黃酮-甘氨酸席夫堿的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】 [0001] ：本發(fā)明涉及一種黃酮-甘氨酸席夫堿的制備方法，涉及到的黃酮類藥 物具體為槲皮素、木犀草素、芹菜素、楊梅素和二氫槲皮素與甘氨酸縮合形成的席夫堿類化 合物。
【背景技術(shù)】 [0002] ：黃酮類化合物是廣泛存在于自然界的一大類天然有機化合物，具有 C6-C 3-C6基本構(gòu)型，為植物體多酚類的代謝物，黃酮類化合物具有抗癌、抗腫瘤、抗心腦血管 疾病、抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、降血糖、治療骨質(zhì)疏松、抑菌、抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗輻射等 功效，因此，黃酮類化合物是目前人們比較關(guān)注的一類天然產(chǎn)物，已成為國內(nèi)外天然藥物開 發(fā)利用研究的熱點，黃酮類化合物作用廣泛，但由于黃酮類化合物水溶性較差，該類化合物 在腸道內(nèi)吸收甚少或者完全不吸收，限制了它們的臨床應(yīng)用。針對這一問題，國內(nèi)外研究者 積極創(chuàng)新對其進行結(jié)構(gòu)修飾，主要集中在C環(huán)2、3位，A環(huán)5、6、7、8位，B環(huán)2'、3'、4'位，取 代基主要有鹵素、燒(氧）基、芳基、批陡基、氣基、竣基、橫酸基、憐酸基等，通過豐富其種類 和改變其化學(xué)性質(zhì)來改善黃酮類化合物的水溶性、增強其抗腫瘤活性、提高其生物利用度。 雖然黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)修飾取得了成果，但因引入的修飾基團種類不同，結(jié)構(gòu)各異，類比 性差，很難對引入的修飾基團進行"有目的"的篩選，因此就很難在分析歸納"構(gòu)效關(guān)系"的 基礎(chǔ)上定向設(shè)計合成高效的黃酮類抗腫瘤新藥。
[0003]
【發(fā)明內(nèi)容】
：本發(fā)明的目的在于克服上述缺點，提供一種黃酮-甘氨酸席夫堿的制 備方法，選擇最小的氨基酸一甘氨酸，修飾性強并且在癌細胞增殖方面起到關(guān)鍵作用，對黃 酮類化合物進行衍生化，并且水溶性好，穩(wěn)定性高，靶向性強的黃酮一甘氨酸席夫堿化合 物。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的，在堿性條件下向裝有黃酮的乙醇中加入甘氨酸，微波輔助 使甘氨酸的氨基與黃酮的羰基縮合形成席夫堿。
【主權(quán)項】
一種黃酮-甘氨酸席夫堿的制備方法，其特征在于：在堿性條件下向裝有黃酮的乙醇中加 入甘氨酸，微波輔助使甘氨酸的氨基與黃酮的羰基縮合形成席夫堿， a、 取槲皮素lmmol (0. 302 g)溶于50 mL無水乙醇中，加入2 mmol (0. 08 g)的NaOH 醇溶液1 mL，在微波儀中進行輻射，同時磁力攪拌，溫度設(shè)置為56°C，功率400W，然后加入 甘氨酸0. 5 mmol(0. 046g)的醇溶液10mL，反應(yīng)0. 5 h，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟蹤 檢測反應(yīng)，當(dāng)槲皮素的原料點完全消失后證明反應(yīng)完全，醇洗2次，過濾得到棕色的化合物 I, 13C-NMR (D20)s：127.33 (C-2),112. 01 (C-3),164. 91 (C-4),159. 88 (C-5) , 97.78 (C-6), 162. 66(C-7),97. 78 (C-8),162.66 (C-9),97.78 (C-10), 128. 33 (C-l ' >,120.39 (C-2，XMS.gWCHV XllG.SCKC-S' )，173.48,57.52 (分別為甘氨酸中C=0, CH2)，合成結(jié)構(gòu)如下：
化合物I b、 取 lmmol (0. 2286 gy/牢早糸份丁 ou mL 兀乎卞，刀u/、丄 mmol (0.04 g)的 NaOH醇溶液1 mL，在微波儀中進行輻射，同時磁力攪拌，溫度設(shè)置為56°C，功率400W，然后 加入甘氨酸1 mm〇l(0. 〇75g)的醇溶液10mL，反應(yīng)0. 5h，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟蹤 檢測反應(yīng)，當(dāng)木犀草素的原料點完全消失后證明反應(yīng)完全，醇洗2次，過濾得到棕色的化合 物II， 13C-NMR (D20)5: 161.93 (C-2)，85.97 (c-3)，164.09 (c-4)，159.62 (C-5)，98.55 (C-6)，161.93(C-7)，98.55 (C-8)，161.93 (C-9)，102.65 (C-10)，128.83 (C-廣），119.99 (C-2'),144. ggcc-s' ),142. 43(C-4/ ), 116. 52 (C-S' ), 112. 74 (C-e' >,171.00,56.25 (分別為甘氨酸中c=0,CH2)，合成結(jié)構(gòu)如下： 化合物II
c、 取拜:菜素1.5mmol (0.4035 g)溶于50 mL無水乙醇中，加入2 mmol (0.08 g)的 NaOH醇溶液1 mL，在微波儀中進行輻射，同時磁力攪拌，溫度設(shè)置為56°C，功率400W，然后 加入甘氨酸1 mmol (〇. 〇75g)的醇溶液10mL，反應(yīng)0. 5h，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟 蹤檢測反應(yīng)，當(dāng)槲皮素的原料點完全消失后證明反應(yīng)完全，醇洗2次，過濾得到棕色的化合 物III，13C-NMR (D20) 162.82 (C-2)，87.50 (C-3)，164. 40 (C-4)，159. 62 (C-5)，99.90 (C-6)，162. 80(C-7)，98. 03 (C-8)，159. 62 (C-9)，108. 04 (C-10)，128. 66 (C-廣），128. 66(C-2'),116. 77(C-3/ ),154. 23 (C-4/ ), 119. 18 (C-S' ), 128. 66 (C-6' >,177.55,56.71 (分別為甘氨酸中C=0, CH2)，合成結(jié)構(gòu)如下： 化合物III
d、 取楊梅素lmmol (0.318 g)溶于50 mL無水乙醇中，加入2 mmol (0.08 g)的NaOH 醇溶液1 mL，在微波儀中進行輻射，同時磁力攪拌，溫度設(shè)置為56°C，功率400W，然后加入 甘氨酸1 mmol (〇.〇75g)的醇溶液10mL，反應(yīng)0. 5h，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟蹤 檢測反應(yīng)，當(dāng)槲皮素的原料點完全消失后證明反應(yīng)完全，醇洗2次，過濾得到棕色的化合物 IV， 13C-NMR (D20)5: 135.24 (c-2)，112.15 (c-3)，164.76 (c-4)，160.14 (C-5)，98.03 (C-6)，161.68(C-7)，95.21 (C-8)，160.14 (C-9)，107.01 (C-10)，128.83 (C-l' )，108.30 (C-2'),147. SOCC-S' ),130. SSCC^' ), 144. 22 (C-5' ), 109. 58 (C-6' >,172.97,55.94 (分別為甘氨酸中C=0, CH2)，合成結(jié)構(gòu)如下： 化合物IV
e、取二氫槲皮素lmmol (0.304 g)溶于50 mL無水乙醇中，加入2 mmol (0.08 g)的 NaOH醇溶液1 mL，在微波儀中進行輻射，同時磁力攪拌，溫度設(shè)置為56°C，功率400W，然后 加入甘氨酸1 mmol (〇.〇75g)的醇溶液10mL，反應(yīng)0. 5h，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟 蹤檢測反應(yīng)，當(dāng)槲皮素的原料點完全消失后證明反應(yīng)完全，醇洗2次，過濾得到棕色的化合 物V。 2.2- 13C-NMR (D20)^:82. 38 (C-2),71.21 (C-3),164. 24 (C-4),159. 88 (C-5), 94. 70 (C-6)，161.16(C-7)，99.06 (C-8)，162.96 (C-9)，103.68 (C-10)，134.47 (C-廣），126.77 (C-2' )，145.76 (C-3' )，144.48 (C-4' )，119.72 (C-5' )，115.67 (C-6' )，171.04， 56. 46 (分別為甘氨酸中C=0，CH2)，合成結(jié)構(gòu)如下：
化合物V 權(quán)利要求1所述的黃酮-甘氨酸席夫堿的制備方法，其特征在于：加入的甘氨酸也可以 是丙氨酸、賴氨酸、天冬氨酸。
3.權(quán)利要求1所述的黃酮-甘氨酸席夫堿的制備方法，其特征在于：黃酮類化合物包 括槲皮素、木犀草素、芹菜素、楊梅素、二氫槲皮素。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種黃酮-甘氨酸席夫堿的制備方法，它是將槲皮素、木犀草素、芹菜素、楊梅素、二氫槲皮素分別溶于無水乙醇中，分別加入一定量的N2OH醇溶液，在微波儀中進行輻射，同時磁力攪拌，再分別加入一定量的甘氨酸的醇液進行反應(yīng)，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟蹤檢測反應(yīng)，醇洗，得產(chǎn)物。用該制備方法合成的化合物保留了黃酮化合物的母核結(jié)構(gòu)和抗腫瘤活性，與甘氨酸合成了黃酮－甘氨酸席夫堿，其水溶性、靶向性和抗腫瘤活性都優(yōu)于原黃酮類化合物，制備方法簡單，產(chǎn)率高，成本低。
【IPC分類】A61P35-00, C07D311-68
【公開號】CN104803962
【申請?zhí)枴緾N201410036052
【發(fā)明人】張宇, 趙佳楠, 王朝興, 王宇亮, 沙靖全, 張羽男
【申請人】佳木斯大學(xué)
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2014年1月26日