專利名稱:通過氧化6-氨基青霉烷酸制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的方法
本發(fā)明是關(guān)于通過直接氧化6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸亞砜制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的新方法。
今天最為人們所熟悉并已廣泛應(yīng)用的具有抗菌作用的各類化合物之一是β-內(nèi)酰胺類抗菌素。該類化合物有2-氮雜環(huán)丁酮(β-內(nèi)酰胺)環(huán)稠合的噻唑烷環(huán)(青霉素類)或二氫-1，3-噻嗪環(huán)(頭孢菌類)。青霉素類典型的實(shí)例有芐青霉素(青霉素G)，苯氧基甲基青霉素(青霉素V)，氨芐青霉素和羥氨芐青霉素。然而，一些類型的青霉素對于某些細(xì)菌是無活性的，或者幾乎是無活性的，人們認(rèn)為這是由于細(xì)菌產(chǎn)生了β-內(nèi)酰胺酶的原因。
β-內(nèi)酰胺酶是能夠使青霉素β-內(nèi)酰胺環(huán)分解的酶，分解產(chǎn)物失去了抗菌活性。這是一個(gè)日趨嚴(yán)重的問題，因?yàn)楦嗟募?xì)菌由于具有產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的能力而變得對青霉素類具有抗性了。但是，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾類能夠抑制β-內(nèi)酰胺的新化合物，當(dāng)它們與青霉素合用時(shí)，它們能夠增加或提高青霉素對這些細(xì)菌的抗菌活性。
EP-A-0002927敘述，可以應(yīng)用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物和它的鹽類來提高β-內(nèi)酰胺類抗菌素的抗菌活性。NL-A-7806126公開了青霉烷酸1，1-二氧化物和它的鹽類及酯類具有實(shí)用的藥理特性，例如它們可以作為所述各類細(xì)菌中幾種類型β-內(nèi)酰胺酶有效的抑制劑。青霉烷酸1，1-二氧化物可以按EP-A-0093465和0092286所述，由6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物開始使6-氨基青霉烷酸重氮化，然后將重氮化的化合物溴化，接著將溴化產(chǎn)物脫溴而制得。因此6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物是重要的化合物，這是可以理解的。
EP-A-0002927敘述應(yīng)用氧化劑，如高錳酸鉀或2-氯過苯甲酸，使6-氨基青霉烷酸衍生物(其中6-氨基被保護(hù)，3-羧酸最好也被保護(hù))氧化，接著脫去保護(hù)基，可以制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。為了不影響分子中環(huán)的結(jié)構(gòu)或者為了不產(chǎn)生其它非所要求的結(jié)構(gòu)變化，該法中6-氨基必需用保護(hù)基保護(hù)，3-羧基通常也必需用保護(hù)基保護(hù)，在氧化之后環(huán)必需脫去保護(hù)基，因此該方法是不可取的。
將6-氨基青霉烷酸直接氧化成6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。以前建議的氧化6-氨基青霉烷酸的方法總是形成相應(yīng)的亞砜。例如，有機(jī)化學(xué)雜志(J.org.chem.)30，4388(1965)敘述，應(yīng)用偏過碘酸鈉可將6-氨基-青霉烷酸氧化成它的亞砜，產(chǎn)率僅為8%。有機(jī)化學(xué)雜志(J.org.chem.)37，793(1972)報(bào)道，應(yīng)用臭氧可將6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)變成它的亞砜，產(chǎn)率為95%。雖然臭氧過量，亞砜類化合物通常會氧化成砜類化合物，但是在上述條件下用大量臭氧，6-氨基青霉烷酸亞砜并未進(jìn)一步氧化為砜。在合成(Symthesis)264(1976)中報(bào)道，應(yīng)用過乙酸可將6-氨基青霉烷酸氧化成它的亞砜，產(chǎn)率為49%。
現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在水介質(zhì)中，如果用高錳酸鹽(如高錳酸鉀或高錳酸鈉)進(jìn)行氧化反應(yīng)，當(dāng)進(jìn)行氧化反應(yīng)時(shí)，既不需要保護(hù)6-氨基，也不需要保護(hù)3-羧基，可以將6-氨基青霉烷酸直接氧化成6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。
按照本發(fā)明的方法，從芐青霉素(青霉素G)(它是所有半合成青霉素化合物最重要的起始原料)，以二步合成法，可以制得6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。由發(fā)酵法，可以大量地生產(chǎn)芐青霉素，并且可以使其轉(zhuǎn)變成6-氨基青霉烷酸，產(chǎn)率為90%以上。
按照本發(fā)明，可將6-氨基青霉烷酸溶于水溶液(例如溶于稀硫酸溶液)中，并向該溶液中加入經(jīng)選擇的共溶劑(如乙腈)，接著加入高錳酸鹽水溶液。
也可以將高錳酸鹽在水和硫酸水溶液中的混合物加到6-氨基青霉烷酸和水組成的混懸液中，或加到6-氨基青霉烷酸、水和惰性有機(jī)溶劑(如乙腈)組成的混懸液中，在上述情況下，氧化作用可以在中性條件或弱堿性條件(例如通過加入氨水將PH調(diào)到7或8)下進(jìn)行。
還可以通過將固體6-氨基青霉烷酸加到高錳酸鹽和硫酸的水混合物，或者水以及與水可混溶的惰性有機(jī)溶劑(如乙腈)的混合物中來進(jìn)行氧化作用。
剩下的過量高錳酸鹽可以由在本項(xiàng)技術(shù)中已知的方法來除去，例如可通過加入焦亞硫酸鈉的方法來除去。
通過調(diào)節(jié)PH在約3.3，可以將6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物分離出來，在該P(yáng)H值，產(chǎn)物可從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來。
根據(jù)上述反應(yīng)，6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗?，1-二氧化物，可能得到的轉(zhuǎn)變率為85%或85%以上。
氧化反應(yīng)在-10℃～20℃之間進(jìn)行，最好在-10℃～0℃之間進(jìn)行。
進(jìn)行氧化反應(yīng)也可以用其它的酸(如磷酸)來代替硫酸。
也可以用6-氨基青霉烷酸亞砜來代替6-氨基青霉烷酸作為起始原料。
下述實(shí)例具體說明本發(fā)明，但不是試圖限制本發(fā)明上述特定內(nèi)容的范圍。
實(shí)例Ⅰ將6-氨基青霉烷酸(25克，116毫摩爾)懸浮在水(80毫升)和乙腈(120毫升)的混合液中，反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，在該溫度下，于20分鐘內(nèi)，加入高錳酸鉀(20克，152毫摩爾)和濃硫酸(15毫升)在水(300毫升)中的溶液，過量的高錳酸鉀通過加入濃的焦亞硫酸鈉(50%)來消除，加入氨水調(diào)節(jié)溶液的PH為3.2，在此期間析出6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物結(jié)晶。過濾固體物，用水/丙酮洗滌，干燥得到24.4克含青霉烷酸1，1-二氧化物為89%(經(jīng)高壓液相色譜測定)的固體物，產(chǎn)率為76%，母液中另外還含有9%的產(chǎn)物。
實(shí)例Ⅱ?qū)?-氨基青霉烷酸(25克，116毫摩爾)懸浮在水(80毫升)和乙腈(120毫升)的混合液中，反應(yīng)混合物冷卻至-8℃，隨后，加入氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的PH為8.1，在保持溫度為-8℃并通過加入氨水使PH保持在7.5的同時(shí)，于35分鐘內(nèi)，向反應(yīng)混合物中加入高錳酸鉀(23.2克，147毫摩爾)和磷酸(7毫升，85%)在水(100毫升)中的溶液。在-8℃和PH為7.5攪拌30分鐘后，過濾混合物，用4N鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH為4.0，加入1毫升飽和的焦亞硫酸鈉溶液，再加入鹽酸(4N)使PH降低到3.2，并于-8℃攪拌15分鐘，在上述條件下析出6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物結(jié)晶。濾出固體物，用水/丙酮洗滌，干燥，得到22.5克含青霉烷酸1，1-二氧化物為92.5%(經(jīng)高壓液相色譜測定)的固體物，產(chǎn)率為73%。
實(shí)例Ⅲ將高錳酸鉀(22.5克，142毫摩爾)溶于硫酸水溶液(100毫升，6N)和水(175毫升)的混合液中，高錳酸鉀溶解后，加入乙腈(200毫升)，于-5℃，以溫度不超過0℃的速率，向該溶液中加入固體6-氨基青霉烷酸(21.6克，100毫摩爾)，隨后于-5℃～0℃攪拌)。向溶液中加入焦亞硫酸鈉(5克，26毫摩爾)，隨后加入氨水調(diào)節(jié)PH為3.3，于該P(yáng)H下，析出6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物結(jié)晶，濾出固體物，干燥，得到18.6克含青霉烷酸1，1-二氧化物為90%(經(jīng)高壓液相色譜測定)的固體物，產(chǎn)率為68%。
實(shí)例Ⅳ將6-氨基青霉烷酸(25克，116毫摩爾)懸浮在水(80毫升)和乙腈(120毫升)的混合液中，反應(yīng)混合物冷卻至-5℃，隨后用氨水將混合物的PH調(diào)至7.0。當(dāng)溫度保持在-5℃，用氨水調(diào)節(jié)PH為7.0的同時(shí)，將高錳酸鉀(21.5克，136毫摩爾)和磷酸(7.5毫升，85%)在水(25毫升)中的溶液，于60分鐘內(nèi)加入上述反應(yīng)混合物中。于-5℃和PH為7.0攪拌30分鐘后，將混合物過濾，用6N硫酸溶液調(diào)節(jié)PH為4.0，并加入1毫升飽和的焦亞硫酸鈉溶液。進(jìn)一步用酸調(diào)節(jié)，使PH降低到3.2，并于-5℃攪拌15分鐘。在上述條件下析出6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物結(jié)晶。濾出結(jié)晶，洗滌并干燥。得19.0克含青霉烷酸1，1-二氧化物為91%(經(jīng)高壓液相色譜測定)的固體物，產(chǎn)率為60%。
實(shí)例Ⅴ在一系列實(shí)驗(yàn)中，用6-氨基青霉烷酸和各種氧化劑反應(yīng)，以便與實(shí)例L-Ⅳ所述條件下高錳酸鹽的氧化作用進(jìn)行比較，其結(jié)果總結(jié)于表中。
高壓液相色譜法氧化劑 條件 % % %6-氨基青 6-氨基青 6-氨基青霉烷酸 霉烷酸亞砜 霉烷酸1，1-二氧化物KHSO5a 3 46 -H2O+2ZrOCl2a 35 20 -間-氯過苯甲酸 a 23 44 -三氟過乙酸 a 51 22 -過甲酸 a - 40 -過硼酸鈉 a 9 16 -重鉻酸鈉 b 80 - -過硼酸鈉 b 29 50 -H2O+2ZrOCl2b 15 30 -H2O+2ZrOCl2b 5 81 -HO+2ZrOCl2c - - -間-氯過苯甲酸 d - 100 -間-氯過苯甲酸 d - - -三氟過乙酸過甲酸 d 90 10 -a.將6-氨基青霉烷酸(10克，46毫摩爾)懸浮在水，水/丙酮，水/乙腈或水/冰醋酸中，加入氧化劑(90～150毫摩爾)，并于10℃～20℃攪拌。
b.將6-氨基青霉烷酸(10克，46毫摩爾)于PH1.0溶解在H2O/H2SO4中，加入氧化劑(130～150毫摩爾)，并于10℃～20℃攪拌。
c.將6-氨基青霉烷酸(10克，46毫摩爾)于PH7溶解在H2O/三乙胺或溶解H2O/氨中，加入氧化劑(150毫摩爾)，并于15℃攪拌。
d.將6-氨基青霉烷酸(10克，46毫摩爾)懸浮于H2O/二氯甲烷和相轉(zhuǎn)移催化劑硫酸氫四丁銨的混合物中，加入氧化劑(92～130毫摩爾)，并于10℃攪拌。
實(shí)例Ⅵ按實(shí)例Ⅰ所述方法進(jìn)行，不同的是應(yīng)用-半量的高錳酸鉀溶液，即將高錳酸鉀(12克，76毫摩爾)和濃硫酸(7.5毫升)在水(150毫升)中的溶液加到6-氨基青霉烷酸(25克)溶液中，得19克含青霉烷酸1，1-二氧化物為49%以及含未反應(yīng)的青霉烷酸為45%(經(jīng)高壓液相色譜測定)的固體物，產(chǎn)率為32%。
實(shí)例Ⅶ按合成(Synthesis)，264(1976)所述方法，以6-氨基青霉烷酸制備6-氨基青霉烷酸亞砜(1-氧化物)于室溫下將6-氨基青霉烷酸亞砜(26.8克，116毫摩爾)懸浮于水(100毫升)和乙腈(100毫升)的混合液中，向該反應(yīng)混合物中加入高錳酸鉀(22.5克，142毫摩爾)和硫酸(75毫升，6N)在250毫升水中的溶液，保持溫度在-10℃和-5℃之間時(shí)，將250毫升乙腈緩慢地加入，再加入焦亞硫酸鈉(100毫升，15%)，然后加入氨水調(diào)節(jié)PH為3.5，濾出形成的結(jié)晶，用水洗滌，干燥。得16.2克含有青霉烷酸1，1-二氧化物為90.5%(經(jīng)高壓液相色譜測定)的固體物，產(chǎn)率為51%。
權(quán)利要求
1.制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的方法，其特征在于水介質(zhì)中用高錳酸鹽氧化6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸亞砜。
2.按照權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于應(yīng)用過量的高錳酸鹽。
3.按照權(quán)利要求
1和2所述的方法，其特征在于高錳酸鹽為高錳酸鉀或高錳酸鈉。
4.按照權(quán)利要求
1、2和3所述的方法，其特征在于反應(yīng)在-10℃和20℃之間進(jìn)行，最好在-10℃和0℃之間進(jìn)行。
專利摘要
本發(fā)明公開了在水介質(zhì)中，用高錳酸鹽氧化6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸亞砜制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的方法，應(yīng)用該方法進(jìn)行氧化時(shí)，既不需要保護(hù)氨基，也不需要保護(hù)羧基。
文檔編號C07D499/00GK86105952SQ86105952
公開日1987年3月4日 申請日期1986年9月5日
發(fā)明者伯斯·扎科布斯·約翰尼斯, 庫普魯斯·倫茨, 維林加·魯多夫 申請人:吉斯特-布羅卡迪斯公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan