專利名稱:一種制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3- 噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒性鹽類的方法
6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物是具以下化學(xué)式的化
HO2作為氮原子上的酸性氫的結(jié)果，該化合物可形成鹽類(與堿)。這些無毒性鹽，例如Na，K和Ca鹽，由于它們具有甜味，這些甜味在某些情況下更濃，所以可在食品領(lǐng)域內(nèi)用作增甜劑，其K鹽(“Acesulfame K”或僅稱“Acesulfame”)尤為重要。
有許多已知方法用于制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒性鹽類，見Angewandte Chemie 85，第22期(1973)965～973頁，相當(dāng)于國際版第12卷，第11期(1973)第869～76頁，幾乎所有的方法均由氯-或氟磺酰基異氰酸酯(XSO2NCO，X是氯或氟)開始制備。以氯-或氟磺酰基異氰酸酯與單甲基乙炔，丙酮，乙酰乙酸，乙酰乙酸叔丁酯或芐基丙烯基醚(通常是多步反應(yīng))反應(yīng)，得到乙酰乙酰胺-N-磺酰氯或氟，該化合物于堿作用下(例如甲醇KOH)，環(huán)化得與6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物相應(yīng)的鹽類。當(dāng)需要時(shí)，該游離噁噻嗪酮可用常規(guī)方法(以酸)由其鹽類制得。
另一種制備噁噻嗪酮中間體乙酰乙酰胺-N-磺?；锏姆椒?，是由氨基磺酰氟H2NSO2F開始制備的，它是氟代磺酰基異氰酸酯的部分水解產(chǎn)物(西德公開專利2453063號(hào))。氨磺酸的氟化物H2NSO2F再與大約等摩爾量的乙酰乙酰化劑雙烯酮，于惰性有機(jī)溶劑中，于胺存在下，溫度約為-30～100℃反應(yīng);該反應(yīng)是依下列反應(yīng)式進(jìn)行的(所用的胺是三乙胺)
乙酰乙酸胺-N-磺酰氟接著再以用堿的常用方法，例如甲醇KOH使乙酰乙酯胺-N-磺酰氟環(huán)化成增甜劑
雖然某些已知的方法提供了6-甲基-3，4-二氫-1，3，4-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物和它的無毒性鹽類十分滿意的產(chǎn)率(以起始物氨基磺酰鹵計(jì)，高達(dá)理論值約85%)，但它們?nèi)孕韪倪M(jìn)。特別是從工業(yè)上的目的而言，這是因?yàn)樗栌玫钠鹗荚下?或氟磺?；惽杷狨ゲ灰兹〉?制備氯-或氟磺?；惽杷狨r(shí)，出于原料(HCN，Cl2，SO3和HF)的原因，其中某些在操作時(shí)是有些難聞的，所以需要相當(dāng)?shù)念A(yù)防措施和安全安排。氯-或氟磺酰異氰酸酯的制備基于以下反應(yīng)式
要代替根據(jù)上述2453063號(hào)，西德公開專利方法中的氨基磺酰氟，例如由相當(dāng)容易得到的(例如從NH3+SO3而得的)氨基磺酸H2NSO3H或其鹽類并不樂觀，因?yàn)榘被撬徕cH2NSO3Na與雙烯酮在堿性水溶液中的反應(yīng)，無法得到能被分離提純的產(chǎn)物。更確切地說該反應(yīng)可得到1∶1的加成化合物，至少在該反應(yīng)中，可能有部分形成，它僅是與氯化重氮4-硝基苯基偶聯(lián)形式的產(chǎn)物，是淡黃色染料，見Ber.83(1950)，第551～558頁，特別是第555頁，試驗(yàn)敘述前的最后一段及第558最后一段
此外，乙酰乙酰胺-N-磺酸還被假定是6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物在水溶液中沸騰時(shí)分解的中間產(chǎn)物，見前言中引用的文獻(xiàn)Angew Chemie(1973)引用的部分
由于制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒性鹽類的現(xiàn)有技術(shù)，不能完全滿足工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，特別是所需用的起始原料不易獲得，因此，本發(fā)明之目的是要適當(dāng)?shù)馗倪M(jìn)已知的方法或發(fā)展一種新的改進(jìn)了的生產(chǎn)方法。
根據(jù)本發(fā)明利用乙酰乙酰胺同至少約為其兩倍摩爾數(shù)的SO3反應(yīng)這一目的已達(dá)到。
本發(fā)明是一種由乙酰乙?；衔镩_始，制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒鹽類的方法，該方法包括，用乙酰乙酰胺和至少約為其兩倍摩爾數(shù)的SO3，在適宜的惰性無機(jī)或有機(jī)溶劑中反應(yīng)，而后，用堿中和在反應(yīng)中生成的酸式6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。
反應(yīng)期間，可能是先由1摩爾的乙酰乙酰胺與1摩爾的SO3生成乙酰乙酰胺-N-磺酸，然后再與另1摩爾的SO3環(huán)化生成6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物
以乙酰乙酰胺計(jì)，該反應(yīng)的產(chǎn)率為理論值的30～90%。本法代表了這一領(lǐng)域中一個(gè)相當(dāng)?shù)倪M(jìn)步，尤其是因?yàn)槠鹗荚虾唵吻覂r(jià)格合理，而且反應(yīng)極易進(jìn)行。
令人驚奇的是，反應(yīng)發(fā)生了尤其是環(huán)閉合反應(yīng)，因?yàn)橐荒栆阴Ｒ阴?N-磺酸失去一摩爾水所產(chǎn)生的環(huán)化反應(yīng)未曾發(fā)生，或者未以任一速度與其他脫水劑發(fā)生，例如P2O5，乙酸酐，三氟乙酸酐，氯化亞砜等。
乙酰乙酰胺可由例如乙酰乙酰氟或雙烯酮和NH3制得，而且是一種容易得到的工業(yè)產(chǎn)品。
用乙酰乙酰胺和至少近似二倍摩爾數(shù)的SO3(每摩爾乙酰乙酰胺)反應(yīng)，SO3的量每摩爾乙酰乙酰胺以約2～20摩爾為較好，以約4～10摩爾為最好?？梢怨腆w或液態(tài)或凝結(jié)成SO3蒸汽而加入反應(yīng)混合物中。但更一般的加入方式是，以SO3溶于濃硫酸，液態(tài)SO2或惰性有機(jī)溶劑的溶液加入。
還可以用能放出SO3的活性的SO3衍生物，當(dāng)在反應(yīng)中，以活性的SO3衍生物部分取代游離的SO3則更為理想。這些活性SO3衍生物的實(shí)例是，SO3與叔胺或N-烷基取代的羰基胺的加成化合物，以每個(gè)N原子上具有多至20個(gè)碳原子的叔胺為較好，以多至10個(gè)碳原子的為更好。下列三級(jí)胺可作為實(shí)例敘述三甲胺，三乙胺，三正丙胺，三異丙胺，三正丁胺，三異丁胺，三環(huán)己胺，乙基二異丙胺，乙基二環(huán)己胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，芐基二甲胺，吡啶，取代的吡啶，如甲基吡啶，二甲基吡啶，可力丁或甲基乙基吡啶，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，N-甲基嗎啉，N，N′-二甲基哌嗪，1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，也可以是四甲基六亞甲基二胺，四甲基亞乙基二胺，四甲基亞丙基二胺，四甲基亞丁基二胺，及1，2-二嗎啉基乙烷，五甲基二亞乙基三胺，五乙基二亞乙基三胺，五甲基二亞丙基三胺，四甲基二氨基甲烷，四丙基二氨基甲烷，六甲基三亞乙基四胺，六甲基三亞丙基四胺，二亞異丁基三胺或三亞異丙基四胺。
特別適宜的活性SO3衍生物是
(CH3)3N·SO3，(C2H5)N·SO3，吡啶·SO3，2-甲基吡啶·SO3，2，6-二甲基吡啶·SO3和可力丁·SO3。加成化合物如HCON(CH3)2·SO3，也可成功地應(yīng)用。
在原處也可能產(chǎn)生加成物。
雖然在原則上講，根據(jù)本發(fā)明也可不用溶劑而進(jìn)行反應(yīng)，但以在惰性無機(jī)或有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)為更好。適宜的惰性無機(jī)或有機(jī)溶劑是指那些不會(huì)與SO3或它的活性衍生物，或與乙酰乙酰胺或反應(yīng)的最終產(chǎn)物以不期望的方式發(fā)生反應(yīng)的液體。因而，特別由于SO3及其活性加成物相當(dāng)大的活性，因此只有相當(dāng)少數(shù)溶劑適用于此目的。
適宜的溶劑有無機(jī)溶劑液態(tài)SO2;
有機(jī)溶劑鹵代脂肪烴，以具有多至4個(gè)碳原子的為好，例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，三氯乙烯，四氯乙烯，三氯氟乙烯等等;與低脂肪醇生成的碳酸酯，以甲醇或乙醇的為好;硝基烷類，以多至4個(gè)碳原子的為好，特別是硝基甲烷;吡啶及烷基取代吡啶，以可力丁為好;脂族砜類，以環(huán)丁砜為好。
有機(jī)溶劑可單獨(dú)或混合使用。
特別適宜的有機(jī)溶劑有二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，碳酸二甲酯，硝基甲烷和可力丁。
惰性溶劑的用量并嚴(yán)格限制。使用溶劑時(shí)，僅要求保證有足夠的反應(yīng)物的溶液，上限則依經(jīng)濟(jì)因素而定。
反應(yīng)溫度一般約在-70～+180℃之間，以在約-40～+90℃之間為好。
反應(yīng)通常在氣壓下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間可以是數(shù)分鐘(在較高溫時(shí))至數(shù)天(在較低溫范圍內(nèi))。
反應(yīng)可以用這樣的方式進(jìn)行先引入適當(dāng)?shù)囊阴Ｒ阴０啡芤?，而后再?jì)量供給溶解狀態(tài)的SO3或其活性加成物;或?qū)⑦@兩種反應(yīng)物同時(shí)導(dǎo)入反應(yīng)室中;或先引入SO3或其活性衍生物，然后導(dǎo)入乙酰乙酰胺;或者例如以1～5摩爾活性SO3衍生物(每摩爾乙酰乙酰胺)以1至2摩爾為較佳，在大約-30～+180℃，以0～90℃為較佳的溫度處理乙酰乙酰胺約20分鐘至48小時(shí)，以大約30分鐘為較佳，然后將該溶液計(jì)量導(dǎo)入SO3中。
乙酰乙酰胺以先與活性SO3衍生物反應(yīng)為較好，接著再開始部分通入SO3，然后再將乙酰乙酰胺及活性SO3衍生物的反應(yīng)溶液同SO3一起，連續(xù)地或分批地計(jì)量導(dǎo)入。
當(dāng)反應(yīng)完成后，通常將該混合物進(jìn)一步攪拌半小時(shí)至數(shù)小時(shí)。
反應(yīng)混合物用常規(guī)方法操作。當(dāng)用惰性有機(jī)溶劑(與水不混容的)作為反應(yīng)介質(zhì)時(shí)，可以下例方式操作，例如在含SO3的溶液中，加入10倍摩爾量(以SO3計(jì))的冰或水，造成相分離已形成的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物主要存在于有機(jī)相中。仍存在于硫酸水溶液中的部分，可用有機(jī)溶劑，如二氯甲烷，乙酸乙酯萃取出來。將合并的有機(jī)相進(jìn)行干燥，如用硫酸鈉，并蒸發(fā)。如要獲取游離化合物，可用常規(guī)方法提純(以結(jié)晶法為較好)。產(chǎn)率以乙酰乙酰胺計(jì)，約為理論值的30至90%。
然而，如果要獲取6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的無毒性鹽類，可以接著用堿中和。為此目的，用適宜的堿去中和有機(jī)相為好，以用鉀堿為更好，如KOH，KHCO3，K2CO3及醇化鉀等，該有機(jī)相在反應(yīng)混合物的操作中已被合并、干燥、蒸發(fā)過的，并存在于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如醇、酮、酯或醚，或水中。然后噁噻嗪酮在把溶液適當(dāng)蒸發(fā)后以結(jié)晶形式沉淀出來，還能以重結(jié)晶法提純。
中和步驟的產(chǎn)率為100%。
以下面的實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明。本發(fā)明的實(shí)施例后接一個(gè)比較例，它顯示出乙酰乙酰胺-N-磺酸與SO3以外的脫水劑不環(huán)化，本例中為P2O5。
實(shí)例1
在-60℃，將5.1g(50mmol)的乙酰乙酰胺溶于50ml的CH2Cl2中，逐滴加入到溶有8ml(200mmol)液體SO3的50ml CH2Cl2中。2小時(shí)后，將50ml乙酸乙酯和50ml水加入到溶液中。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取兩次以上。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并將殘留物溶于甲醇。以甲醇化KOH中和該溶液，6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的鉀鹽即沉淀出來。
產(chǎn)率3.1g＝31%。
實(shí)例2將15.9g(100mmol)吡啶SO3絡(luò)合物和5.1g(50mmol)乙酰乙酰胺溶于100mlCH2Cl2中，在室溫下攪拌17小時(shí)，然后在10分鐘內(nèi)，將該混合物在溫度為-30℃時(shí)，滴加到12ml(300mmol)SO3溶于50ml CH2Cl2的溶液中，20分鐘以后，按實(shí)例1的方法操作之。
產(chǎn)率7.9g＝79%。
實(shí)例3將4ml(100mmol)SO3溶于20ml CH2Cl2的溶液，在-40℃下滴加入到13，2ml(110mmol)2，4，6-可力丁溶于50ml CH2Cl2的液體中。然后在室溫下，將該溶液與9.1g(90mmol)乙酰乙酰胺攪拌23小時(shí)。其后，在-30℃下于1小時(shí)內(nèi)將該溶液滴加到4.4ml(10mmol)SO3溶于200mlCH2Cl2的溶液中。在12，24，36和48分鐘之后，分別加入4.4ml(110mmol)SO3。20分鐘以后加入90ml水，如實(shí)例1操作。
產(chǎn)率11.8g＝65%。
實(shí)例4將4ml(100mmol)SO3溶于20ml的CH2Cl2，把該溶液在-40℃滴加到到15，2ml(110mmol)三乙胺溶于50ml 1.2-二氯乙烷的溶液中。該溶液與5.1g(50mmol)乙酰乙酰胺煮沸4小時(shí)。然后冷卻至-30℃，將其在1小時(shí)內(nèi)滴加到2.4ml(60mmol)SO3溶于50ml CH2Cl2的溶液中。在12，24，36和48分鐘后分別加入2.4ml(60mmol)SO3。20分鐘后，按實(shí)例1操作之。
產(chǎn)率1g＝10%。
實(shí)例5將4ml(100mmol)SO3溶于20ml的CH2Cl2中，然后在-40℃將該其滴加到13，2ml(110mmol)2，4，6-三甲基吡啶溶于50ml CH2Cl2的溶液中。加入5.1g(50mmol)乙酰乙酰胺后，將該混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。將該溶液在1小時(shí)內(nèi)，滴加到2.4ml(60mmol)SO3溶于50ml CH2Cl2的溶液中，溫度為-30℃。在12，24，36和48分鐘后，分別加入2.4ml(60mmol)SO3。20分鐘后，按實(shí)例1操作該混合物。
產(chǎn)率9g＝90%。
實(shí)例6將5.1g(50mmol)乙酰乙酰胺和6.9ml三乙胺溶于100ml CH2Cl2中，在-25℃至60分鐘內(nèi)，將其滴加到8ml(200mmol)液態(tài)SO3溶于150ml CH2Cl2的溶液中，然后在-25℃下將該混合物攪拌90分鐘。而后以與實(shí)例1相同的方法操作之。
產(chǎn)率3.7g＝37%。
實(shí)例7操作過程按實(shí)例6進(jìn)行，只是用16g(200mmol)固態(tài)SO3替代了8ml(200mmol)液態(tài)SO3。
實(shí)例8將5.1g(50mmol)乙酰乙酰胺溶于100ml CH2Cl2中，然后在-25℃，于30分鐘內(nèi)，將其滴加到15.5ml(250mmol SO3)65%發(fā)煙硫酸與150mlCH2Cl2的混合物中，然后在-25℃將該混合物攪拌60分鐘。以與實(shí)例1相同的方式操作之。
產(chǎn)率2.3g＝23%。
比較例先將35.42g(250mmol)P2O5加至250ml CH2Cl2內(nèi)。在-25℃，于60分鐘內(nèi)，將62.5ml乙酰乙酰胺-N-磺酸溶于CH2Cl2(含0.05mole)磺酸，即9g)的溶液逐滴加入。在-25℃靜置60分鐘后，按實(shí)例1操作之。用薄層色層析法，在反應(yīng)產(chǎn)物中檢測不出6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物或其鉀鹽。
權(quán)利要求
1.一種以乙酰乙?；衔镒鳛槠鹗荚?，制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒性鹽類的方法，包括以乙酰乙酰胺與至少約為其二倍摩爾數(shù)的SO3，在惰性無機(jī)或有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然后再以堿中和在此反應(yīng)中所得到的酸式6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。
2.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其中所用SO3的量為每摩爾乙酰乙酰胺約2～20摩爾，以4～10摩爾為更好。
3.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1或2所述的方法，其中部分SO3是以其活性衍生物形式使用的，以其三級(jí)胺類為更好。
4.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其中所用的惰性無機(jī)溶劑為液態(tài)SO2，而惰性有機(jī)溶劑為下列至少一種溶劑鹵代脂肪烴，以具有不多于4個(gè)碳原子的為較好;低脂肪醇生成的碳酸酯，以甲醇或乙醇的碳酸酯為較好;硝基烷，以具有不多于4個(gè)碳原子的為較好;吡啶及烷基取代吡啶，以可力丁為較好，脂族砜，以環(huán)丁砜為較好。
5.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1或4所述的方法，其中所用的惰性有機(jī)溶劑為至少下列中的一種溶劑二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，二碳酸二甲酯，硝基甲烷及可力丁。
6.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其中反應(yīng)是在溫度為約-70至+180℃之間進(jìn)行的，以約-40至+90℃為較好。
7.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其中用于中和6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的堿，是鉀堿。
專利摘要
6-甲基-3，4-二氫-1，2，3- 噻嗪-4-酮2，2-二氧化物是以每摩爾乙?；阴０泛椭辽偌s為其兩倍摩爾數(shù)的SO
文檔編號(hào)C07D291/00GK85104278SQ85104278
公開日1986年12月3日 申請日期1985年6月5日
發(fā)明者卡爾·克勞布, 阿道夫·林基斯, 迪特爾·羅伊斯克林格 申請人:赫徹斯特股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan