一種三嵌段聚合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種三嵌段聚合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（Endoscopicsubmucosaldissection，ESD)是指利用各種電 刀對(duì)大于2cm的病變進(jìn)行黏膜下剝離的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)。這一技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)較大病變的整 塊切除，并提供準(zhǔn)確的病理診斷分期。隨著內(nèi)鏡器械的不斷發(fā)展，ESD已成為消化道早癌 及癌前病變的首選治療方法。ESD治療胃、食管、以及結(jié)腸早癌，病灶完整切除率分別達(dá)到 94. 7%、97. 4%和82. 8%，五年疾病生存率均超過(guò)97%。因而ESD術(shù)可以說(shuō)是今后控制消 化道腫瘤發(fā)病發(fā)展最有力的武器。
[0003] 在我國(guó)ESD應(yīng)用于臨床始于2006年，但由于ESD技術(shù)難度較大，治療風(fēng)險(xiǎn)高，嚴(yán)重 影響在我國(guó)臨床推廣。消化道早癌病灶首先常規(guī)內(nèi)鏡檢查，結(jié)合內(nèi)鏡下染色、超聲內(nèi)鏡和放 大內(nèi)鏡確定病灶的范圍、性質(zhì)及浸潤(rùn)深度，把握ESD手術(shù)指征需要系統(tǒng)的診斷能力。而黏膜 下注射（submucosal injection)也是病灶切除前關(guān)鍵步驟之一，指的是在病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn) 外側(cè)進(jìn)行多點(diǎn)黏膜下注射，將病灶抬起，與肌層分離，有利于ESD完整地切除病灶而不容易 損傷固有肌層，減少或避免穿孔及出血等并發(fā)癥的發(fā)生；同時(shí)，黏膜下注射后病灶能否有效 抬舉提示腫瘤病灶是否存在深部的浸潤(rùn)，不能有效抬舉或抬舉不充分的現(xiàn)象往往提示腫瘤 的深層浸潤(rùn)。其他技術(shù)還包括標(biāo)記技術(shù)、電刀切開(kāi)技術(shù)、術(shù)中并發(fā)癥處理、創(chuàng)面處理等，由于 本研宄主要圍繞黏膜下注射展開(kāi)，故不作展開(kāi)。
[0004] 治療風(fēng)險(xiǎn)主要包括出血、穿孔、疼痛以及麻醉意外。出血是最常見(jiàn)并發(fā)癥，其中以 術(shù)中出血較為常見(jiàn)，以胃部為例，Gotoda等發(fā)現(xiàn)，ESD術(shù)中出血以胃部上1/3的病變常見(jiàn)，遲 發(fā)性出血表現(xiàn)為術(shù)后0-30d出現(xiàn)嘔血或黑糞，主要與病變大小和部位有關(guān)；術(shù)后出血率為 0.6% -15.6% ;胃ESD穿孔率為1.2% -9. 7%，即使一個(gè)技術(shù)較為成熟的治療中心，胃ESD 穿孔率一般也有4%左右。
[0005] 因而黏膜下注射后的黏膜抬舉效果是決定ESD能否繼續(xù)進(jìn)行、能否安全進(jìn)行、能 否完整切除、能否迅速完成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。良好的黏膜下注射能夠減少或避免穿孔及出血等 并發(fā)癥的發(fā)生，縮短手術(shù)時(shí)間以盡可能減少術(shù)中麻醉風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)今主流的注射液體為生理鹽 水或甘油果糖等，隨著ESD術(shù)的進(jìn)行，此類(lèi)注射至黏膜下層的液體會(huì)被迅速吸收或從創(chuàng)面 流失，隨之抬舉效果會(huì)消失，因而術(shù)者不得不采用邊注射，邊ESD切開(kāi)的方式。但由于常用 的消化內(nèi)鏡只有一個(gè)工作通道，注射針和切開(kāi)刀必須反復(fù)更替，令人尷尬的是當(dāng)注射結(jié)束 退出注射針，經(jīng)常出現(xiàn)切開(kāi)刀還未到位，剛才注入的液體又流失殆盡。由此會(huì)延長(zhǎng)術(shù)者操作 時(shí)間，增加操作難度。遇到內(nèi)鏡彎曲角度過(guò)大才能觸及的病灶或病灶下結(jié)締組織稀疏的情 況，上述現(xiàn)象會(huì)更為明顯。我們做過(guò)初步統(tǒng)計(jì)，同樣表面積的胃黏膜內(nèi)癌，黏膜下注射次數(shù) 與ESD所需全部時(shí)間幾乎成正比，說(shuō)明黏膜下注射效果越持久，次數(shù)越少，ESD進(jìn)行地越迅 捷安全；而延長(zhǎng)ESD手術(shù)時(shí)間會(huì)明顯增加麻醉意外的發(fā)生率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種三嵌段聚合物及其制備方法和應(yīng)用，以 PLGA-PEG-PLGA為基礎(chǔ)、并結(jié)合生物色素及縮血管藥物的共聚物熱凝膠，運(yùn)用于黏膜下注 射。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：
[0008] -種三嵌段聚合物，第一嵌段為丙交酯乙交酯無(wú)規(guī)共聚物，第二嵌段為聚乙二醇， 第三嵌段為丙交酯乙交酯無(wú)規(guī)共聚物，它的結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種三嵌段聚合物，其特征在于，第一嵌段為丙交酯乙交酯無(wú)規(guī)共聚物，第二嵌段為 聚乙二醇，第三嵌段為丙交酯乙交酯無(wú)規(guī)共聚物，它的結(jié)構(gòu)式為：
其中x，y，z為聚合度。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種三嵌段聚合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 51、 將3份兩端為羥基的聚乙二醇（PEG，數(shù)均分子量為1500g/mol)放入干燥的三口燒 瓶中，在真空下和150度下干燥4小時(shí)； 52、 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入6份丙交酯和0. 32克乙交酯，在真空下和120度下處理30分 鐘； 53、 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入0. 02份辛酸亞錫，在130度下反應(yīng)12小時(shí)； 54、 反應(yīng)結(jié)束后，在真空和100度下保持60分鐘，除去未反應(yīng)的單體，將得到的粗產(chǎn)物 溶于4~8度的水中，完全溶解后升溫到80度，有聚合物沉淀出來(lái)，過(guò)濾得到沉淀物； 55、 重復(fù)步驟S4兩次，將得到的產(chǎn)物通過(guò)冷凍干燥方法除去產(chǎn)物中的水，得聚合物。
3. 如權(quán)利要求1所述的三嵌段聚合物的應(yīng)用，其特征在于，以所述三嵌段聚合物為基 礎(chǔ)、并結(jié)合生物色素及縮血管藥物的共聚物熱凝膠，運(yùn)用于黏膜下注射。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種三嵌段聚合物及其制備方法和應(yīng)用，該三嵌段聚合物的第一嵌段為丙交酯乙交酯無(wú)規(guī)共聚物，第二嵌段為聚乙二醇，第三嵌段為丙交酯乙交酯無(wú)規(guī)共聚物；制備方法為：將3份兩端為羥基的聚乙二醇放入干燥的三口燒瓶中，干燥4小時(shí)；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入6份丙交酯和0.32克乙交酯，在真空下和120度下處理30分鐘；加入0.02份辛酸亞錫，在130度下反應(yīng)12小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，重復(fù)以下步驟三次：在真空和100度下保持60分鐘，除去未反應(yīng)的單體，將得到的粗產(chǎn)物溶于4～8度的水中，完全溶解后升溫到80度，有聚合物沉淀出來(lái)。本發(fā)明獲得了具有良好水溶性、并能在≥30℃開(kāi)始隨溫度上升由液相轉(zhuǎn)為凝膠狀的三嵌段聚合物。
【IPC分類(lèi)】A61K47-34, C08G63-78, C08G63-664, A61K49-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104693431
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410747018
【發(fā)明人】周益峰, 劉巖, 王齊
【申請(qǐng)人】周益峰
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2014年12月1日