專利名稱:對稱(s)-甘油醛丙酮化合物的制備方法
本發(fā)明講述(s)-甘油醛丙酮化合物的制備方法，特別是關(guān)于包括以下一些反應(yīng)的幾種制備(s)-甘油醛丙酮化合物的方法一種方法包括在一酸性條件下將3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽與次氯酸鹽離子或次氯酸反應(yīng)，生成(s)-甘油醛丙酮化合物;另一種方法包括將5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸或其鹽與一氧化劑反應(yīng)，生成3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽，然后，再在一酸性條件下將3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽與次氯酸鹽離子或次氯酸反應(yīng)，生成(s)-甘油醛丙酮化合物;再一種方法包括(1)將L-抗壞血酸或其鹽與丙酮或與之相當?shù)某Ｒ?guī)化合物反應(yīng)，生成5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸或其鹽;(2)將5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸或其鹽與一氧化劑反應(yīng)，生成3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽;(3)在一酸性條件下，將3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽與次氯酸鹽離子或次氯酸反應(yīng)，生成(s)-甘油醛丙酮化合物。這些反應(yīng)可描述如下
(s)-甘油醛丙酮化合物用作為合成各種藥物、農(nóng)業(yè)化學藥劑和天然存在物質(zhì)的原料。已知幾種合成(s)-甘油醛丙酮化合物的方法。例如，用硼氫化鈉還原5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸，然后用堿水解，用四醋酸鉛氧化〔見《美國化學學會誌》(Jourual of the American Chemical Society)102卷，6304頁，1980〕;或者，用氫化鋰鋁還原5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸，然后用偏高碘酸鈉氧化〔見雜誌《雜環(huán)化合物》(Heterocycles)，19卷，327頁，1982〕，或者，將L-抗壞血酸進行高壓催化還原，得到L-古洛糖酸γ-內(nèi)酯，此內(nèi)酯通過丙酮化合物在5，6位上得到保護，然后再用偏高碘酸鈉氧化〔瑞士專利申請?zhí)朜o.1061/83〕。但是，上述方法很難作為工業(yè)生產(chǎn)方法，因為它們要用價格昂貴的化學藥劑，如四醋酸鉛、偏高碘酸鈉、硼氫化鈉和氫化鋰鋁。
按照本發(fā)明，(s)-甘油醛丙酮化合物是用3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽與次氯酸鹽離子或次氯酸在一酸性條件下反應(yīng)而制得的。這個方法所用的化學藥劑不貴，而且，在收率上也超過以前的工藝方法。因此，可以以工業(yè)規(guī)模實際應(yīng)用。原料3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽可以用工業(yè)上便利的方法制取，例如，用5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸或其鹽與一氧化劑反應(yīng)而制得。化合物5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸或其鹽也可用一工業(yè)上便利的方法制取。例如，用L-抗壞血酸或其鹽與丙酮或與之相當?shù)某Ｒ?guī)化合物反應(yīng)而制得。
