專利名稱:由6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸改造為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法
糖尿病是一種代謝無序的疾病，它使得很大百分比的人口為之苦惱。其特征是減低了碳水化合物的利用，引致血糖過多，導(dǎo)致糖尿及聚脲，引起口渴、饑餓、消瘦，直至最后的糖尿病性昏迷。雖然糖尿病短期性有害影響，如糖尿病性昏迷，通常都能用口服低血糖劑或胰島素所控制，但在很多糖尿病癥里，會出現(xiàn)長期性并發(fā)癥，特別是神經(jīng)病和眼睛的毛病，如視網(wǎng)膜和白內(nèi)障的形成。
一個控制糖尿病是期性并發(fā)癥的方法是用一種醛糖還厚酶的抑制劑處理，以阻礙葡萄糖還原為山梨糖醇。一種用來控制糖尿并發(fā)癥的醛酶還原酶抑制劑是山梨糖偶酰，這化合物有以下的分子結(jié)構(gòu)式
所以山梨糖偶酰是6-氟代-螺〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮的旋光對映體之一，明確地，它是6-氟代-螺〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮的右旋異構(gòu)體，根據(jù)“Cahn-Ingold-Prelog”系統(tǒng)指定的絕對構(gòu)型，它有個(S)-構(gòu)型在它不對稱的中心上〔薩金斯(Sarges)，美國專利4，130，714號〕。
制備山梨糖偶酰的關(guān)鍵原料是二環(huán)的酮6-氟代苯并二氫吡喃喃-4-酮(Ⅱ)。在一種生產(chǎn)山梨偶酰的方法里，6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮經(jīng)過數(shù)步轉(zhuǎn)化為外消旋(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸(Ⅲ)，從這可以得到想要的異構(gòu)體(S)-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸(Ⅳ)，方法是用旋光性胺拆開外消旋混合物，然后用冰醋酸環(huán)化為山梨糖偶?！睬?amp;amp;穆爾(Cue & Moore)，美國專利4，435，578號，參照圖解Ⅰ〕。
不過，將外消旋脲基酸(Ⅲ)拆開會產(chǎn)生副產(chǎn)物(R)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸(Ⅴ)。即是在C-4位擁有錯誤的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體，因而不能環(huán)化為山梨糖偶酰。該(R)-脲基酸(Ⅴ)能夠從拆開外消旋混合物時恢復(fù)，實際上，它通常為不同數(shù)量的(RS)-脲基酸(Ⅲ)所污染。
相應(yīng)地，本發(fā)明的目的是提供一個將(R)-脲基酸(Ⅴ)和其與(RS)-脲基酸(Ⅲ)的混合物用金屬高錳酸鹽氧化為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法，已改造出的苯并二氫吡喃-4-酮(Ⅱ)可以再轉(zhuǎn)化為外消旋的脲基酸(Ⅲ)，因而生產(chǎn)附加的山梨糖偶酯，(R)-脲基酸(Ⅴ)的再循環(huán)技巧避免了山梨糖偶酰合成時的經(jīng)濟(jì)損失及廢物處理的難題，因此大大提高了總的合成效率。
圖解Ⅰ
一種由(R)-脲酸(Ⅴ)或它與其外消旋對應(yīng)物的混合物改造為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法，曾經(jīng)在美國專利4，431，828號里記述過。不過，本發(fā)明的方法擁有先前的改造方法所沒有的優(yōu)點。本方法包括容易實施的單一氧化步驟，直接操作于脲基酸，能夠生產(chǎn)出純的苯并二氫吡喃-4-酮(Ⅱ)，先前的方法在氧化之前先要進(jìn)行水解，而生產(chǎn)出來的苯并二氫吡喃-4-酮(Ⅱ)包含了4-氯代亞氨基的污染物，須要用氫化作用來除去。
這發(fā)明提供了一個由(R)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸(Ⅴ)或(R)-和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸(Ⅴ和Ⅲ)的混合物改造為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法，該方法包括將所述(R)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸或(R)-和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃的混合物與金屬高錳酸鹽在含水的或部份含水溶劑中作用，溫度在10-70℃PH為3-7，即
本發(fā)明能夠采用堿金屬及堿土金屬高錳酸鹽，不過較好的試劑是高錳酸鉀，本方法中最好是用0.7至2.0摩爾當(dāng)量，特別是1.0至1.2摩爾當(dāng)量在水和乙酸混合液里的高錳酸鉀。
本發(fā)明提供了一個將(R)-脲基酸(Ⅴ)或(R)-脲基酸(Ⅴ)和其相應(yīng)的外消旋物Ⅲ的混合物用高錳酸鹽氧化為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法，不論脲基酸作用物的來源，當(dāng)采用(R)-和(RS)-脲基酸混合物，更不論(R)-和(RS)-作用物的比率。
在山梨糖偶酰的合成法中，(美國專利4，435，578號)將(S)-脲基酸(Ⅳ)從外消旋脲基酸(Ⅲ)除去后得到副產(chǎn)品，本發(fā)明的方法對于該副產(chǎn)品的再循環(huán)特別有利。因此，在典型的山梨糖偶酰合成中，(RS)-脲基酸(Ⅲ)與大約一摩爾當(dāng)量的旋光性胺在適當(dāng)?shù)娜軇├锝佑|，其條件為含有(S)-脲基酸(Ⅳ)的非對映鹽從反應(yīng)介質(zhì)沉淀出來，并可用過濾方法除去。典型的旋光性胺包括D-(+)-(1-苯基乙基)胺和L-(-)-麻黃堿，適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)是含水甲醇。通常用冰醋處理將含有(S)-脲基酸的沉淀鹽轉(zhuǎn)化為山梨糖偶酰。用過濾方法把含有(S)-脲基酸(Ⅳ)的鹽除去后，母液通常從甲醇中分離出來，堿化到PH約10或11，并用揮發(fā)性的，與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取，以除去溶解了的胺，酸化得到的水溶液，使得(R)-和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的混合物沉淀出來，該沉淀物通過本發(fā)明的方法適用于再循環(huán)為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮。在此混合物中，該(R)-脲基酸(Ⅴ)和該(RS)-脲基酸(Ⅲ)的比率通常在20∶1至1∶2之間，特別是約2∶1。
本發(fā)明的方法包括了一個步驟，就是用高錳酸鹽氧化，這方法通常是簡單地使脲基酸作用物在一適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)中與高錳接觸。直至完全轉(zhuǎn)化為苯并二氫吡喃-4-酮(Ⅱ)?？梢圆捎脡A金屬的高錳酸鹽，如高錳酸鋰、高錳酸鈉或高錳酸鉀，又可以用堿土金屬的高錳酸鹽，如高錳酸鈣或高錳酸鎂，不過最佳的試劑為高錳酸鉀。
一個適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)要能溶解相當(dāng)程度的脲基酸作用物，但不能對原脲基酸作用物或苯并二氧吡喃-4-酮產(chǎn)品有不利的影響。并且不會被高錳酸鹽有相當(dāng)程度的氧化，容許苯并二氫吡喃-4-酮產(chǎn)品易于分離出去，在實踐中，水是一種方便而又常用的溶劑。如果需要，可加入一些有機(jī)共溶劑，如四氫呋喃、二惡烷，或乙二醇或二甘醇(如1，2-二甲氧基乙烷的低分子量醚。不過最好是讓反應(yīng)介質(zhì)保持均勻，而且中性或酸性PH通常有利本發(fā)明的方法的進(jìn)行，PH為3.0至7.0特別好，加入酸化劑可以達(dá)到這目的，可以采用很多不同的酸化劑，對該劑的主要要求是不會對脲基酸作用物或苯并二氫吡喃-4-酮產(chǎn)品產(chǎn)生影響，并且不會受高錳酸鹽氧化劑所影響。無機(jī)和有機(jī)的酸化劑都可以用，典型的酸化劑有氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲磺酸和甲苯磺酸。冰乙酸是一特別方便的酸化劑。實際上，含有少量乙酸的水對本發(fā)明是一種很好的溶劑系統(tǒng)，特別當(dāng)水內(nèi)含有0.5至3%(體積)的乙酸。
將脲基酸作用物和高錳酸鹽氧化劑加入溶劑的次序并不重要，可以用隨便一種次序加入反應(yīng)劑。當(dāng)氧化進(jìn)行中，把固體或水溶液高錳酸鹽分批添入脲基酸作用物的溶液里有時是比較方便，這樣能夠逐次加入少量的高錳酸鹽直至少許過量，即起始脲基酸作用物有效地用高錳酸鹽滴定。當(dāng)脲基酸含有會被高錳酸鹽氧化的少量雜質(zhì)時，此技巧特別方便。
本發(fā)明的方法是在PH3.0至7.0下進(jìn)行。雖然加入游離羧酸形式的脲基酸作用物可達(dá)此目的，但亦能把脲基酸作用物以羧酸鹽的形式引入反應(yīng)介質(zhì)中。相應(yīng)地調(diào)節(jié)加入的酸化劑的份量，從而達(dá)到氧化所需的PH。當(dāng)然，進(jìn)行氧化的脲基酸的精確特質(zhì)(即游離酸或羧酸鹽)是決定于氧化所需的PH，脲基酸作用物能夠以不同的鹽的形式引進(jìn)反應(yīng)介質(zhì)中，不過最好是其陽離子的平衡離子不易被高錳酸鹽所氧化，所以，最佳的脲基酸鹽是堿金屬鹽(如鋰、鈉或鉀鹽)，或堿土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)，另一方面，雖然仍然可用胺鹽，但它通常是不被支持的。
本發(fā)明的氧化作用能在很大的溫度范圍下進(jìn)行，不過為保證有一個便利的反應(yīng)速率及反應(yīng)時間，反應(yīng)溫度通常由10至70℃，最好是20至50℃，在20至50℃的反應(yīng)溫度下，反應(yīng)時間通常是數(shù)小時，例如2至10小時。
本發(fā)明的有利特點在于容易分離出產(chǎn)品。當(dāng)氧化完成后，過量的高錳酸鹽及副產(chǎn)品二氧化錳能被加入的亞硫酸氫鹽如固態(tài)偏亞硫酸氫鈉所還原和加溶，然后可用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)，如過濾或用與水不混溶的、揮發(fā)性的有機(jī)溶劑萃取，以回收6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮，將該有機(jī)溶劑蒸發(fā)走可生產(chǎn)出需要的苯并二氫吡喃-4-酮(Ⅱ)。從本發(fā)明的方法直接獲得的苯并二氫吡喃-4-酮通常有足夠的質(zhì)量水平用作山梨糖偶酰的合成，例如根據(jù)美國專利4，130，714或4，435，578號的方法，不過該苯并二氫吡喃-4-酮產(chǎn)品能夠用標(biāo)準(zhǔn)的步驟凈化，如用色層分離法或再結(jié)晶法凈化，如果需要，可從甲醇中再結(jié)晶。
因此，用本發(fā)明的方法還原的6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮可根據(jù)美國專利4，435，578號的方法運用如下
6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮與堿金屬氰化物(如氰化鉀)和碳酸銨在一極性溶劑(如含水乙醇)中反應(yīng)數(shù)小時，溫度大約65℃，產(chǎn)生外消旋乙內(nèi)酰脲(Ⅵ)，該乙內(nèi)酰脲(Ⅵ)在堿性情形下水解為外消旋氨基酸(Ⅶ)，例如用大約四摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉或二摩爾當(dāng)量八水合氫氧化鋇，在水中回流幾小時，然后將該氨基酸(Ⅶ)用二摩爾當(dāng)量氰酸鉀在水中室溫下處理，反應(yīng)進(jìn)行得很快，生產(chǎn)出外消旋脲基酸(Ⅲ)，如前所述，此脲基酸與旋光性胺形成鹽，因而解析該脲基酸，(S)-脲基酸(Ⅳ)的胺鹽用過量的冰醋酸在90℃下處理數(shù)小時，如二小時后，從而轉(zhuǎn)化為山梨糖偶酰。
如上文指出，山梨糖偶酰是一種醛糖還原酶抑制劑，給予糖尿病人服用，對于控制糖尿病慢性并發(fā)癥，如神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和白內(nèi)障很有用。為此，山梨糖偶酰通常會根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥物做法被復(fù)合為藥物組成物，如藥片、膠囊、含水的懸浮液或注射液，可以口服或腸胃外用藥。對于病人，山梨糖偶酰的劑量大約每天每千克的體重約0.05毫克至約5.0毫克，可用單一或重復(fù)的劑量。更詳盡的內(nèi)容可參看美國專利4，130，714號。
以下例子和制備方法只是為更深一層的說明而設(shè)。
例一6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮17.3克(0.11摩爾)的高錳酸鉀、7.2克(0.12摩爾)的冰醋酸和1升水的混合物，在室溫的氮氣環(huán)境下攪拌直至得到一個溶液(10分鐘)，在大約兩分鐘內(nèi)，一面攪拌，一面分批把25.4(0.1摩爾)的(R)-和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的混合物〔組成的是70份(R)，30份(RS)〕加入上述得到的溶液中。得到的淤漿在22℃下攪拌10分鐘，然后慢慢加熱至40℃，再將熱源移去。繼續(xù)攪拌30分鐘，同一時間內(nèi)，反應(yīng)溫度慢慢升高至47℃，然后開始下降。再次把反應(yīng)混合物加熱，在50℃下攪拌30分鐘。
反應(yīng)混合物冷卻到23℃，在30分鐘內(nèi)，一面攪拌，一面分批加入41.6克(0.4摩爾)的亞硫酸氫鈉，繼續(xù)在22℃下攪拌30分鐘，然后用過濾的方法回收固體，用水清洗，再弄干，得到30.3克的固體，熔點為111-113℃。后者的固體懸浮在100毫升的水中，再加入15毫升12N的氫氯酸，產(chǎn)生穩(wěn)定的PH1.5。該酸化的混合物用二氯甲烷萃取，該組合的萃取液用水清洗，弄干(MgSO4)和在真空中濃縮為大約30毫升的淤漿。該淤漿用100毫升的己烷稀釋，經(jīng)蒸發(fā)將其容積減為大約50毫升。過濾所得的淤漿，所得的固體就用己烷清洗，然后弄干。這生產(chǎn)出11.0克(66%產(chǎn)量)的6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮，熔點為112至114℃。
該產(chǎn)物(在CDCl3)核磁共振光譜(60兆赫茲)表示出吸收光譜帶位于四甲基硅烷內(nèi)的低磁場7.9-7.0(多重峰3H)4.65(三重峰2H)和2.8(三重峰2H)ppm。
例二6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮題述的化合物，能夠根據(jù)例一的方法，用高錳酸鉀氧化(R)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸而成。
例三6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮重覆例一的步驟，不過用等摩爾量的高錳酸鋰、高錳酸鈉、高錳酸鈣或高錳酸鎂代替高錳酸鉀，就能獲得題述的產(chǎn)品。
例四6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮29.47千克高錳酸鹽在246升水中組成的溶液預(yù)熱到50℃，此溶液加進(jìn)預(yù)熱到50℃的43.27千克(R)-和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸〔成份約是70份(R)，30份(RS)〕在946升水里的混合物中，同時攪拌。這添加時間為1.5小時，當(dāng)加入了一半高錳酸鉀的時候，加入冰醋酸，從而維持PH在4.5至5.0之間，50℃、PH為4.5至5.0時再繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入31.7升濃氫氯酸，使PH降低為1.5。在50℃下，一面攪拌，一面分批把23.85克的固體亞硫酸氫鈉加入所得的混合物中，并且加入濃氫氯酸(大約51.5升)從而維持1.5的PH。繼續(xù)在50℃下攪拌30分鐘，然后將混合物過濾，殘余物在50℃下用水沖洗，在50℃下弄干，獲得題述產(chǎn)品的第一次收成，該母液15-20℃下攪拌3天，然后過濾，得到題述產(chǎn)品的第二次收成，總產(chǎn)量為25.2千克(87%產(chǎn)量)。
制劑一(RS)-4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸一含有78克(0.33摩爾)(RS)-6-氟代-螺〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮和208.3克(0.66摩爾)八水合氫氧化鋇在585毫升水中的攪拌了的淤漿慢慢加熱回流3小時以上，再回流16小時。該淤漿冷卻至80℃，在5分鐘以上的時間內(nèi)分批添加入78克粉狀NH4CO3，可見緩慢的起泡現(xiàn)象。在80℃攪拌了1.5小時后，該混合物被冷卻至60℃，在硅藻土上用2×100毫升的熱水來沖洗過濾該混合的濾液和洗滌物被汽提至200毫升，然后容許靜置一夜。再加入600毫升的2-丙醇，把這混合物加熱至70℃以溶解沉淀了的固體。將此熱溶液用活性碳處理，在硅藻土上，用熱的1∶1水∶2-丙醇清洗。該混合的濾液和洗滌物汽提至200毫升，用3×300毫升新鮮的2-丙醇將水驅(qū)除，再用200毫升的2-丙醇將所得的濃淤漿稀釋，冷卻至5℃，粒化半小時、過濾、然后風(fēng)干，從而生產(chǎn)出63.5克，91.2%的題述產(chǎn)品，其溶點為252至253℃(分解)。
制劑二(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸方法A在2.5分鐘里，將16.2克(0.2摩爾)氰酸鉀分批加入21.1克(0.1摩爾)(RS)-4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸與250毫升水組成的攪拌了的淤漿中。這幾乎完全的溶液在23℃下攪拌22小時，同時PH由6.8增至9.1，此時會出現(xiàn)完全的溶液。一小時以上的時間內(nèi)加入19.0毫升濃HCl，保持溫度于25-29℃。所得的淤漿粒化1小時(PH3.2至3.5)，用150毫升的水洗滌、過濾、局部風(fēng)干，再在50-55℃真空中干燥18小時，所得題述產(chǎn)品為20.0克，79%。
方法B47.2克(0.2摩爾)(RS)-6-氟代-螺〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮、28克(0.7摩爾)氫氧化鈉片和600毫升水的混合液加熱回流40小時，該反應(yīng)混合物被冷卻至24℃，加入6N氫氯酸，使PH由11.8降至5.0。PH低于8時，氣泡就會產(chǎn)生。當(dāng)該淤漿在PH5下攪拌20分鐘后，在兩分鐘內(nèi)加入32.5克(0.4摩爾)的氰酸鉀。將此混合物攪拌20小時，用過濾方法將少量的固體移去，并用50毫升的水清洗。加入6N氫氯酸將混合的濾液和洗滌物的PH由8.5調(diào)整至4.0，沉淀了的固體用過濾方法回收，用暖水清洗，然后風(fēng)干，生產(chǎn)出39.7克(78%產(chǎn)量)題述產(chǎn)品，熔點為198-199℃(分解)。
制劑三6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的(R)(+)-(1-苯基乙基)胺鹽在45-50℃下攪拌10.0克(39.4毫爾)(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸與40毫升甲醇所組成的淤漿。在4分鐘內(nèi)，把在45毫升醇里的4.87克(40.1毫摩爾)(R)(+)-(1-苯基乙基)胺加進(jìn)所得的稀淤漿中，產(chǎn)生一溶液，移去加熱池，混合物就慢慢冷卻至室溫，?；?6小時，然后過濾，生產(chǎn)出6.4克(86.6%產(chǎn)量)(S)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的(R)-(1-苯基乙基)胺鹽，熔點為206-210℃，〔α〕25D＝+54.3°(C＝0.3，甲醇)。
過濾出來的母液在真空中蒸發(fā)，生產(chǎn)出8.3克(R)-6-氟代-4-脲基并二氫吡喃-4-羧酸和(RS)-6-氟代-4-脲基并二氫吡喃-4-羧酸的(1-苯基乙基)胺鹽的混合物，熔點為198-200℃，〔α〕25D＝-35.4°(C＝0.5，甲醇)。
PH首先調(diào)整至10，以上述的混合鹽在乙酸乙酯與水之間分配。
將乙酸乙酯層分離，并用蒸發(fā)的方法回收旋光性胺，然后加入氫氯酸使水相的PH調(diào)整至1-2，并用新鮮的乙酸乙酯萃取。該有機(jī)相用少量額外的水清洗、干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，從而生產(chǎn)出(R)-和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的混合物。
制劑四6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的(1R，2S)(-)-麻黃素鹽方法A35.6克(0.14摩爾)6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸在1.07升丙酮內(nèi)的淤漿被攪拌回流(59℃)30分鐘，然后冷卻至54℃。在所得的淤漿里，一次加入24.4克(0.148摩爾)的(1R，2S)一麻黃素鹽。該淤漿稀釋近于溶液。不到2分鐘在55℃下，快速的結(jié)晶作用開始。該淤漿回流2小時，冷卻至40℃，該結(jié)晶固體用過濾回收，生產(chǎn)出26.1克(S)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的(1R，2S)-麻黃素鹽，熔點為204℃(分解)，〔α〕25D＝+37.0(C＝1，甲醇)。
該母液被冷卻至室溫，另一些固體用過濾方法回收，生產(chǎn)出1.3克的物料，熔點為180-185℃(分解)，〔α〕25D＝0(C＝1，甲醇)。該濾液在真空中蒸發(fā)，生產(chǎn)出32.9克(R)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的(1R，2S)-麻黃素鹽的混合物，熔點為72-90℃，〔α〕25D＝-55.7°(C＝1，甲醇)。
后一混合鹽在二氯甲烷(150毫升)與水(150毫升)之間分配，PH調(diào)整為11.5。該有機(jī)層被除去并在真空下蒸發(fā)，從而回收(1R，2S)-麻黃素鹽。該水層的PH則降低到3至4，沉淀了的固體經(jīng)過濾方法回收，生產(chǎn)出(R)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的混合物。
25克從上面得來的(S)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的(1R，2S)麻黃素鹽和250毫升丙醇組成的淤漿被攪拌加熱回流，然后該混合物被冷卻至40℃。用過濾方法回收固體，生產(chǎn)出24克純凈的(S)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸(1R，2S)麻黃素鹽，熔點為205℃，〔α〕25D＝+38.2°(C＝1，甲醇)方法B100克(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸和374毫升甲醇的混合物被回流加熱30分鐘，然后冷卻至59℃。在冷卻了的混合物里加入7.42毫升水，跟著加入68克的(1R，2S)-麻黃素鹽。這產(chǎn)生大量的沉淀，所得的混合物被回流45分鐘，然后冷卻至27℃。其固體用過濾方法固收，生產(chǎn)出70.4克(S)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸，〔α〕25D＝+44.36°(C＝1.04，甲醇)。
該濾液在真空下蒸發(fā)，生產(chǎn)出116.3克(R)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的(1R，2S)-麻黃素鹽的混合物，這混合鹽能用方法A尾部所敘述的方法轉(zhuǎn)化為(R)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的混合物。
制劑五(S)(+)-6-氟代-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(山梨糖偶酰)
9.6克(S)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的(1R，2S)-麻黃素鹽和68毫升冰醋酸的混合物在95℃下加熱1小時，然后在60℃真空下蒸發(fā)，這生產(chǎn)出20克的油性殘余物。該殘余物用50毫升60℃的水稀釋，跟著用50毫升10℃的水將它稀釋。加入4N氫氧化鈉使所得淤漿的PH調(diào)整至4.5，用過濾方法將該固體回收，生產(chǎn)出4.7克題述產(chǎn)品的粗制品，熔點為234-240℃，〔α〕25D＝+50.5°(C＝1，甲醇)。將4.0克的粗制品溶于60毫升沸騰的無水乙醇中，再將該乙醇溶液過濾，然后冷卻至24℃。用過濾的方法回收該固體，生產(chǎn)出2.0克(S)(+)-6-氟代-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮，熔點為240.5-243.0℃，〔α〕25D＝+55.4°(C＝1，甲醇)。
權(quán)利要求
1.一個由(R)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸或(R)-和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的混合物改造為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法，包括把上述的(R)-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸或(R)-和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的混合物在含水的或局部含水的溶劑系統(tǒng)內(nèi)與金屬高錳酸鹽起作用，溫度在10至70℃之間，PH在3.0至7.0之間。
2.一個根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其特征是所述金屬高錳酸鹽是一種堿金屬的高錳酸鹽。
3.一個根據(jù)權(quán)利要求
2所述的方法，其特征是所述堿金屬高錳酸鹽是高錳酸鉀。
4.一個根據(jù)權(quán)利要求
3所述的方法，其特征是該溶劑系統(tǒng)大體上是含水的。
5.一個根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，其特征是采用了0.7至2.0摩爾當(dāng)量的高錳酸鉀。
6.一個根據(jù)權(quán)利要求
5所述的方法，其特征是采用了1.0至1.2摩爾當(dāng)量的高錳酸鉀。
7.一個根據(jù)權(quán)利要求
5所述的方法，其特征是加入由氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸組成的一組酸中選出來的酸，使PH在3.0至7.0之間。
8.一個根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征是所述酸是乙酸。
9.一個根據(jù)權(quán)利要求
8所述的方法，其特征是6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮是從(R)-和(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的混合物所改造得來的。
10.一個根據(jù)權(quán)利要求
9所述的方法，其特征是所述(R)-與所述(RS)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的比例是在20∶1至1∶2范圍之內(nèi)。
11.一個根據(jù)權(quán)利要求
10所述的方法，其特征是所述溶劑系統(tǒng)是含有0.5至3%(體積)冰乙酸的水。
專利摘要
6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮能夠用高錳酸鹽，特別是高錳酸鉀，氧化6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸或(R)-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸和其外消旋變體的混合物改造得來。6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮是一種化學(xué)中間產(chǎn)品，用于制備山梨糖偶酰。在臨床上用來控制糖尿病的慢性并發(fā)癥。(R)-6-氟代-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸及其外消旋變體是由6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮生產(chǎn)山梨糖偶酰時的副產(chǎn)物。
文檔編號C07D311/22GK85106603SQ85106603
公開日1987年3月18日 申請日期1985年8月31日
發(fā)明者穆爾 申請人:美國輝瑞有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan