加蘭他敏和力克拉敏的不對稱合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種復(fù)雜結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物的合成，具體涉及藥物加蘭他敏和天然產(chǎn)物力 克拉敏的催化不對稱合成。
【背景技術(shù)】
[0002] 加蘭他敏，英文名為Gal an th amine，化學(xué)名為 {(4&5,6民8&5)-4&，5,9，10，11，12-六氫-3-3-甲氧基-11-甲基-苯并呋 喃-[3a, 3, 2-ef] - [2]并氮雜卓-6-醇}，分子式：C17H21N03。力克拉敏是加蘭他敏的加氫產(chǎn) 物。加蘭他敏和力克拉敏都是從石蒜科植物雪花蓮、石蒜和近緣植物中分離得到的然活性 生物堿。
[0003] 天然的加蘭他敏（Galanthamine)和力克拉敏（Lycoramine)分子結(jié)構(gòu)和構(gòu)型如下 所示：
【主權(quán)項】
1. 一種加蘭他敏和力克拉敏的不對稱合成方法，其特征在于，采用如下合成路線：
步驟一：將化合物1和2溶于甲醇中，加入NaBH4得到還原氨化產(chǎn)物，再在S己胺和 炬oc)2〇作用下得到N保護(hù)的化合物3 ; 步驟二：將化合物3溶于N，N-二甲基甲酷胺中，在催化劑Pd2(化a)3 ? CHCls，配體 P (t-Bu) 3 ?皿F4 W及堿K 2CO3作用下，得到苯并快喃化合物4 ; 步驟化合物4溶于四氨快喃中，在四了基氣化錠作用下脫去=己基娃基基團(tuán)，得到 化合物5 ; 步驟四；化合物5溶于二氯甲燒中，經(jīng)過間氯過氧苯甲酸氧化得到2位氧化為幾基的化 合物6 ; 步驟五；化合物6溶于己醇中，通過Sc (OTf) 3和氮氧化物配體化t. a對甲基己締基酬 的催化不對稱邁克爾加成，立體選擇性得到含有手性季碳的化合物7 ; 步驟六；化合物7溶于四氨快喃中，低溫下通過二異丙基氨基裡作用得到Adol縮合化 合物8 ; 步驟走；化合物8溶于無水己膳中，加入S己基娃氨和BFs ?化2〇,將N的叔了氧幾酷 基保護(hù)基脫除，同時還原半縮酬的哲基和六元環(huán)上的幾基，再將產(chǎn)物溶于四氨快喃與Na2C〇3 水溶液的混合溶液中，加入氯甲酸甲醋保護(hù)N原子，所得產(chǎn)物溶于二氯甲燒中，用Dess
Martin氧化劑氧化六元環(huán)哲基為幾基得到化合物9 ; 步驟八：將化合物9溶于二氯甲燒中，加入=己胺和=氣甲橫酸=甲基娃醋得到締醇 娃離結(jié)構(gòu)的粗產(chǎn)物，再將粗產(chǎn)物溶于己膳中，加入Pd (OAc) 2得到氧化產(chǎn)物化合物9a，化合 物9a再通過S仲了基棚氨化裡還原后得到的產(chǎn)物再加入四氨侶裡得到天然產(chǎn)物加蘭他敏 (-)-galanthamine ； 步驟九：將化合物8溶于四氨快喃中，加入=仲了基棚氨化裡，得到幾基選擇性還原產(chǎn) 物化合物10 ; 步驟十；化合物10溶于無水己膳中，加入S己基娃氨和BFs ?化2〇,將N的叔了氧幾酷 基保護(hù)基脫除，同時還原半縮酬的哲基得到化合物11 ; 步驟十一；化合物11溶于CHCls中，加入甲醒和甲酸，分離得到天然產(chǎn)物力克拉敏 (-)-lycoramine。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟一中化合物1、2、NaBH4的摩爾比為1 ;1 ;2. 02,還原氨化室溫反應(yīng)時間為比，再 加入S己胺和炬oc)2〇,化合物1、2、NaBH4、S己胺和炬oc)2〇的摩爾比為；1 ;1 ;2. 02 ;1. 2 ; 1. 01，在甲醇溶液中發(fā)生還原氨化反應(yīng)之后N保護(hù)，N保護(hù)過程室溫反應(yīng)化。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟二中化合物3與Pd2(dba)3'C肥I3和P(t-Bu) 3 ?皿F4W及K2CO3的摩爾比為1 : 0. 035 ;0. 14 ;5,溶劑N，N-二甲基甲酷胺的濃度為0. 03M，在100°C攬拌比，通過Larock反 應(yīng)得到化合物4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟=中化合物4和四了基氣化錠的摩爾比為1 ; 1. 05,室溫反應(yīng)比，脫去=己基娃基 基團(tuán)，得到化合物5; 步驟四中化合物5和間氯過氧苯甲酸的摩爾比為1 ;1. 5,溶劑為二氯甲燒，室溫反應(yīng) 5h，得到2位氧化為幾基的化合物6。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟五中化合物6和甲基己締基酬W及Sc (0Tf)3和氮氧化物配體化t. a的摩爾比1 ; 1. 5 ;0. 05 ;0. 055,催化不對稱邁克爾加成中，先將化合物6和Sc (OTf) 3 W及氮氧化物配體 Cat. a加入到無水己醇中攬拌0.化，甲基己締基酬最后加入，溫度為10°C，反應(yīng)時間為4天 立體選擇性得到含有手性季碳的化合物7。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟六中還原反應(yīng)化合物7和二異丙基氨基裡的摩爾比為1 ; 1. 5,反應(yīng)溫度為-100°C， 二異丙基氨基裡分兩次加入，第一次加入1. 0摩爾比量反應(yīng)0.化后再加入剩余0. 5摩爾比 量反應(yīng)比。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟^；：中化合物8和^己基娃氨^及BFs ?化2〇的摩爾比為1 ;1〇 ;6，無水己膳的濃度 為0. 025M ;N保護(hù)中氯甲酸甲醋量為1:10摩爾比，溶劑四氨快喃與NasCO冰溶液的混合溶 液體積比例為1 ;2，(TC反應(yīng)0.化；所得產(chǎn)物溶于二氯甲燒中，用1摩爾比量的Dess Martin 氧化劑在〇°C反應(yīng)0.化得到氧化產(chǎn)物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟八中化合物9、S己胺、S氣甲橫酸S甲基娃醋的摩爾比為1 ;2 ;3,溶劑為二氯甲 燒，〇°C反應(yīng)0.化；氧化反應(yīng)中加入1. 3摩爾比量的Pd (OAc) 2,溶劑為無水己膳，室溫反應(yīng)過 夜；還原反應(yīng)中，化合物9a與S仲了基棚氨化裡和四氨侶裡的摩爾比為1:3:7,溶劑為四氨 快喃，S仲了基棚氨化裡為-78°C加入，室溫反應(yīng)化，四氨侶裡為0°C加入，50°C反應(yīng)過夜。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟九中化合物8與=仲了基棚氨化裡的摩爾比為1 ;2. 6,反應(yīng)溫度為-78°C，反應(yīng)時 間為化，得到幾基選擇性還原產(chǎn)物化合物10。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟十中化合物l〇、S己基娃氨W及BFs ?化2〇的摩爾比為1 ;1〇 ;6,將N的叔了氧幾 酷基保護(hù)基脫除，同時還原半縮酬的哲基得到化合物11 ; 步驟十一中化合物11、甲醒、甲酸的摩爾比為1 ;20 ;100,溶劑為氯仿，分離得到天然產(chǎn) 物力克拉敏（-)-lycoramine。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種加蘭他敏和力克拉敏的不對稱合成方法。該方法使用廉價易得的原料異香草醛的碘代物和易制備的4-三乙基硅基-3-丁炔-1-氨基為原料，通過還原氨化保護(hù)氮原子后，用鈀催化的Larock環(huán)化反應(yīng)可以制得苯丙呋喃化合物，后轉(zhuǎn)化為苯丙呋喃酮結(jié)構(gòu)后，經(jīng)過關(guān)鍵的金屬Sc(OTf)3和氮氧化物配體催化的對甲基乙烯基酮的不對稱邁克爾加成，可以以94％的ee值得到光學(xué)純的關(guān)鍵中間體，此中間體后經(jīng)過底物手性誘導(dǎo)的不對稱adol反應(yīng)以及后續(xù)的三仲丁基硼氫化鋰的選擇性還原，可以得到光學(xué)純的加蘭他敏和力克拉敏，具有合成路線更短、效率更高的優(yōu)點。
【IPC分類】C07D491-107
【公開號】CN104592243
【申請?zhí)枴緾N201410800466
【發(fā)明人】賈彥興, 楊巧, 李磊
【申請人】北京大學(xué)
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2014年12月19日