實際應(yīng)用本發(fā)明時，可以使用呈游離酸形式或常規(guī)鹽形式的3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸作原料。這樣的鹽，通常都制成堿金屬鹽或堿土金屬鹽使用，如鈉鹽或鈣鹽。鹽可能含結(jié)晶水(例如1-2摩爾)，在反應(yīng)混合物中會轉(zhuǎn)化成游離酸，因此，能充分地與次氯酸鹽離子或次氯酸起化學反應(yīng)?；瘜W藥劑，即次氯酸鹽離子或次氯酸可用常規(guī)方法制得。例如，通過在有汞或鉍催化劑條件下，將氯氣通入水中的辦法;或者更簡便些，通過酸化含次氯酸鹽的水溶液的辦法而制取。這樣的次氯酸鹽，通常都制成次氯酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽使用，如次氯酸鈉或次氯酸鈣。由于次氯酸鹽在一酸性條件下，可以釋出次氯酸鹽離子或次氯酸，所以，可以用次氯酸鹽作為次氯酸鹽離子或次氯酸的來源。同時以3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸鈣二水合物(下面簡寫為CIT)作原料，以次氯酸鈉的氫氧化鈉水溶液作次氯酸鹽離子或次氯酸的來源是比較好的。市場上可以買到次氯酸鈉的強堿溶液，例如，商品名稱為Antiformin的產(chǎn)品。按照本發(fā)明，3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽是在酸性條件下與次氯酸鹽離子或次氯酸反應(yīng)的。適合反應(yīng)的PH值范圍大致為3-7，最好大致為4-6。這樣的條件可以通過下述辦法造成，例如，與次氯酸鹽一起，往反應(yīng)體系中加入無機酸(如鹽酸、硝酸)，或往反應(yīng)體系中加入次氯酸鹽離子或次氯酸(制備方法同前)的酸性溶液，用后一種方式較好。在后一種情況下，次氯酸對于反應(yīng)體系來說，既起酸化劑作用，又起與3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽反應(yīng)的配合劑作用。這樣的次氯酸鹽離子或次氯酸的酸性溶液可以通過，例如，往次氯酸鹽或其溶液中加入酸，如無機酸(如次氯酸、硝酸)而制得。特別是，當使用次氯酸鈉時，可以通過，例如，往冷卻至0-5℃的上述Antiformin中加入鹽酸(濃鹽酸或稀鹽酸，最好是1-3N的)，直至PH值大約達到6的辦法制取上述次氯酸溶液。使用前，可用已知方法，如日本藥典(第10版，1981年)上所講的方法分析Antiformin的有效氯含量。然后，根據(jù)氯含量要求決定其使用量。通常，Antiformin的使用量相當于1～3當量的有效氯(對原料3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽而言)。
在反應(yīng)過程中，如果需要，為了將PH值保持在上述酸性范圍內(nèi)，可加入適當量的無機酸(如鹽酸、硝酸)或堿(如氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液)。進行反應(yīng)時，使用一個溶劑，以有利于溶解原料3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽。例如，純水就是一個最常用的溶劑。溶劑的適宜用量，至少是原料3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽的五倍(體/重)，最好是九倍(體/重)。
反應(yīng)溫度通常為0-70℃。例如，反應(yīng)可以在10℃或低于10℃的溫度下開始，然后逐漸升溫至35℃左右，并保持這一溫度，直至反應(yīng)結(jié)束。另一種條件是，反應(yīng)可以在大約50℃的溫度下開始，然后在整個反應(yīng)期間都保持這一溫度。至于反應(yīng)時間，可以在1-1.5小時內(nèi)將藥劑次氯酸鹽離子或次氯酸加到含有原料3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽的溶液中，然后，攪拌反應(yīng)混合物1-1.5小時，直到反應(yīng)結(jié)束。但是，這種條件并不是絕對的。例如，如果由于次氯酸鹽離子或次氯酸分解而使反應(yīng)進行不完全，則可以加入補充量的次氯酸鹽藥劑(如次氯酸鹽，次氯酸鹽離子或次氯酸)。根據(jù)本發(fā)明，可以得到高收率(不低于80%)的(s)-甘油醛丙酮化合物。
如果反應(yīng)結(jié)束時，反應(yīng)體系中還多余一定量的次氯酸鹽離子或次氯酸，則可加入相當于多余次氯酸鹽離子或次氯酸數(shù)量的硫代硫酸鈉。反應(yīng)混合物就其原樣(如果其中沒有多余的次氯酸鹽離子或次氯酸)或在加了硫代硫酸鈉后進行減壓脫氣，然后用堿(如氫氧化鈉水溶液，碳酸鈉水溶液)中和，得到一個中性的含(s)-甘油醛丙酮化合物的水溶液。往此水溶液中加入一有機溶劑(如二氯甲烷)，令(s)-甘油醛丙酮化合物與一伯胺(如2，4-二甲氧基芐胺)按常規(guī)方式反應(yīng)，然后分離生成的亞胺化合物(席夫堿)，肯定就可得到(s)-甘油醛丙酮化合物。為了分離出(s)-甘油醛丙酮化合物，可用一有機溶劑(如二氯甲烷、醋酸乙酯)反復抽提上述中性水溶液，再以常規(guī)方式干燥提取物。用減壓蒸餾法脫除溶劑后，得到一個無色、透明的油狀(s)-甘油醛丙酮化合物。如果需要，可再通過減壓蒸餾將(s)-甘油醛丙酮化合物加以純化(沸點64-66℃/35毫米汞柱)。
CIT氧化時，如果不用本發(fā)明中所用的次氯酸鹽(如次氯酸鹽、次氯酸鹽離子、次氯酸)，而用其他氧化劑，則得不到(s)-甘油醛丙酮化合物，而得到甘油酸丙酮化合物(用高錳酸鉀時)或只能得到收率很低(20-30%)的(s)-甘油醛丙酮化合物(在有醋酸鐵的情況下，用過氧化氫水溶液時)。
3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽可以經(jīng)下述方式合成得到將5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸或其鹽(例如，像鈉鹽或鈣鹽這樣的堿金屬鹽或堿土金屬鹽)與一氧化劑反應(yīng)，生成3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽。可以用過氧化氫、高錳酸鈉、高錳酸鉀等作這樣的氧化劑。其中，以使用過氧化氫(最好是過氧化氫水溶液)為好。氧化劑用量通常相當于原料5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸的1-10摩爾，最好為1-5摩爾。上述氧化反應(yīng)通常用已知方法，并經(jīng)常在一溶劑中進行。用對反應(yīng)無有害影響的常規(guī)溶劑，如水等，作這樣的溶劑。視氧化劑的不同，根據(jù)已掌握的知識適當選擇所用溶劑。反應(yīng)溫度并不特別嚴格規(guī)定，通常為-5-70℃。比較合適的是反應(yīng)在室溫下(如10-30℃)或在加熱條件下(如30-70℃)進行。反應(yīng)時間沒有嚴格規(guī)定，通常在10分鐘-5小時內(nèi)結(jié)束。這些條件是根據(jù)已知的氧化工藝方法選定的。得到的3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽可用眾所周知的方法，如濃縮，改變PH值，改變?nèi)軇軇┏樘岷蜕V法予以分離和提純。可以得到呈酸或呈其鹽形式(例如，像鈉鹽或鈣鹽這樣的堿金屬鹽或堿土金屬鹽)的3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸。更合適一些，可制取白色結(jié)晶狀的二水合鈣鹽(CIT)形式的3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸，但沒有進行分離的反應(yīng)混合物也可用作下一道工序的原料(美國專利申請?zhí)?48116)。
5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸或其鹽可以按下述方式合成得到在有一酸性催化劑，如無機酸(如鹽酸、硫酸、硝酸)或有機酸(如對甲苯磺酸等)的條件下，將L-抗壞血酸或其鹽(例如，像鈉鹽或鈣鹽這樣的堿金屬鹽或堿土金屬鹽)與丙酮或一與之相當?shù)某Ｒ?guī)化合物反應(yīng)。與丙酮相當?shù)某Ｒ?guī)化合物有2，2-二-(C1-4烷氧基)丙烷或2-(C1-4烷氧基)丙烷。其中所用的C1-4烷氧基有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基等。常用2，2-二甲氧基丙烷，2，2-二乙氧基丙烷或2-甲氧基丙烯作相當于丙酮的化合物。丙酮或與之相當?shù)某Ｒ?guī)化合物的用量，對L-抗壞血酸或其鹽而言，通常為1-20摩爾，最好為1-5摩爾。反應(yīng)通常在一溶劑中進行。通常，以常規(guī)溶劑，如丙酮、N，N-二甲亞砜、甲醇、乙醇等作溶劑。丙酮也能起一個溶劑的作用。這樣，丙酮就既作一個藥劑用，又作一個溶劑用，可以采用大過量的丙酮。反應(yīng)溫度不特別限制，反應(yīng)在室溫(例如10-30℃)或加熱(例如30-100℃)條件下進行較合適，在幾分鐘(例如1-30分鐘)到幾天(例如1-5天)內(nèi)完成。生成的5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸可以用已知方法，如濃縮、結(jié)晶和再結(jié)晶的方法予以分離和提純。5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸可以制成呈酸的或呈其鹽形式的(例如，像鈉鹽或鈣鹽這樣的堿金屬鹽或堿土金屬鹽)。但是，沒有進行分離的反應(yīng)混合物也可用作下一道工序的原料(美國專利申請?zhí)?48116)。
如上所述，本發(fā)明的特點就是將5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸通過一系列氧化反應(yīng)，制得(s)-甘油醛丙酮化合物，而以前的一些方法則包含以L-抗壞血酸或5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸為原料，進行還原和氧化兩種反應(yīng)來制取(s)-甘油醛丙酮化合物。
按照本發(fā)明制得的(s)-甘油醛丙酮化合物用作為合成各種藥物，農(nóng)業(yè)化學藥劑和天然存在物質(zhì)等的原料。例如，用它來合成抗癲癇藥、抗高血壓藥GABOB〔(R)-(-)-γ-氨基-β-羥基-丁酸〕〔美國化學學會誌(The Journal of the Amirican Chem-ical Society)，102卷，6304頁，1980〕。由(s)-甘油醛丙酮化合物和一伯胺反應(yīng)生成的亞胺化合物(席夫堿)在有堿、生成β-內(nèi)酰胺環(huán)的條件下，與各種酰基氯或活性酯反應(yīng)時，就發(fā)生立體有擇環(huán)閉合。更準確地說，在有三乙胺存在的條件下，(s)-甘油醛丙酮化合物2，4-二甲氧基芐亞胺和N-酞酰甘氨酸氯化物反應(yīng)，得到高收率高立體有擇的N-〔(3S，4S)-順式-1-(2，4-二甲氧基芐基)-4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二噁茂烷-4-基〕-2-氧代-3-氮雜環(huán)丁基〕酞酰亞胺(瑞士專利申請?zhí)?416/82)。這后一種化合物主要用作為合成各種單純的β-內(nèi)酰胺抗菌素，如一個新的、廣譜單內(nèi)酰胺抗菌的(3S，4S)-3-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(羧基甲氧基亞氨基)乙酰胺基〕-4-氨基甲酰氧甲基-2-氮雜環(huán)丁酮＊-1-磺酸(AMA-1080)〔瑞士專利申請?zhí)?524/81，3416/82和3417/82〕。(＊Azeticlinone)現(xiàn)在，用下列實例進一步更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明又不局限于這些實例。
實例1將2.31克CIT溶解在20毫升純水中，使溶液冷卻到5℃，再用2N鹽酸將其PH值調(diào)到5。向此溶液中一滴滴地加入7.5毫升的Antiformin(有效氯10重/體%)和7毫升的2N鹽酸，同時，使反應(yīng)混合物的PH值保持為4.5-5.5，再在10℃或低于10℃的溫度下，將得到的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后，在30分鐘內(nèi)把溫度升高到25℃，并在此溫度下繼續(xù)攪拌1小時。進一步，在同樣溫度下向反應(yīng)混合物一滴滴地加入1毫升的Antiformin和2N鹽酸，在同樣溫度下將所得混合物攪拌1小時，同時，保持PH值為4.5～5.5。將0.2克的硫代硫酸鈉加到混合物中，以終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物在減壓下脫氣，用氫氧化鈉水溶液把PH值調(diào)到7，用氯化鈉飽和，用二氯乙烷(每次30毫升)抽提五次，用醋酸乙酯(每次30毫升)抽提四次。將提取物合并在一起，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸出溶劑，得到1.0克的油。此油再在一微型蒸餾器中進行減壓蒸餾，得到780毫克(收率60%)的(s)-甘油醛丙酮化合物。沸點64-66℃/35毫米汞柱。
IH核磁共振光譜CDCl3δ9.77(1H，寬，單峰)δ1.49(3H，單峰)δ1.42(3H，單峰)實例2將92.4克的CIT溶解在800毫升純水中，使溶液冷卻到5℃，用1N鹽酸把溶液的PH值調(diào)到6。另外，將230毫升的Antifor-min(有效氧10重/體%)冷卻到5℃，一滴滴地加入3N鹽酸將PH值調(diào)到6。將這種弱酸性溶液加到上述CIT溶液里，在10℃或其以下的溫度下將混合物攪拌30分鐘，同時保持PH值為5-6。然后，在30分鐘內(nèi)將溫度升高到30℃，隨后，在同樣溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再次冷到5℃，按上述方式加入由115毫升An-tiformin制成的弱酸性Antiformin溶液，在10℃或其以下的溫度下，將混合物攪拌30分鐘。然后，在30分鐘內(nèi)將溫度升高到35℃，并在同樣溫度下攪拌混合物1小時。在反應(yīng)期間，如果希望將PH值維持在5-6的范圍內(nèi)，可一滴滴地加入1N鹽酸或1N氫氧化鈉。隨后，加入1克硫代硫酸鈉，以終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物進行減壓脫氣，并用氫氧化鈉水溶液將PH值調(diào)到7。
在10℃或低于10℃的溫度，氮氣流下，將1立升二氯甲烷和53.6克2，4-二甲氧基芐胺加到中和了的反應(yīng)混合物里。將混合物強烈攪拌30分鐘。然后，在30分鐘內(nèi)將溫度升高到25℃，并在此溫度下，繼續(xù)攪拌1小時。分離水層，用500毫升二氯甲烷進行再次抽提。將提取物合并在一起，用飽和氯化銨水溶液洗三次(每次用200毫升)，再用200毫升水洗，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸出二氯甲烷，得到82.0克(73%收率)的(s)-甘油醛丙酮化合物2，4-二甲氧基芐亞胺。
IH核磁共振光譜(CDCl3)δ7.66(1H，多重峰)實例3將9.24克CIT溶解在80毫升純水中，并將溶液加熱到50℃，用1N鹽酸把溶液的PH值調(diào)到5。在30分鐘內(nèi)，將由44毫升An-tiformin(有效氯6.3重/體%)制成的PH值為6的水溶液一滴滴地加到上述溶液中，然后，在30分鐘內(nèi)再一滴滴地加入由22毫升上述Antiformin制成的PH值為6的水溶液。加完以后，在相同溫度下將混合物攪拌45分鐘，在此期間，如果希望PH值保持在5的水平上，可加入1N鹽酸或1N氫氧化鈉。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，在減壓下脫氣，用1N氫氧化鈉溶液將PH值調(diào)至7。將100毫升二氯甲烷加到中和了的反應(yīng)混合物中，然后，在10℃及氮氣流下再加入6.0克2，4-二甲氧基芐胺。將混合物強烈攪拌30分鐘。然后，在30分鐘內(nèi)將溫度升高到25℃，并在此溫度下繼續(xù)攪拌1小時。分離水層，用50毫升二氯甲烷進行再抽提。將提取物合并在一起，用飽和硼酸水溶液洗兩次(每次90毫升)，再用90毫升純水洗，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸出二氯甲烷，得到8.03克(72%收率)的(s)-甘油醛丙酮化合物2，4-二甲氧基芐亞胺。
實例4將9.24克CIT溶解在80毫升純水中，再加入2.12克碳酸鈉。將混合物攪拌1小時。用助劑Hyflo Super-Cel(Johns-Man-ville銷售公司)除去不溶物質(zhì)，將水溶液濃縮至干。將60毫升純水加到殘留物中，以使其溶解，再在10℃溫度下，用1N鹽酸將溶液的PH值調(diào)到5。在30分鐘內(nèi)，將由35.8毫升Antiformin(有效氯7.9重/體%)制成的PH值為6的溶液加到上述溶液中，然后，在30分鐘內(nèi)又一滴滴地加入由17毫升Antiformin制成的PH值為6的溶液。加完以后，在10分鐘內(nèi)，將溫度升高到35℃，并在此溫度下繼續(xù)攪拌45分鐘。在反應(yīng)期間，如果希望將PH值保持在5.3-5.5范圍內(nèi)，可一滴滴地加入1N鹽酸或1N氫氧化鈉。將0.2克硫代硫酸鈉加到反應(yīng)混合物中，以處理過剩的次氯酸鹽離子，混合物在減壓下脫氣10分鐘，并用1N氫氧化鈉中和到PH值為7。
將100毫升二氯甲烷加到上述反應(yīng)混合物中，再在10℃及氮氣流下加入6.0克2，4-二甲氧基芐胺。將混合物劇烈攪拌30分鐘。然后，在30分鐘內(nèi)將溫度升高到25℃，并在此溫度下劇烈攪拌1小時。分離水層，用50毫升二氯甲烷再抽提。將提取物合并到一起，用飽和硼酸水溶液洗兩次(每次90毫升)，再用90毫升純水洗，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸出二氯甲烷，得到6.94克(62%收率)油狀的(s)-甘油醛丙酮化合物2，4-二甲氧基芐亞胺。
實例5將43.2克5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸懸浮在400毫升純水中，再加入40克碳酸鈣。將混合物冷卻后，一滴滴地加入80毫升的30%過氧化氫水溶液，同時使溫度保持在10℃或10℃以下。其后，在1小時內(nèi)將溫度升高到20℃，在此溫度下攪拌2小時，繼之，在30-35℃下攪拌30分鐘。將8克活性碳和1克10重/重%的鈀-碳(50重/重%含水的)分批加到反應(yīng)混合物中，以處理未反應(yīng)的過氧化氫，冷卻混合物，然后用助劑Hyflo Super-Cel除去不溶物質(zhì)，得到650毫升含CIT的水溶液。其后，按照實例2的方法，合成(s)-甘油醛丙酮化合物，再將其轉(zhuǎn)化成(s)-甘油醛丙酮化合物2，4-二甲氧基芐亞胺。亞胺產(chǎn)量為39.3克(按5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸計，總產(chǎn)率為70%)。
實例6在室溫下將80毫升丙酮，16克L-抗壞血酸和18.8毫升2，2-二甲氧基丙烷的混合物攪拌15分鐘。往反應(yīng)混合物中慢慢經(jīng)由鼓泡器通入氯化氫5分鐘，在室溫下將混合物攪拌1小時。在減壓下使一半體積的丙酮蒸發(fā)掉。將混合物在冰浴中冷卻。過濾所得的沉淀物，用30毫升冷丙酮洗，得到15.2克5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸。然后，濃縮母液，得到3.8克5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸。
將所得的丙酮化合物合并起來，使之懸浮在180毫升純水中，再向該溶液內(nèi)加入17.6克碳酸鈣。冷卻混合物，一滴滴地加入35.2毫升的30%過氧化氫水溶液，同時，將溫度保持在10℃或10℃以下。然后在1小時內(nèi)將溫度升高到20℃，并在此溫度下攪拌2小時，再在30-35℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中分批加入4克活性碳和0.5克的10重/重%的鈀-碳，以處理未反應(yīng)的過氧化氫，冷卻混合物，用助劑Hyflo Super-Cel除去不溶物質(zhì)，得到280毫升含CIT的水溶液。
將CIT水溶液加熱到50℃，用1N鹽酸把PH值調(diào)到5。在30分鐘內(nèi)，將由90毫升Antiformin(有效氯6.3重/體%)制成的PH值為6的水溶液一滴滴地加到上述溶液中，然后，在30分鐘內(nèi)，再一滴滴地加入由45毫升上述Antiformin制成的PH值為6的水溶液。加完后，在相同的溫度下將混合物攪拌45分鐘，在此期間，如果希望PH值保持在5的水平上，可加入1N鹽酸或1N氫氧化鈉。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，在減壓下脫氣，用1N氫氧化鈉將PH值調(diào)至7。將200毫升二氯甲烷加到中和了的反應(yīng)混合物中，再在10℃及氮氣流下加入12.5克2，4-二甲氧基芐胺。將混合物劇烈攪拌30分鐘。然后，在30分鐘內(nèi)將溫度升高到25℃，再在此溫度下繼續(xù)攪拌1小時。將水層分離，并用100毫升二氯甲烷再抽提。將提取物合并在一起，用飽和硼酸水溶液洗兩次(每次200毫升)，再用200毫升純水洗，再用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸除二氯甲烷，得到17.2克(s)-甘油醛丙酮化合物2，4-二甲氧基芐亞胺(按L-抗壞血酸計，收率為68%)。
實例7在50℃下，將34.7克CIT溶解在300毫升純水中，用3N鹽酸將溶液的PH值調(diào)到5。在50℃，30分鐘內(nèi)，向此溶液一滴滴地加入83.4克Antiformin(有效氯13.4重/重%)和46.5毫升的3N鹽酸，同時使反應(yīng)混合物的PH值保持在4.8-5.2范圍內(nèi)。將得到的混合物在相同溫度下攪拌20分鐘，同時，如果希望將PH值保持在4.8-5.2范圍內(nèi)，可加入1N氫氧化鈉。反應(yīng)結(jié)束后，再逐一完成上述實例中所說的各程序，得到含15.6克(s)-甘油醛丙酮化合物的水溶液(80%收率)。
用以苯甲醚為內(nèi)標物的氣體色譜法測定(s)-甘油醛丙酮化合物的收率。
參考實例1將80克亞胺化合物(席夫堿，如實例2-5中所得)溶解在500毫升二氯甲烷中，將溶液冷卻至0℃，加入56毫升三乙胺，然后，在0℃下一滴滴地加入66.4克酞酰甘氨酸氯化物的二氯甲烷(90毫升)溶液，將混合物在25℃下攪拌2小時。加入純水后，分離出二氯甲烷層，依次用純水洗三次(每次300毫升)，用100毫升1N鹽酸洗，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩次(每次150毫升)，用純水洗兩次(每次150毫升)，再用飽和氯化鈉水溶液洗，最后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸出溶劑，得到125克固體物質(zhì)。用液體色譜測定，該產(chǎn)物的純度約為85%(按計算面積百分率)。將該產(chǎn)物溶解在100毫升醋酸乙酯中，并冷卻到-20℃，放置一夜，得到66.0克(50%收率)N-〔(3S，4S)-順式-1-(2，4-二甲氧基芐基)-4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二噁茂烷-4-基〕-2-氧代-3-氮雜環(huán)丁基〕酞酰亞胺。熔點155℃，〔α〕20D＝+48°(C＝0.6，CHCl3)
85101931勘誤表 CPCH856038
補正 85101931文件名稱 頁 行 補正前 補正后說明書 1 分子式5，6-0- 分子式5，6-0-異丙叉-L-抗壞血酸 異丙又-L-抗壞血之中O 酸之中C說明書 2 分子式3，4-O- 見P2頁分子式異丙叉-L-蘇糖酸分子式(S)-甘油醛銅化合物
權(quán)利要求
1.(s)-甘油醛丙酮化合物的一種制備方法，包括在酸性條件下，將3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽與次氯酸鹽離子或次氯酸反應(yīng)。
2.(s)-甘油醛丙酮化合物的一種制備方法，包括將5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸或其鹽與一氧化劑反應(yīng)，得到3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽，然后在酸性條件下，將3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽與次氯酸鹽離子或次氯酸反應(yīng)。
3.(s)-甘油醛丙酮化合物的一種制備方法，包括(1)L-抗壞血酸或其鹽與丙酮或與丙酮相當?shù)某Ｒ?guī)化合物反應(yīng)，生成5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸或其鹽，(2)將5，6-O-異丙叉-L-抗壞血酸或其鹽與一氧化劑反應(yīng)，生成3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽，(3)在酸性條件下，將3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽與次氯酸鹽離子或次氯酸反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求
1的一種方法，但3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽與次氯酸鹽離子或次氯酸是在PH值大約為3～7的條件下進行反應(yīng)的。
5.按照權(quán)利要求
2的一種方法，但3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽與次氯酸鹽離子或次氯酸是在PH值大約為3～7的條件下進行反應(yīng)的。
6.按照權(quán)利要求
3的一種方法，但3，4-O-異丙叉-L-蘇糖酸或其鹽與次氯酸鹽離子或次氯酸是在PH值大約為3～7的條件下進行反應(yīng)的。
專利摘要
對稱(S)-甘油醛丙酮化合物的制備方法。根據(jù)所用原料的不同可包括下列三個步驟中的最后一個、兩個或所有步驟(1)使L-抗壞血酸或其鹽與丙酮或其一般的等同物反應(yīng)生成5.6—O—異亞丙基—L—抗壞血酸或其鹽(2)使5.6—O—異亞丙基—L—抗壞血酸或其鹽與氧化劑反應(yīng)生成。3.4—O—異亞丙基—L蘇糖酸或其鹽；(3)使3.4—O—異亞丙基—L—蘇糖酸或其鹽在酸性條件下與次氯酸鹽離子或次氯酸反應(yīng)。
文檔編號C07C59/00GK85101931SQ85101931
公開日1987年1月24日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者水野行雄, 杉木圭一 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan