越來(lái)越多的量的C3b時(shí)，放大環(huán)被建立，這樣旁 路途徑的活化可以繼續(xù)。此外，經(jīng)典途徑還可以生成C3b，其可以與因子B結(jié)合，并由此參與 旁路途徑（即使引發(fā)劑是CP介導(dǎo)的）。這允許更多的C3b沉積在靶物上，這將導(dǎo)致AP活化 的放大環(huán)增強(qiáng)。
[0011] 將新形成的C3b加入至現(xiàn)有的AP C3轉(zhuǎn)化酶PC3bBb中會(huì)生成AP C5轉(zhuǎn)化酶。將 新形成的C3b加入至現(xiàn)有的CP C3轉(zhuǎn)化酶中會(huì)生成CP C5轉(zhuǎn)化酶。2種C5轉(zhuǎn)化酶都具有 切割C5而產(chǎn)生C5b和C5a的能力。補(bǔ)體活化結(jié)果所產(chǎn)生的終末復(fù)合物被稱(chēng)為MAC復(fù)合物 (也稱(chēng)為C5b-9或sC5b-9)，其負(fù)責(zé)受試對(duì)象中細(xì)胞的溶解。C3a和C5a都是有力的過(guò)敏毒 素，其造成血小板、嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的活化。結(jié)果，釋放炎性細(xì)胞，例如彈性蛋白 酶，TNF-a，IL-1，VEGF和過(guò)氧化物。C5b-9/sC5b-9的形成造成造成在"其他疾病"中可見(jiàn) 的組織損傷和組織損害/組織損傷。
[0012] 經(jīng)典補(bǔ)體途徑的活化提供了對(duì)抗?jié)撛诓≡w的寶貴的首要防御，并可以生成C3a/ C3b，C5a/C5b和C5b-9/sC5b-9。因此，經(jīng)典途徑的加重可以產(chǎn)生大量的補(bǔ)體副產(chǎn)物。如別 處所述，C3a和C5a為有力的過(guò)敏毒素，C3b介導(dǎo)調(diào)理作用，而C5b負(fù)責(zé)所需的病原體的殺 滅。在此，C3a和C5a都生成有利的應(yīng)答，并被產(chǎn)生用于殺滅入侵者。需要該途徑用于宿主 的防御，因此必須不被抑制。
[0013] 在Mg++離子中，但不具有鈣離子，旁路途徑的活化僅保證AP活化。在疾病狀態(tài)下， 該途徑獨(dú)立于經(jīng)典途徑被活化。無(wú)需該途徑用于宿主的防御，因此可以完全被抑制。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 本發(fā)明所述的實(shí)施方案涉及抗體，其用于防止造成血管外溶血的C3b和造成血管 內(nèi)溶液的C5b-9的形成。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療遭受紊亂的受試對(duì)象的方法，其中所述的 紊亂涉及紅細(xì)胞和血小板通過(guò)血管內(nèi)和血管外途徑溶血。此外，本發(fā)明還涵蓋了對(duì)抗補(bǔ)體 攻擊的嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板和T淋巴細(xì)胞的保護(hù)。這由所要求的一類(lèi)抗體來(lái)完 成，其中所述的抗體阻斷了 C3b在細(xì)胞上和C5b-9在細(xì)胞上的形成和沉積，其中所述的細(xì)胞 為GPI錨定蛋白缺陷的。
[0016] 本申請(qǐng)概括了一組補(bǔ)體抑制劑單克隆抗體，該抗體防止形成旁路途徑衍生的C3b 和C5b-9的形成。尤其在本申請(qǐng)中，將這些抗體成為一類(lèi)。盡管在旁路途徑內(nèi)這些抗體結(jié) 合不同的靶物，但是它們具有獨(dú)特的特征，它們都抑制旁路途徑生成的C3b (稱(chēng)為"C3b"）， 但不抑制經(jīng)典途徑生成的C3b。
[0017] 在攻擊下除去細(xì)胞導(dǎo)致血細(xì)胞減少癥，這取決于細(xì)胞類(lèi)型一中性粒細(xì)胞減少癥， 單核細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，淋巴細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥。因此，由所要求的一 類(lèi)單克隆抗體抑制AP活化可以防止受試對(duì)象（人類(lèi)）的血細(xì)胞減少癥。血細(xì)胞減少癥通 ?？梢?jiàn)于血液學(xué)紊亂中，例如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH)，特發(fā)性血小板減少性紫 癜（ITP)，血栓性血小板減少性紫癜（TTP)，溶血性尿毒癥綜合征（HUS)，彌散性血管內(nèi)凝 血〇)IC)，抗磷脂綜合征（APS)，輸血后紫癜，新生兒同種免疫性血小板減少癥（NAITP)。 所要求的一類(lèi)抗體能夠防止血細(xì)胞減少癥、細(xì)胞活化、細(xì)胞功能紊亂、炎癥、血管外溶血、血 管內(nèi)溶液和組織損害。
[0018] 經(jīng)典和旁路途徑在活化時(shí)均產(chǎn)生C3b分子。盡管2種C3b命名是相同的，但是是 不同的。在PNH中，旁路途徑而非經(jīng)典途徑產(chǎn)生的C3b分子與紅細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，單 核細(xì)胞，血小板和T淋巴細(xì)胞結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致此類(lèi)細(xì)胞通過(guò)血管外溶血而被清除。通 過(guò)血管外溶血除去導(dǎo)致血細(xì)胞減少癥，以及膽紅素和LDH水平增加。C5b-9(也稱(chēng)為MAC)沉 積在細(xì)胞膜上，并導(dǎo)致諸如紅細(xì)胞和血細(xì)胞之類(lèi)的無(wú)核細(xì)胞溶解。之前已經(jīng)報(bào)告C3b沉積 和C5b-9沉積的清除證據(jù)。紅細(xì)胞溶解導(dǎo)致LDH水平增加，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加以及紅細(xì) 胞中血紅蛋白水平降低。
[0019] 在PNH中，我們發(fā)現(xiàn)C3b和C5b-9與無(wú)核細(xì)胞和有核細(xì)胞有關(guān)。C3b和C5b-9與 GPI錨定蛋白缺陷的多種細(xì)胞結(jié)合的這些模式表明此類(lèi)細(xì)胞被破壞/部分破壞、活化或功 能紊亂。本發(fā)明將防止此類(lèi)分子在多種無(wú)核和有核細(xì)胞上的形成和沉積，其中在GPI樣蛋 白質(zhì)缺乏與病理學(xué)相關(guān)的疾病中所述的形成和沉積是病理學(xué)結(jié)果造成的。中和抗體也在本 發(fā)明的涵蓋范圍內(nèi)，其中所述的抗體防止通過(guò)旁路途徑形成C3b和C5b-9。
[0020] 發(fā)生血細(xì)胞減少癥的血液學(xué)紊亂的實(shí)例為PNH。血細(xì)胞減少癥涵蓋白細(xì)胞減少 癥，中性粒細(xì)胞減少癥，單核細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，淋巴細(xì)胞減少癥。在PNH中， 幾乎所有類(lèi)型的細(xì)胞都顯示出GPI錨定蛋白缺陷。此類(lèi)細(xì)胞通過(guò)C3b沉積遭受補(bǔ)體攻擊并 且通過(guò)血管外途徑而受到血管外去除去和/或破壞。作為僅旁路途徑衍生的C3b和C5b-9 的選擇性阻斷劑的所有抗體都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)，實(shí)施此類(lèi)功能的一系列此類(lèi)抗體都 涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0021] T-淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞都是GPI錨定蛋白缺陷的，因此遭受到補(bǔ) 體攻擊和C3b和C5b-9的的沉積。C3b包被的細(xì)胞被剝奪了適當(dāng)?shù)墓δ?，并且C5b-9沉積引 起細(xì)胞死亡，導(dǎo)致細(xì)胞損失。例如在肌體中嗜中性粒細(xì)胞是與細(xì)菌和真菌感染抗?fàn)幍闹匾?細(xì)胞。在PNH患者中，這些嗜中性粒細(xì)胞不能有效地?cái)z入病菌，因此不能與感染抗?fàn)?。這些 患者（他們的白細(xì)胞不能適當(dāng)?shù)毓ぷ鳎└锌赡馨l(fā)展成二次感染。這可以通過(guò)試驗(yàn)室測(cè)試 可知：在試驗(yàn)室測(cè)試中通過(guò)加入GM-CSF，可以恢復(fù)白細(xì)胞攝入細(xì)菌并與感染抗?fàn)幍哪芰Α?因此，提出加入GM-CSF作為患者增加正常行為的嗜中性粒細(xì)胞的能力的潛在用途。GM-CSF 的主要功能是已知的。所述的蛋白質(zhì)為通常發(fā)揮白細(xì)胞生長(zhǎng)因子作用的細(xì)胞因子。GM-CSF 刺激干細(xì)胞產(chǎn)生粒細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞s)和單核細(xì)胞。因 此，在PNH血液樣品中可見(jiàn)GM-CSF的量增加表明PNH細(xì)胞死亡。因此，與和未與所要求的 一類(lèi)抗體一起加入GM-CSF通?？梢詭椭纳萍?xì)胞品質(zhì)并增加細(xì)胞與感染抗?fàn)幍哪芰Α?br>[0022] 附圖簡(jiǎn)述
[0023] 圖1為顯示經(jīng)典途徑和旁路途徑的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的示意圖。未示出了凝集素途徑，因 為其并非為本發(fā)明的一部分。圖1示出了 CP和AP的示意圖。在該圖中，我們顯示CP和AP 是不同的并且不相關(guān)。示意圖僅示出本發(fā)明的一類(lèi)抗體如何工作，未示出其他本發(fā)明的抗 體如何工作。AP放大示于上方右手側(cè)，并且由PC3b，PC3bB，PC3bBb組成。如示意圖中可見(jiàn)， PC3bBb通過(guò)將C3切割成多個(gè)C3b (其與P結(jié)合，從而再次形成PC3b)而隨后延續(xù)所述的循 環(huán)。本發(fā)明的應(yīng)用通過(guò)特異性地靶向該放大環(huán)的成分而完全抑制了旁路途徑，并且不影響 經(jīng)典途徑。這些抗體防止旁路補(bǔ)體途徑的放大環(huán)，而不影響經(jīng)典途徑（在圖1中示意圖的 右側(cè)所示）。
[0024] 基于老的匯聚理論（其描述C3為匯聚點(diǎn)），本領(lǐng)域的那些普通技術(shù)人員認(rèn)為經(jīng)典 途徑的任何活化總是具有旁路途徑活化的作用。這是因?yàn)檎J(rèn)為這2種途徑在C3的起點(diǎn)處 "重疊"。根據(jù)該理論，通過(guò)經(jīng)典途徑產(chǎn)生的C3b摻與了 AP放大環(huán)。本發(fā)明（本專(zhuān)利的主題） 在于研發(fā)一類(lèi)新的且獨(dú)特的抑制補(bǔ)體的抗體，其挑戰(zhàn)了上述的假設(shè)。所要求的發(fā)明（這類(lèi) 新的抗體）以如下方式特異性地靶向旁路途徑放大環(huán)的成分：抑制旁路途徑，而與AP放大 環(huán)是否以其他方式被經(jīng)典途徑引發(fā)無(wú)關(guān)。因此，本發(fā)明的抗C3b抗體僅抑制AP，而不抑制 CP放大環(huán)或CP傳播。本發(fā)明的獨(dú)特性不僅在于這些抗體所靶向的哪一些成分，而且在于它 們?nèi)绾伟邢蜻@些成分。類(lèi)似地，對(duì)于本發(fā)明，我們描述了抗Ba、抗Bb以及抗P和抗C3b。
[0025]圖2示出了 3個(gè)檢驗(yàn)圖，其由如代表性圖4所示的一種本發(fā)明的抗體生成的真實(shí) 數(shù)據(jù)追蹤得到。一條線(xiàn)表示未處理的樣品，而第二條線(xiàn)表示抗體處理的樣品。面板A為在 1% NHS的CP緩沖劑中實(shí)施的CP檢驗(yàn)。第二面板為在10% NHS中的CP檢驗(yàn)，其允許CP放 大環(huán)有助于AP。第三面板（面板C)顯示本發(fā)明的一類(lèi)抗體的抑制，其中所述的抗體會(huì)抑制 AP，而不影響CP (面板B)。顯示這種模式的所有抗體均屬于本發(fā)明的類(lèi)別。
[0026] 圖3(a_e)為顯示本發(fā)明的抗體與它們各自靶物的結(jié)合親和性的圖（C3b，Bb和P)。
[0027] 圖4為顯示在人類(lèi)血清（NHS)中本發(fā)明的抗體抑制兔紅細(xì)胞（rRBC)的旁路途徑 依賴(lài)性溶血的圖。其中存在許多抑制備解素（因子P)、因子Bb和C3b活性的抗體。所有 此類(lèi)抗體都抑制旁路途徑而不抑制CP(圖7)。但是，這些抗體以如下方式作用于它們的靶 物：抑制旁路途徑，而不抑制經(jīng)典途徑。
[0028] 圖5為顯示本發(fā)明的抗體未抑制抗體致敏綿羊紅細(xì)胞（sRBC)的經(jīng)典途徑依賴(lài)的 溶解的圖。目前的作用狀態(tài)教導(dǎo)，經(jīng)典途徑的活化總是在放大環(huán)處使旁路途徑活化，其開(kāi)始 于由CP產(chǎn)生的C3轉(zhuǎn)化酶對(duì)C3的切割。所要求的發(fā)明可以治療性地抑制旁路途徑，而不顧 經(jīng)典途徑的活性。如所示，本發(fā)明的一類(lèi)抗C3b、抗Ba、抗Bb和抗P抗體未抑制經(jīng)典途徑， 而且對(duì)旁路補(bǔ)體途徑具有特異性（圖2-3)。因此，本發(fā)明在由旁路補(bǔ)體途徑的病理學(xué)過(guò)度 活化表征或介導(dǎo)的任何疾病中具有潛在的應(yīng)用。
[0029] 圖6 (a-c)為顯示在血清中本發(fā)明的抗體抑制C3b (其為血管外溶液的標(biāo)志物）形 成的圖。
[0030] 圖7 (a-c)為顯示在血清中本發(fā)明的抗體抑制C5b_9 (其為血管內(nèi)溶液的標(biāo)志物） 形成的圖。
[0031] 圖8為顯示在全血炎癥中本發(fā)明的抗體抑制C3a形成的圖。C3a(由C3切割得 到）和C5a(由C5切割得到）是在補(bǔ)體活化時(shí)產(chǎn)生的有力的過(guò)敏毒素（其為局部炎癥的引 發(fā)劑）。經(jīng)典途徑和旁路途徑均產(chǎn)生這些分子。該圖顯示抑制由旁路補(bǔ)體途徑衍生得到的 C3a。在該模型中不存在經(jīng)典途徑引發(fā)劑。
[0032] 圖9為顯示在全血炎癥中本發(fā)明的抗體抑制C5a形成的圖。所要求的發(fā)明選擇性 地抑制由旁路途徑產(chǎn)生的C3a(圖8)和C5a(圖9)。
[0033] 圖10為顯示在全血中本發(fā)明的抗體抑制sC5b_9的形成的圖。
[0034] 圖11為顯示本發(fā)明的抗體抑制嗜中性粒細(xì)胞活化的圖。嗜中性粒細(xì)胞的活化由 于AP活化而CP未活化、或者CP誘導(dǎo)的AP活化而發(fā)生。
[0035] 圖12為顯示本發(fā)明的抗體抑制單核細(xì)胞活化的圖。單核細(xì)胞活化由于AP活化而 CP未活化、或者CP誘導(dǎo)的AP活化而發(fā)生。
[0036] 圖13為顯示本發(fā)明的抗體抑制血小板活化的圖。血小板活化由于AP活化而CP 未活化、或者CP誘導(dǎo)的AP活化而發(fā)生。
[0037] 圖14為顯示本發(fā)明的抗體抑制單核細(xì)胞-血小板聚集體的圖。單核細(xì)胞-血小 板聚集由于AP活化而CP未活化、或者CP誘導(dǎo)的AP活化而發(fā)生。
[0038] 圖15為顯示本發(fā)明的抗體抑制彈性蛋白酶由嗜中性粒細(xì)胞的釋放的圖。嗜中性 粒細(xì)胞的彈性蛋白酶是由嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的，其中所述的細(xì)胞是通過(guò)旁路途徑產(chǎn)生的 C3a/C5a活化的。
[0039] 圖16為顯示在PNH的體內(nèi)模型中本發(fā)明的抗體防止LDH釋放的圖。
[0040] 圖17為顯示在PNH的體內(nèi)模型中本發(fā)明的抗體防止HgB釋放的圖。
[0041] 圖18示出了顯示PNH患者血液中的細(xì)胞的圖。
[0042] 方面詳述
[0043]
[0044] 除非本文中特別定義，本文件中使用的所有術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明領(lǐng)域中那些普通技 術(shù)人員所理解的相同的含義。提供以下定義是為了明確的目的，并且如描述本發(fā)明的說(shuō)明 書(shū)和權(quán)利要求中所用來(lái)定義它們的預(yù)期含義。
[0045] 宙義一補(bǔ)體涂徑
[0046] "經(jīng)典途徑"是指由抗原-抗體復(fù)合物用于活化所引發(fā)的、并且還可以或不可以引 發(fā)旁路途徑的放大環(huán)用于其傳播的補(bǔ)體。
[0047] "旁路途徑"是指類(lèi)似于外來(lái)表面的細(xì)胞表面（或者細(xì)胞表面樣材料）所引發(fā)的補(bǔ) 體活化。GPI錨定蛋白的缺乏使得PNH細(xì)胞的表面成為外來(lái)的，而足以活化旁路途徑。此 外，旁路途徑還可以開(kāi)始于補(bǔ)體因子C3自發(fā)地蛋白水解生產(chǎn)C3b，其中C3b具有結(jié)合B和P 的能力。
[0048] "旁路途徑特異性蛋白質(zhì)"是指C3b，因子B，因子Bb，因子D和/或備解素。在本 發(fā)明中，C3b是指C3b作為AP的一部分，而非CP的一部分。
[0049] "AP放大環(huán)"是指成環(huán)系列的反應(yīng)，其中所形成的C3b制得AP C3轉(zhuǎn)化酶。該轉(zhuǎn)化 酶切割C3,并生成更多的C3b，其反饋于環(huán)中。這種自延續(xù)的反應(yīng)循環(huán)生成大量的C3b。
[0050] "C3b "為用于由AP和CP途徑衍生得到的2種C3b的術(shù)語(yǔ)。
[0051] "旁路途徑依賴(lài)的C5a"描述了在全血中由補(bǔ)體系統(tǒng)的旁路途徑的活性所產(chǎn)生的 C5a的形成。例如"AP依賴(lài)的C5a形成"是指通過(guò)旁路途徑活化的C5a的形成，其與經(jīng)典途 徑無(wú)關(guān)。
[0052] "旁路途徑依賴(lài)的sC5b_9"描述了由補(bǔ)體系統(tǒng)的旁路途徑的活性所產(chǎn)生的sC5b_9 的形成。例如"AP依賴(lài)的sC5b-9 (可溶性MAC)形成"是指通過(guò)旁路途徑活化的sC5b-9的 形成，其與經(jīng)典途徑無(wú)關(guān)。
[0053] "旁路途徑依賴(lài)的C5b_9"描述了由補(bǔ)體系統(tǒng)的旁路途徑的活性所產(chǎn)生的C5b_9的 形成。例如"AP依賴(lài)的C