專利名稱:制備7-鹵-7-去氧林可霉素及其類似化合物的改進方法
本發(fā)明是制備7-鹵-7-去氧林可霉素(包括氯林霉素)的改進方法，也是由林可霉素及其類似化合物制備在藥物上可接受的化合物的改進方法。氯林霉素是眾所周知的抗菌素，它在藥理學上具有實用的性質。
制備7-鹵-7-去氧林可霉素的方法是已知的。美國專利3435025、3496163和3509127提供了一種方法。在此法中，林可霉素及其類似化合物與Rydon試劑反應，然后加熱生成的產物，使鹵素基團取代上述化合物中的7-羥基基團。在美國專利3496163、3509127和3574186中，已描述了用亞硫酰氯把林可霉素及其類似化合物轉化成7-氯-7-去氧化物。在美國專利3714141中描述了用亞硫酸鹽保護的林可霉素和Rydon試劑來制備7-鹵-7-去氧林可霉素的方法。
人們已描述了使用Vilsmeier試劑來進行鹵素原子取代羥基的方法。Eilingsfeld et al，Angew、Chem.72，836(1960)和Eilingsfeld et al，Chem.Ber 96 2671(1963)。Evans等在JOC 33，1074(1968)的第1075頁上揭示，當甲磺酰氯和二甲基甲酰胺制備的Vilsmeier試劑成功地用來取代第一羥基的同時，它不會取代第二羥基。
Ferre et al，Tet.Lett.2161(1969)已研究了二甲基甲酰胺和亞硫酰氯之間生成的加成化合物的結構。二氧化硫未加成化合物中去掉。Kikagawa et al，Chem.Pharm.Bull.19，2629(1971)已描述了，把二甲基甲酰胺亞硫酰氯加成化合物轉化成相應的二氯化酰胺的條件。Bosshard et al，Helv.Chem.Acta.42，16153(1959)透露在羧酸轉化成?；鹊姆磻校枚谆柞０纷鳛榇呋瘎?。
Hepburn et al，J.Chem.Soc.Perkin I，754(1976)和Hepburn et al，Chem.& Ind.664(1974)描述了，使用從Vilsmeier試劑得到的二氯化酰胺，以氯或溴取代羥基。但是，含羥基的化合物如果是相當簡單的醇類，它就不能得到林可霉素分子的復雜組成。
Edwards et al，Tetrahedron Letters，2369(1973)描述了使用甲磺酰氯和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，以氯取代己吡喃糖苷的第一基團。
Dobs et al，Tetrahedron Letters，165(1969)描述了用二氯化酰胺鹵化核苷。
雖然以前的技術也描述了把Vilsmeier試劑和由該試劑得到的二氯化酰胺用于類似于本發(fā)明制備方法的反應中，但以前的技術是十分模糊不清的。特別是，究竟最好是使用Vilsmeier試劑，或是最好是從該試劑中除去二氧化硫后，使用生成的二氯化酰胺。就這一點來說，以前的技術更是模糊不清了。
本發(fā)明的申請人已發(fā)現(xiàn)，使用二氯化酰胺(而不是使用Vilsmeier試劑)來轉化林可霉素型化合物成7-鹵-7-去氧林可霉素型化合物，可提高產品產率，并改進產品質量。
7-鹵-7-去氧林可霉素及其類似化合物用以下步驟制備(a)林可霉素或它的類似化合物與二鹵化酰胺反應，生成林可霉素加成化合物;(b)加熱步驟(a)中生成的加成化合物，生成林可霉素的7-鹵-7-去氧加成化合物;(c)水解由步驟(b)生成的7-鹵-7-去氧加成化合物;(d)分離7-鹵-7-去氧化合物。
使用二鹵化酰胺(而不是使用Vilsmeier試劑)的優(yōu)點是，增加了7-鹵-去氧林可霉素的產率和減少了副產物的數(shù)量。本發(fā)明制備方法的另一優(yōu)點是，可以使用水合林可霉素，而對產品的產率和質量并無不利的影響。
圖A表示出制備的7-鹵-7-去氧化合物和林可霉素型原料的例子。它們是氯林霉素(Ⅰ)和林可霉素(Ⅱ)。在圖B中，用圖說明了這一制備的過程。
在步驟(a)中，林可霉素或它的類似化合物，它們或以游離的形式或作為無水鹽或水合鹽與二鹵化酰胺反應。最好是用二氯化酰胺，特別是由N-甲?；哙ず投谆柞０分苽涞亩然０?。反應在溶劑存在下進行。反應溫度大約-10°-40℃，反應時間從幾分鐘到幾小時。反應溫度和時間最好分別為0-5℃和10-30分鐘?？梢允褂玫娜軇┌然療N類(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)、各種氯化芳烴(即氯苯、二氯苯等)、乙腈、甲苯、二甲苯、苯和它們的混合物。甚至過量的二氯化酰胺或它的母體胺也可作為溶劑?？蛇x的溶劑包括1∶1的二氯甲烷和甲苯的溶液、二氯乙烷或二氯甲烷。每當量林可霉素大約使用3-6當量二鹵化酰胺。最佳比例大約是4∶1或5∶1?？梢杂贸Ｒ?guī)的方法(如蒸發(fā)、結晶和它們兩者結合的方法)來回收林可霉素加成化合物。
在某些情況下，人們把抑制劑(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫醚)加到反應混合物中，試圖消除產品的顏色和提高產品的產率。現(xiàn)在認為，它的作用是值得懷疑的。
在步驟(b)中，林可霉素的加成化合物加熱到50-75℃，保持2-40小時，生成林可霉素的7-鹵-7-去氧加成化合物。這一步的溫度取決于所使用的特定二鹵化酰胺。當使用的二鹵化酰胺是由N-甲?；哙せ蚨谆柞０泛蛠喠蝓６确磻苽鋾r，所使用的溫度為55-65℃左右。
在步驟(c)中，7-鹵-7-去氧加成化合物通過它在冷的堿溶液中驟冷的方法來水解，生成7-鹵-7-去氧林可霉素。任何一種堿的水溶液都可使用。堿的用量應足以防止反應混合物變成強酸溶液。氫氧化鈉和氫氧化鉀特別有效。可以用重結晶、蒸發(fā)、抽提、色譜法或相結合的方法回收產品。
該制備方法的原料是林可霉素或它的類似化合物，和由甲酰胺與反應試劑(如亞硫酰二鹵、碳酰氯、乙二酸氯、五鹵化磷等)反應制備的二鹵化酰胺(如Eilingsfeld et al，Angew.Chem.描述的。
林可霉素是一種大家都知道的抗菌素。制備林可霉素和它的類似化合物的方法也是十分有名的技術。它已在美國專利3086912和3155580中說明。除了上面所引專利描述的林可霉素的類似化合物外，在美國專利3380992中也舉例說明了這些化合物保護的林可霉素及其類似化合物，如methylthiolincosaminide林可霉素-3，4-丙酮化合物、3，4-(對叔丁基苯亞甲基)-林可霉素、3，4-亞枯基-林可霉素和3，4-苯亞甲基林可霉素。這里所用的林可霉素或林可霉素類似化合物指的是游離堿或它們的鹽類。這些鹽可能是無水鹽或水合鹽。
二鹵化酰胺是眾所周知的，它可用大家熟悉的方法制備。見《有機化學進展》第9卷、第2部分，“有機化學中的亞銨鹽類”，H.Bohme & H.G.Viele，ed.Wiley(1979)。在本發(fā)明的制備方法中，使用的二鹵化酰胺有圖A表示的分子式Ⅲ。式中，“hal”為溴原子或氯原子;R1和R2是相同的基團或不同的基團。它們選自芳基、含1-8個碳原子的烷基。或者R1和R2和與它們連接的氮原子一起構成一個雜環(huán)。該雜環(huán)選自(a)含碳和氮的4-8元雜環(huán)和(b)嗎啉代。術語芳基指的是苯基、取代苯基萘基、取代萘基和其他芳基。這些芳基不妨礙二鹵化酰胺與林可霉素或它的類似化合物之間的反應，或者這些芳基含有妨礙二鹵化酰胺與林可霉素或它的類似化合物之間的反應的取代基。雜環(huán)基團包括哌啶子基、N-取代哌啶基、吡咯烷基、六氫吖庚因和八氫吖辛因。它們可以用鹵化物源與甲酰胺反應來制備。這些鹵化物源包括亞硫酰二溴、亞硫酰二氯、碳酰氯、乙二酰氯、五氯化磷、五溴化磷和二溴化碳。在亞硫酰二氯的情況下，有代表性的反應在溶劑存在下、30-60℃、真空條件下進行。反應時間10分鐘至3小時。最佳的反應溫度和時間分別為40-50℃和10分鐘至1小時。它們取決于所采用的真空度。在本發(fā)明的制備方法中，所采用的條件足以基本上從混合物中除去二氧化硫。人們認為，殘留的二氧化硫對產品的產率和質量都有很壞的影響。假設是由于生成3，4-亞硫酸酯。人們認為3，4-亞硫酸酯在反應條件下是不穩(wěn)定的。同時它的結構也可能對反應的空間選擇性產生有害的影響。
可以用常規(guī)的方法從反應混合物中回收二鹵化酰胺。在氯林霉素制備中，亞硫酰二氯和N-甲?；哙せ蚨谆柞０肥亲顑?yōu)的試劑。
以下描述的制備7-鹵-去氧林可霉素和中間體方法的一些例子是本發(fā)明范圍的說明，但不能把它們作為本發(fā)明的限制。
制備方法1 N-(二氯甲烷)-基啶鎓氯化物在干燥氮氣下，N-甲?；哙?170克，1.5摩爾)的無水乙醚(1.5立升)溶液在5℃下迅速攪拌，用氣態(tài)碳酰氯(142克，1.44摩爾)處理1.5小時。用冰浴冷卻，以保持溫度低于12℃。在干燥氮氣和真空條件下，過濾生成的白色固體，得到94.4%(228克，1.36摩爾)N-(二氯甲烷)-基啶鎓氯化物。
制備方法2 N-(二氯甲烷)-N-甲基甲酰鎓氯化物采用類似方法1的制備步驟，但開始時使用二甲基甲酰胺(170克，2.33摩爾)和碳酰氯(228克，2.31摩爾)。得到N-(二氯甲烷)-N-甲基甲酰鎓氯化物。
制備方法3 N-(二氯甲烷)-吡咯烷鎓氯化物采用類似方法1的制備步驟，但開始時使用N-甲?；量┩?258克，2.60摩爾)和碳酰氯(235克，2.47摩爾)。得到96.0%(364克，2.37摩爾)的N-(二氯甲烷)-吡咯烷鎓氯化物。
制備方法4 N-(二氯甲烷)-嗎啉氯化物采用類似方法1的制備步驟，但開始時使用N-甲?；鶈徇?346克，3.01摩爾)和碳酰氯(301克，3.05摩爾)。得到產率為65%(333克，1.96摩爾)的N-(二氯甲烷)-嗎啉氯化物。
制備方法5 N-(二氯甲烷)-嗎啉氯化物在干燥氮氣下，N-甲?；鶈徇?50.6克)的無水乙醚(300毫升)溶液在冰浴中迅速攪拌，用碳酰氯(50.8克，400毫摩爾)的己烷(30毫升)溶液成滴處理。加熱到室溫后保持30分鐘。在干燥氮氣下過濾出固體產品，并在真空下干燥。得到91.5%(62.2克，366毫摩爾)N-(二氯甲烷)-嗎啉氯化物。
制備方法6 N-(二氯甲烷)-基啶鎓氯化物在干燥氮氣下，N-甲?；?哌啶(124克，1.10摩爾)在-4℃下迅速攪拌，用亞硫酰二氯(144克，1.21摩爾)成滴處理30分鐘。用冰浴冷卻，把溫度保持在0℃以下。在真空(大約30毫米汞柱)下，在80分鐘內緩慢把生成的溶液加熱到56℃。10毫升二氯甲烷和40毫升甲苯的混合液加到溶液中。在37℃、30毫米汞柱真空度下，把生成的漿液濃縮干燥。重復這一汽提步驟。用更高的真空度(大約5毫米汞柱)，在30-42℃進行30分鐘最后的濃縮，得到固體的N-(二氯甲烷)-基啶鎓氯化物(原文此處可能有誤，(N-(Chloromethylene)-morpholinium……應為N-(Chloromethyl)-piperidinium……〔譯者注〕)。
制備方法7 N-(二氯甲烷)-N-甲基甲酰鎓氯化物在類似方法6的制備方法中，用二甲基甲酰胺(32.5克，445毫摩爾)和亞硫酰二氯(58.2克，490毫摩爾)來制備N-(二氯甲烷)-N-甲基甲酰鎓氯化物。
例1 水合鹽酸氯林霉素(a)鹽酸林可霉素的加成化合物在干燥氮氣下，迅速攪拌N-(二氯甲烷)-基啶鎓氯化物(36.2克，215毫摩爾)在100毫升二氯乙烷中生成的漿液，并在冰浴中冷卻。用水合鹽酸林可霉素(18.1克，39.2毫摩爾)分批處理(每批15分鐘)，然后用0.17克抑制劑3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫醚處理。得到鹽酸林可霉素加成化合物的溶液。
(b)氯林霉素加成化合物例1(a)中得到的混合物加熱到室溫，保持4小時。然后在10小時內直線升溫到60℃。在60℃保持4小時后，在65℃保持4小時。得到含有氯林霉素加成化合物的混合物。
(c)水合鹽酸氯林霉素例1(b)中得到的加成化合物的混合物冷卻到0℃，然后迅速注入到氫氧化鈉(17.2克，430毫摩爾)的冰水(200克)溶液中，并迅速攪拌。用鹽酸使PH值下降到10.5，混合物在室溫下攪拌2小時，然后在PH＝7的條件下過夜。用冰浴冷卻，加鹽酸把PH值調節(jié)到1.5。用5份(每份50毫升)二氯甲烷抽提混合物。每一份有機相再用三份(每份75毫升)PH值為1.5的稀鹽酸洗滌。合併水相，用氫氧化鈉水溶液把PH值調節(jié)到10.5。再用5份(每份50毫升)二氯甲烷抽提。然后每一有機抽提物用2份(每份75毫升)PH值為6.2的0.5摩爾磷酸鹽緩沖液洗滌。合併的有機相置于硫酸鈉上干燥，過濾，并濃縮成油。該油溶解在200毫升乙酸乙酯中。溶劑在真空條件下汽提，并重復汽提步驟。生成的油溶解在另一份乙酸乙酯中，并用5%活性炭(0.9克Darco G-60)脫色30分鐘，經Celit 454過濾。并再次濃縮成油。該油溶解在81毫升乙酸乙酯和23毫升無水乙醇中。并在迅速攪拌的條件下，加入濃鹽酸，使最后的PH值等于0.5。生成的漿液在室溫下攪拌1小時，然后在0℃攪拌30分鐘。過濾出固體產物，用10毫升乙酸乙酯洗滌。在80℃、真空下干燥過夜。得到93.5%(18.6克，36.6毫摩爾)鹽酸氯林霉素乙醇溶劑化物。
其中一部分(17.7克，34.9毫摩爾)溶劑化物溶解在30毫升水中，并汽提成30毫升濃縮漿。在回盪的情況下，加入415毫升沸騰的丙酮。溶液放晶種，讓溶液4小時內緩慢冷卻到室溫，晶化過程中還不斷地攪拌。在冰浴中攪拌30分鐘后，濾出白色結晶產物，并在空氣流中干燥。得到96.9%(16.2克，33.8毫摩爾)水合鹽酸氯林霉素，總產率90.6%。
例2 水合鹽酸氯林霉素(a)水合鹽酸林可霉素的加成化合物在干燥氮氣下，迅速攪拌在制備方法2中制備的N-(二氯甲烷)-N-甲基甲酰鎓氯化物(22.9克，179毫摩爾)在56毫升二氯乙烷中生成的漿液，在冰浴中冷卻。用水合鹽酸林可霉素(15.0克，32.5毫摩爾)分批(每批15分鐘)處理，然后用0.15克3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫醚處理。得到林可霉素加成化合物。
(b)氯林霉素加成化合物在例2(a)中得到的加成化合物加熱到室溫，保持2小時。然后經過10小時直線升溫到60℃。在60℃保持6小時，然后在68℃保持5小時。得到含有氯林霉素加成化合物的溶液。
(c)水合鹽酸氯林霉素例2(b)中制備的溶液冷卻到0℃，然后在氫氧化鈉(10.7克，268毫摩爾)溶于100克冰水生成的溶液中驟冷。用冰-丙酮浴把溫度保持在21℃以下。在驟冷過程中，通過加入額外的氫氧化鈉溶液，把PH值維持在6以上。該混合物在PH＝10.5、室溫下攪拌2小時，然后在PH＝7的條件下過夜。
進行完全類似例1的操作步驟和晶化過程，得到90.4%(14.9克，29.4毫摩爾)鹽酸氯林霉素乙醇溶劑化物。取其中一部分(14.3克，28.1毫摩爾)制備水合鹽酸氯林霉素。產率94.8%(12.8克，26.7毫摩爾)，總產率85.7%。
例3 水合鹽酸氯林霉素(a)林可霉素的加成化合物在干燥氮氣下，迅速攪拌N-(二氯甲烷)-吡咯烷鎓氯化物(33.0克，215毫摩爾)在80毫升二氯甲烷中生成的漿液，在冰浴中冷卻。用水合鹽酸林可霉素(18.0克，39.0毫摩爾)分批(每批20分鐘)處理。然后用0.18克抑制劑3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫醚處理。得到林可霉素加成化合物的溶液。
(b)氯林霉素加成化合物例3(a)中得到的林可霉素加成化合物溶液加熱到室溫，保持1小時。然后經過16小時直線升溫到60℃。在60℃下保持45小時后，升溫到65℃。得到林可霉素加成化合物溶液。
(c)水合鹽酸氯林霉素例3(b)中得到的加成化合物溶液冷卻到0℃，然后迅速注入到溶于200克冰水中的氫氧化鈉(1.55克，388毫摩爾)溶液中，同時迅速攪拌。加入另外的氫氧化鈉水溶液，使PH值保持在8以上。再把PH值調節(jié)到10.0，混合物在室溫下攪拌3小時，然后把PH值降到7.0。
如上所述，進行例1的操作步驟和晶化過程。得到89.8%(17.8克，35.0毫摩爾)鹽酸氯林霉素乙醇溶劑化物。象例2那樣，取其中的一部分(16.8克，32.4毫摩爾)制成水合鹽酸氯林霉素，產率94.3%(14.6克，30.5毫摩爾)，總產率84.7%。
例4 水合鹽酸氯林霉素(a)鹽酸林可霉素加成化合物在干燥氮氣下，制備方法4得到的N-(二氯甲烷)-嗎啉氯化物(37.1克，218毫摩爾)在90毫升二氯乙烷中生成的漿液用水合鹽酸林可霉素(18.3克，39.6毫摩爾)分批處理。然后用0.19克3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫醚處理。殘留的固體用10毫升二氯乙烷洗滌，然后用10毫升二氯甲烷洗滌。得到鹽酸林可霉素加成化合物的混合物。
(b)氯林霉素的加成化合物該混合物加熱到室溫，保持3小時。然后經2小時直線升溫到45℃。在45℃保持16小時后，在60℃保持6小時，溶液冷至0℃。
(c)水合鹽酸氯林霉素在例4(b)中得到的溶液然后迅速注入到溶于200克冰水中的氫氧化鈉(17.5克，438毫摩爾)溶液中，同時迅速攪拌。用鹽酸把PH值降到10.5?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后進一步把PH值降到1.5。
進行類似例1的操作步驟和晶化過程，得到78.7%(15.8克，31.2毫摩爾)鹽酸氯林霉素乙醇溶劑化物。取其中一部分(14.4克，28.4毫摩爾)制備水合鹽酸氯林霉素。產率為93.0%(12.7克，26.4毫摩爾)，總產率73.1%。
例5 水合鹽酸氯林霉素(a)鹽酸林可霉素加成化合物在干燥氮氣下，迅速攪拌在15毫升乙腈中的無水鹽酸林可霉素(10.7克，24.2毫摩爾)漿液，用制備方法5中得到的在40毫升乙腈中的N-(二氯甲烷)-嗎啉氯化物(18.3克，109毫摩爾)漿液處理1小時，得到鹽酸林可霉素的加成化合物。
(b)氯林霉素加成化合物例5(a)中得到的加成化合物在52℃左右加熱1小時，然后回流30分鐘，得到氯林霉素加成化合物。
(c)水合鹽酸氯林霉素例5(b)中得到的加成化合物溶液冷卻到0℃，然后用30毫升無水甲醇驟冷。攪拌后在室溫下過夜，然后在真空下濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用冷的10%氫氧化鈉溶液洗滌。水相再用乙酸乙酯抽提兩次。合併的有機相用硫酸鎂干燥，過濾，再用0.5克活性炭(Darco G-60)脫色1小時。再經Celite 454過濾，并在真空下濃縮成40克。加63克乙酸乙酯，然后加13毫升無水乙醇。在迅速攪拌下滴入濃鹽酸，使最后的PH值等于1。在室溫下攪拌1小時后，過濾出生成的固體，在真空下干燥直到恒重。得到78.6%(9.66克，19.0毫摩爾)鹽酸氯林霉素乙醇溶劑化物。象例1那樣，取其中的一部分(8.57克，16.9毫摩爾)制成水合鹽酸氯林霉素。產率為89.3%(7.24克，15.1毫摩爾)，總產率70.2%。
例6 水合鹽酸氯林霉素(a)鹽酸林可霉素的加成化合物在干燥氮氣下，制備方法6中制備的300毫升N-(二氯甲烷)-基啶鎓氯化物的混合物在-4℃下迅速攪拌，同時用水合鹽酸林可霉素(80.0克，174毫摩爾)分批處理25分鐘。然后用0.80克3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫醚處理。用50毫升二氯甲烷漂洗殘留的固體。得到鹽酸林可霉素加成化合物的混合物。
(b)氯林霉素加成化合物例6(a)中得到的鹽酸林可霉素加成化合物的混合物緩慢加熱回流30分鐘。蒸出溶劑，然后在1.5小時內等速加入175毫升甲苯。最終的溫度達到52℃。回流16小時使溫度達到57℃。得到氯林霉素加成化合物。
(c)水合鹽酸氯林霉素例6(b)中得到的加成化合物冷卻到0℃，在溶于500毫升冷水中的氫氧化鈉(47.0克，1.18毫摩爾)溶液中驟冷。經過類似例1使用的操作步驟和晶化過程，得到97.2%(85.6克，169毫摩爾)鹽酸氯林霉素乙醇溶劑化物。其中一部分(85.1克，168毫摩爾)轉化成水合鹽酸氯林霉素(如例2那樣)。得到的產率為93.0%(74.8克，156毫摩爾)，總產率90.4%。
例7 水合鹽酸氯林霉素類似例6中使用的方法，用N-(二氯甲烷)-N-甲基甲酰鎓氯化物把水合鹽酸林可霉素(32.8克，71.2毫摩爾)轉化成鹽酸氯林霉素乙醇溶劑化物(32.1克，63.2毫摩爾)，產率為88.9%。其中一部分(30.5克，60.1毫摩爾)轉化成水合鹽酸氯林霉素(25.9克，54.1毫摩爾)，產率為90.1%，總產率為80.1%。
例8 水合鹽酸氯林霉素類似例6使用的方法，但用基本上無水的鹽酸林可霉素(用卡爾-費歇爾滴定法測定，含水量為1.3%)代替水合鹽酸林可霉素。得到水合鹽酸氯林霉素的總產率為86.0%。
例9采用類似例1-8使用的步驟(原文此處可能有誤，9應為8〔譯者注〕)，但用以下化合物代替林可霉素methylthiolincosaminide，林可霉素-3，4-丙酮化合物，3，4-亞枯基林可霉素，3，4-(對叔丁基苯亞甲基)林可霉素，3，4-苯亞甲基林可霉素分別得到7-chloromethylthiolincosaminiole氯林霉素-3，4-丙酮化合物，3，4-亞枯基氯林霉素3，4-(對叔丁基苯亞甲基)氯林霉素，3，4-苯亞甲基氯林霉素。
表Ⅰ
表Ⅱ
權利要求
1.制備7-鹵-7-去氧林可霉素和它的類似化合物的方法。該方法包括以下步驟(a)從林可霉素和它的類似化合物與有如下分子式的二鹵化酰胺反應
其中，鹵素是溴原子或氯原子，R1和R2是相同的基團或不同的基團。它們選自芳基、含有1-8個碳原子的烷基?；蛘逺1和R2及與它們連接的氮原子一起構成一個雜環(huán)，該雜環(huán)選自(a)含碳和氮的四至八元雜環(huán)和(b)嗎啉代。(b)加熱步驟(a)中生成的加成化合物，生成7-鹵-7-去氧加成化合物。(c)用堿的水溶液水解步驟(b)中生成的7-鹵-7-去氧加成化合物。(d)分離7-鹵-7-去氧林可霉素化合物。
2.根據(jù)權利1要求的方法，其中二鹵化酰胺是二氯?；?。
3.根據(jù)權利1要求的方法，其中二氯化酰胺選自N-(二氯甲烷)-N-甲基甲酰鎓氯化物、N-二氯甲烷)-基啶鎓氯化物、N-(二氯甲烷)-嗎啉氯化物和N-(二氯甲烷)-吡咯烷鎓氯化物。
4.根據(jù)權利2或3要求的方法，其中在步驟(a)中反應的化合物是林可霉素，因此制備的化合物是氯林霉素。
5.根據(jù)權利3要求的方法，其中二氯化酰胺是N-(二氯甲烷)-N-甲苯甲酰鎓氯化物，步驟(a)中反應的化合物是水合鹽酸林可霉素。
6.根據(jù)權利3要求的方法，其中二氯化酰胺是N-(二氯甲烷)-基啶鎓氯化物，步驟(a)中反應的化合物是水合鹽酸林可霉素。
7.根據(jù)權利5或6要求的方法，其中在步驟(a)中反應的化合物是水合鹽酸林可霉素，得到的化合物是水合鹽酸氯林霉素。
專利摘要
制備7-鹵-7-去氧林可霉素及其類似化合物的改進方法。制備的化合物具有抗菌活性。
文檔編號C07H15/00GK85101921SQ85101921
公開日1987年1月10日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者道格拉斯·阿倫·利文斯頓 申請人:厄普約翰公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan