專利名稱：氧代化合物、其制備方法和組合物及抑制parp活性的方法
背景技術：
1、發(fā)明領域
本發(fā)明涉及一種核酸酶的抑制劑，其中所述酶是聚(腺苷5’—二磷酸—核糖)聚合酶[“聚(ADP—核糖)聚合酶”或“PARP”，有時也將聚(ADP—核糖)合成酶稱為“PARS”]。更具體地說，本發(fā)明涉及PARP抑制劑的下述應用預防和／或治療由細胞損傷或者死亡(由于壞死或凋亡造成的)導致的組織損傷；由局部缺血和再灌注損傷引起的神經(jīng)組織損傷；神經(jīng)病和神經(jīng)變性疾病；預防或治療血管性中風；治療或預防心血管疾?。恢委熎渌m應癥和／或疾病，例如老年黃斑變性、AIDS和其他免疫衰退疾病、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、噁病質(zhì)、癌癥、涉及復制(replicative)衰退的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部損傷、免疫衰退、炎癥性腸病(如結腸炎和節(jié)段性回腸炎)、肌肉營養(yǎng)不良、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性和急性疼痛(如神經(jīng)病性疼痛)、腎衰竭、視網(wǎng)膜局部缺血、敗血癥性的休克(如內(nèi)毒素性休克)和皮膚老化；延長細胞壽命和增強增殖能力；改變衰退細胞基因表達；或者放射致敏低氧腫瘤細胞。2、現(xiàn)有技術
聚(ADP—核糖)聚合酶(“PARP”)是一種位于各種器官的細胞，包括肌肉細胞、心細胞和腦細胞的核中地酶。PARP在DNA的鏈斷裂的修復中起著生理作用。一旦被受損DNA片段激活，PARP催化多達100個ADP—核糖單位與各種核內(nèi)蛋白，包括組蛋白和PARP自身的連接。雖然PARP的全部功能尚未被完全確認，但據(jù)信該酶起著促進DNA修復的作用。
但是，在細胞應激反應期間，PARP的廣泛活化通過能量貯存的消耗可快速導致細胞損傷或死亡。每再生一個NAD分子(ADP—核糖的來源)，要消耗四個ATP分子。因此，作為PARP的底物的NAD被大量PARP活化反應消耗，為再合成NAD，ATP可能被耗盡。
據(jù)報道，在NMDA和NO誘導的神經(jīng)中毒中，PARP活化起關鍵作用，正如通過以與其作為PARP抑制劑的效力相適應的量在皮層培養(yǎng)物中使用PARP抑制劑來防止這類神經(jīng)毒性所示(Zhang等人，“在神經(jīng)中毒中一氧化氮活化聚(ADP—核糖)合成酶”，《科學》(Science)，263687—89(1994))；和在海馬切片中使用PARP抑制劑來預防神經(jīng)中毒(Wallis等人“ADP—核糖基化作用抑制劑的抗一氧化氮的神經(jīng)保護作用”，《神經(jīng)報告》(NeuroReport)，53，245—48(1993))而表明的。PARP抑制劑在治療神經(jīng)變性疾病和頭部創(chuàng)傷中的潛在作用因此是已知的。然而，人們繼續(xù)進行了研究以找到PARP抑制劑在腦缺血(Endres等人“聚(ADP—核糖)聚合酶的活化介導缺血性腦損傷”，《大腦血流代謝雜志》(J．Cereb．Blood Flow Metabol．)，171143—51(1997))和創(chuàng)傷性腦損傷(Wallis等人“一氧化氮和ADP—核糖基化作用抑制劑的創(chuàng)傷性神經(jīng)保護作用”，《大腦研究》(BrainRes．)，70169—77(1996))中的有益作用的精確機理。
已經(jīng)有人證實，在兔子中單次注射PARP抑制劑能減小由心臟和骨骼肌的缺血和再灌注引起的梗塞的尺寸。在這些實驗中，在閉塞前1分鐘或者在再灌注前1分鐘單次注射PARP抑制劑3—氨基苯甲酰胺(10mg／kg)，使得心臟中梗塞尺寸有類似減小(32—42％)。另一PARP抑制劑1，5—二羥基異喹啉(1mg／kg)使梗塞尺寸有可比程度的減小(38—48％)。Thiemermann等人“抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的活性減輕了心臟和骨骼肌的缺血性—再灌注損傷”，《美國國家科學院院報》(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)，94679—83(1997)。這一發(fā)現(xiàn)表明，在先使用PARP抑制劑可能搶救心臟或骨骼肌缺血組織。
還有人指出，PARP活化可提供由參與疾病例如中風、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病的谷氨酸(通過刺激NMDA受體)、活性氧中間體、淀粉樣β—蛋白、N—甲基—4—苯基—1，2，3，6—四氫吡啶(MPTP)及其活性代謝物N—甲基—4—苯基吡啶(MPP+)引起的神經(jīng)毒性損傷的損傷指數(shù)。Zhang等人“聚(ADP—核糖)合成酶活化神經(jīng)毒性DNA損傷的早期指示”，《神經(jīng)化學雜志》(J．Neurochem．)，653，1411—14(1995)。人們繼續(xù)進行其它實驗來探索小腦粒細胞中PARP活化在體外和MPTP神經(jīng)中毒中的作用。Cosi等人“聚(ADP—核糖)聚合酶(PARP)回顧。一種老酶的新功能PARP參與神經(jīng)變性，PARP是可能的神經(jīng)保護劑”，《紐約科學院紀事》(Ann．N．Y．Acad．Sci．)，825366—79(1997)；和Cosi等人“在C57B1／6小鼠中，聚(ADP—核糖)聚合酶抑制劑保護免受MPTP誘導的紋狀體多巴胺和皮層去甲腎上腺素的減少”，《神經(jīng)研究》(Brain Res．)，729264—69(1996)。
據(jù)信，中風后的神經(jīng)損傷和其它神經(jīng)變性過程是由于作用于N—甲基—D—天冬氨酸(NMDA)受體以及其它亞受體的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的大量釋放所致。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，谷氨酸起占主導地位的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的作用。當神經(jīng)元失去氧時，其會釋放大量谷氨酸，在缺血性腦損傷例如中風或心臟病發(fā)作期間可能會出現(xiàn)這種情況。谷氨酸的過量釋放又會引起N—甲基—D—天冬氨酸(NMDA)受體、AMPA受體、卡因酸受體和MGR受體過度興奮(興奮毒性)。當谷氨酸與這些受體結合時，這些受體中的離子通道就打開了，使得離子可以穿過細胞膜流動，例如Ca2+和Na+流到細胞內(nèi)，K+流到細胞外。這些離子的流動、尤其是Ca2+的流入會導致神經(jīng)元過度興奮。過度興奮的神經(jīng)元分泌更多的谷氨酸，這樣就產(chǎn)生了反饋環(huán)路或連鎖效應，最終通過產(chǎn)生蛋白酶、脂肪酶和游離基而導致細胞損傷和死亡。據(jù)信，谷氨酸受體的過度活化與多種神經(jīng)疾病和癥狀有關，包括癲癇、中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏病、精神分裂癥、慢性疼痛、低氧癥帶來的局部缺血和神經(jīng)元損失、低血糖癥、局部缺血、創(chuàng)傷和神經(jīng)損傷。最近的研究還提出了強迫性疾病、尤其是藥物依賴性的谷氨酸過度反應基礎。證據(jù)包括，在多種動物以及用谷氨酸或NMDA處理的大腦皮層培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體拮抗劑能阻斷血管性中風后的神經(jīng)損傷。Dawson等人“保護大腦免受缺血性損傷”，《腦血管病》(Cerebrovascular Disease)，319—25(H．Hunt Batjer ed．，1997)。通過阻斷NMDA受體、AMPA受體、卡因酸受體和MGR受體來阻止興奮毒性已被證明很困難，這是因為每種受體都有多個谷氨酸可結合的位點。許多能有效阻斷這些受體的組合物對動物也有毒性。這樣，對于谷氨酸異常沒有任何已知的有效治療。
NMDA受體的興奮又激活了神經(jīng)元一氧化氮合成酶(NNOS)，導致生成一氧化氮(NO)，一氧化氮更直接地介導神經(jīng)毒性作用。已經(jīng)證實，用NOS抑制劑進行治療后，發(fā)生了抗NMDA神經(jīng)毒性的保護作用。參見Dawson等人的“在初生皮層培養(yǎng)物中，一氧化氮介導了谷氨酸的神經(jīng)毒性作用”，《美國國家科學院院報》(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)，886368—71(1991)；和Dawson等人的“在初生腦培養(yǎng)物中，一氧化氮介導的神經(jīng)毒性作用的機理”《神經(jīng)科學雜志》(J．Neurosci．)，136，2651—61(1993)。在從對其NNOS進行過靶破壞的小鼠中提取的皮層培養(yǎng)物中，也發(fā)生了抗NMDA神經(jīng)毒性的保護作用。參見Dawson等人的“從神經(jīng)元一氧化氮合成酶缺乏的小鼠中提取的皮層培養(yǎng)物中的抗神經(jīng)毒性的作用”《神經(jīng)科學雜志》(J．Neurosci．)，168，2479—87(1996)。
已知在用NOS抑制劑治療的動物或?qū)NOS基因進行過破壞的小鼠中，血管性中風后的神經(jīng)損傷明顯減輕了。Iadecola的“缺血性腦損傷中一氧化氮的清楚和模糊側面”，《神經(jīng)科學進展》(TrendsNeurosci．)，203，132—39(1997)；和Huang等人的“在神經(jīng)元一氧化氮合成酶缺乏的小鼠中腦缺血的影響”，《科學》(Science)，2651883—85(1994)。還參見Beckman等人的“一氧化氮、過氧化物和過亞硝酸鹽形成的病理性作用”，《生物化學會會刊》(Biochem．Soc．Trans．)，21330—34(1993)。一氧化氮或過亞硝酸鹽可導致能活化PARP的DNA損傷。對此觀點，Szabo等人在“在暴露于過亞硝酸鹽的巨噬細胞和平滑肌細胞的細胞毒性中，涉及DNA鏈斷裂、聚(ADP—核糖)合成酶的活化、和細胞能量耗盡”，《美國國家科學院院報》(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)，931753—58(1996)中提供了其它支持證據(jù)。
Zhang等人在US 5587384(于1996年12月24日授權)中論述了使用一些PARP抑制劑例如苯甲酰胺和1，5—二羥基異喹啉來阻止NMDA介導的神經(jīng)毒性，并因此來治療中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病。然而，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Zhang等人將神經(jīng)毒性分類為NMDA—介導的神經(jīng)毒性是錯誤的。將體內(nèi)神經(jīng)毒性分類為谷氨酸神經(jīng)毒性可能更適合。參見Zhang等人的“在神經(jīng)毒性作用中，一氧化氮活化聚(ADP—核糖)合成酶”，《科學》(Science)，263687—89(1994)。還參見Cosi等人的“在C57B1／6小鼠中，聚(ADP—核糖)聚合酶抑制劑保護免受MPTP誘導的紋狀體多巴胺和皮層去甲腎上腺素的減少”，《大腦研究》(Brain Res．)，729264—69(1996)。
已知PARP抑制劑通常會影響DNA修復。Cristovao等人在“聚(ADP—核糖)聚合酶抑制劑對由過氧化氫和γ—輻射誘導的DNA斷裂和細胞毒性的作用”，《制畸、致癌和突變》(Terato．，Carcino．，andMuta．)，16219—27(1996)中論述了在或不在PARP有效抑制劑3—氨基苯甲酰胺存在下，過氧化氫和γ—輻射對DNA鏈斷裂的作用。Cristovao等人在用過氧化氫處理的白細胞中觀察到了依賴于PARP的DNA鏈斷裂的恢復。
據(jù)報道，PARP抑制劑能有效地增強缺氧腫瘤細胞的放射敏感性，和有效地阻止腫瘤細胞從放療后DNA可能的致死性損傷中恢復過來，作者推測這是由于PARP抑制劑阻止了DNA修復所致。參見US5032617、US 5215738和US 5041653。
還存在PARP抑制劑可用于治療炎性腸病的證據(jù)。Salzman等人在“過亞硝酸鹽和聚(ADP—核糖)合成酶激活實驗性結腸炎的作用”，《日本生藥學雜志》(Japanese J．Pharm．)，75，Supp．I15(1997)中論述了PARP抑制劑預防或治療結腸炎的能力。通過將半抗原三硝基苯磺酸的50％乙醇溶液管腔內(nèi)給藥來在大鼠中誘導結腸炎。用3—氨基苯甲酰胺—一種特定的PARP活性抑制劑治療大鼠。對PARP活性的抑制減輕了炎癥反應，并恢復了結腸末端的形態(tài)和能量狀態(tài)。還參見，Southan等人的“氨基烷基硫脲自發(fā)重排成巰基烷基胍，一類新的對誘導同工型有選擇性的一氧化氮合成酶抑制劑”，《英國藥理學雜志》(Br．J．Pharm．)，117619—32(1996)；和Szabó等人的“一氧化氮合成酶的巰基乙基胍和胍抑制劑與過亞硝酸鹽反應并保護免受過亞硝酸鹽誘導的氧化損傷”，《生物化學雜志》(J．Biol．Chem．)，2729030—36(1997)。
還存在PARP抑制劑可用于治療關節(jié)炎的證據(jù)。Szabó等人在“聚(ADP—核糖)合成酶抑制劑在膠原誘導的關節(jié)炎中的保護作用”，《日本生藥學雜志》(Japanese J．Pharm．)，75，Supp．I102(1997)中論述了PARP抑制劑預防或治療膠原誘導的關節(jié)炎的能力。還參見Szabo等人的“在暴露于過亞硝酸鹽的巨噬細胞和平滑肌細胞中的細胞毒性中，涉及DNA鏈斷裂、聚(ADP—核糖)合成酶的活化、和細胞能量耗盡”，《美國國家科學院院報》(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)，931753—58(1996年3月)；Bauer等人的“通過用5—碘—6—氨基—1，2—苯并吡喃酮(INH2BP)進行治療，與酶通道有關的生長改進，和Ras—轉(zhuǎn)化的牛內(nèi)皮細胞系腫瘤發(fā)生的明顯減少”，《國際腫瘤學雜志》(Intl J．Oncol．)，8239—52(1996)；和Hughes等人的“通過使用非致有絲分裂抗—CD3單克隆抗體將T輔助細胞低反應能力引入到自身免疫實驗模型中”，《免疫學雜志》(J．Immuno．)，1533319—25(1994)。
此外，PARP抑制劑可能用于治療糖尿病。Heller等人在“在胰島細胞中，聚(ADP—核糖)聚合酶基因的失活影響氧基團和一氧化氮毒性”，《生物化學雜志》(J．Biol．Chem．)，27019，11176—80(1995年5月)中討論了PARP消耗細胞NAD+并誘導產(chǎn)生胰島素的胰島細胞死亡的傾向。Heller等人使用具有失活的PARP基因的小鼠細胞，并發(fā)現(xiàn)，置于破壞DNA的基團中后，這些突變細胞沒有表現(xiàn)出NAD+耗盡。還發(fā)現(xiàn)這些突變細胞抗NO毒性的能力更強了。
此外，據(jù)顯示，PARP抑制劑可用于治療內(nèi)毒素性休克或敗血癥性休克。Zingarelli等人在“在內(nèi)毒素性休克中，煙酰胺抗一氧化氮介導的延遲發(fā)作的血管衰竭的保護作用可能涉及聚ADP核糖合成酶”，《休克》(Shock)，5258—64(1996)中提出，在內(nèi)毒素性休克中，抑制由聚(ADP—核糖)合成酶啟動的DNA修復循環(huán)能提供抗血管衰竭的保護作用。Zingarelli等人發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)毒素性休克中，煙酰胺能提供抗延遲發(fā)作的、NO介導的血管衰竭的保護作用。Zingarelli等人還發(fā)現(xiàn)，煙酰胺的作用可能與抑制由聚(ADP—核糖)合成酶啟動的、NO介導的消耗能量的DNA修復循環(huán)的活化有關。還參見，Cuzzocrea的“過亞硝酸鹽和聚(ADP—核糖)合成酶的活化在由酵母聚糖激活的血漿誘導的血管衰竭中的作用”，《英國藥理學雜志》(Brit．J．Pharm．)，122493—503(1997)。
PARP抑制劑的另一已知應用是治療癌癥。Suto等人在“二氫異喹啉酮設計和合成一系列新的聚(ADP—核糖)聚合酶有效抑制劑”，《抗癌藥物設計》(Anticancer Drug Des．)，7107—17(1991)中公開了合成多種不同PARP抑制劑的方法。此外，Suto等人在US 5177075中公開了用于增強電離輻射和化療對腫瘤細胞的致死作用的幾種異喹啉化合物。Weltin等人在“聚(ADP—核糖)聚合酶抑制劑—6(5H)—菲啶酮對培養(yǎng)的腫瘤細胞的作用”，《腫瘤學研究》(Oncol．Res．)，69，399—403(1994)中論述，抑制PARP活性能減少腫瘤細胞的增殖，并且當用烷化藥物與PARP抑制劑一起處理腫瘤細胞時，具有顯著的協(xié)同作用。
PARP抑制劑的另一應用是治療外周神經(jīng)損傷、以及由其導致的稱為神經(jīng)病性疼痛的病理性疼痛綜合征、例如由常見的坐骨神經(jīng)慢性狹窄性損傷(CCI)引起的神經(jīng)病性疼痛、以及其中發(fā)生了特征為細胞質(zhì)和核質(zhì)色素過多(稱為“暗”神經(jīng)元)的脊髓背角經(jīng)觸突改變的神經(jīng)病性疼痛。參見Mao等人的《疼痛》(Pain)，72355—366(1997)。
PARP抑制劑還已被用于延長細胞的壽命和增強細胞的增殖能力，包括治療疾病例如皮膚衰老、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、肌肉營養(yǎng)不良、涉及復制衰退的骨骼肌變性疾病、老年黃斑變性、免疫衰退、AIDS、和其它免疫衰退疾??；和用于改變衰退細胞的基因表達。參見WO 98／27975。
下述文獻中描述了大量已知的PARP抑制劑Banasik等人，“聚(ADP—核糖)合成酶和一(ADP—核糖基)轉(zhuǎn)移酶的特定抑制劑”，《生物化學雜志》(J．Biol．Chem．)，2673，1569—75(1992)，和Banasik等人，“ADP—核糖基化反應的抑制劑和活化劑”，《分子與細胞生物化學》(Molec．Cell．Biochem．)，138185—97(1994)。
然而，在上述方面，使用這些PARP抑制劑的方法在有效性方面受到了限制。例如，正如Milam等人在“聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶抑制劑的合成對其它代謝過程的影響”，《科學》(Science)，223589—91(1984)中所論述的那樣，一些最眾所周知的PARP抑制劑在使用時有副作用。具體來說，PARP抑制劑3—氨基苯甲酰胺和苯甲酰胺不僅抑制了PARP的活性，還影響了細胞的存活力、葡萄糖代謝和DNA合成。因此，從中可推斷出，下述事實可嚴重地限制這些PARP抑制劑的應用即難以找到能抑制PARP活性同時又不產(chǎn)生其它代謝作用的劑量。
因此，仍需要具有一種抑制PARP活性的化合物、含有這類化合物的組合物以及利用這些化合物的方法，其中所述化合物能產(chǎn)生更有效和更可靠的抑制PARP活性以及治療本文所討論的疾病和適應癥的作用，并具有較少副作用。
除本發(fā)明以外的多環(huán)氧代化合物是已知的，它們包括，但不限于Ⅰ、3—(5—己炔基)—2，4a，5，6，7，7a—六氫—1H—環(huán)戊二烯并[c]吡啶—1—
酮，記載于Rougeot等，“2—戊炔基—4—嘧啶酮類的環(huán)化反應”，
《雜環(huán)化學雜志》(J．Heterocycl．Chem．)，205，1407—
9(1983)；Ⅱ、2，4a，5，6，7，7a—六氫—3—甲基—1H—環(huán)戊二烯并[c]吡啶—1—酮，記
載于Davies等，“一或二羥基嘧啶類的分子內(nèi)環(huán)加成反應”《化
學會志》(J．Chem．Soc．)，111293—97(1978)；Ⅲ、2，4a，5，6，7，7a—六氫—3—苯基—1H—環(huán)戊二烯并[c]吡啶—1—酮，
記載于Davies等，“一或二羥基嘧啶類的分子內(nèi)環(huán)加成反應”《化
學會志》(J．Chem．Soc．)，111293—97(1978)；Ⅳ、八氫—3—甲基—1(2H)—異喹啉酮，記載于Ochiai等，“具芳香特
征的雜環(huán)的極化。CXLVⅡ、3—甲基—5，6，7，8—四氫異喹啉—2—氧化
物與乙酸酐的反應”，Itsuu Kenkusho Nempo，1615—23(1971)；Ⅴ、八氫—〈2〉吡啶—1—酮，記載于Granger等，Bull．Soc．Chim．Fr．，
233，(1962)；Ⅵ、八氫—異喹諾酮，記載于
(a)Di Maio等，“某些N—羥基內(nèi)酰胺的光化學”，Ric．Sci．，
383，231—33(1968)；
(b)Di Maio等，“次硝酸對酮類化合物的作用．Ⅱ、1—還原茚
三酮(hydrinadanone)”，Gazz．Chim．Ttal．，911124—
32(1961)；
(c)Di Maio等，“括環(huán)作用1—還原茚三酮的Schmidt反應”，
Gazz．Chim．Ttal．，911345—51(1961)；
(d)Di Maio等，“在升高溫度下的某些環(huán)異羥肟酸的行為”，
Gazz．Chim．Ttal．，945，590—64(1964)；
(e)Baer等，“二醛與硝基甲烷的環(huán)化。Ⅻ、苯二醛”，《有
機化學雜志》(J．Org．Chem．)，2911，3180—85(1964)；
(f)Ochiai等，“芳香雜環(huán)化合物的極化。CXX、1—鹵代—5，6，7，8—
四氫異喹啉的新合成方法”，《藥學雜志》(Pharm．Bull．)，
5289—91(1957)；和
(g)Baer等，“由鄰苯二甲醛和硝基甲烷合成異喹啉”，Angew、
Chem．，761，50(1964)；Ⅶ、3，5—二氫—1H—噻吩并<3，4—c>喹啉—4—酮，記載于(a)White等，
“鄰喹諾二甲烷(Ortho—Quinodimethane)的喹啉類似物”，《四
面體通訊》(Tetrahedron Letters)，3633，5983—86(1995)；
和
(b)White等，“二氫噻吩通過鄰喹諾二甲烷中間體作為稠合喹
啉、喹諾酮和香豆素的前體”，《四面體》(Tetrahydron)，529，
3117—34(1996)；Ⅷ、7(或9)—氯—1，2，3，5—四氫—4H—環(huán)戊二烯并[c]喹啉—4—酮、
1，2，3，4—四氫—7(或9)—甲基—4H—環(huán)戊二烯并[c]喹啉—4—酮和
1，2，3，5—四氫—4H—環(huán)戊二烯并[c]喹啉—4—酮，記載于
(a)Brown等，“2—氧代環(huán)戊烷甲酸乙酯與芳基胺的反應。第Ⅰ
部分、2，3—二氫—α—quinindones(2，3，4，5—四氫—4—氧代—1H—
環(huán)戊二烯并[c]喹啉)”，《化學會志》(J．Chem．Soc．)，
4295—98(1961)；
(b)1，2，3，5—四氫—4H—環(huán)戊二烯并[c]喹啉—4—酮，Reisch等，“天
然物質(zhì)化學。Ⅶ、2—丙炔基丙二酸乙酯與芳族胺縮合得到呋喃
并喹啉衍生物”，Arch．Pharm．Ber．Dtsch．Pharm．Ges．，
3006，533—39(1967)；
(c)1，2，3，5—四氫—4H—環(huán)戊二烯并[c]喹啉—4—酮，Eisch等，“非
吡啶類氮雜芳族環(huán)系的研究。7、環(huán)戊二烯并[c]喹啉(苯并
[c][2]吡啶)的合成和互變異構”，《有機化學雜志》(J．Org．
Chem．)，4311，2190—96(1978)；
(d)1，2，3，5—四氫—4H—環(huán)戊二烯并[c]喹啉—4—酮，Castan等，“與
5—HT3受體位點高度親和的新的芳基哌嗪衍生物”，《藥物化學
研究》(Med．Chem．Res．)，62，81—101(1996)
(e)1，2，3，5—四氫—4H—環(huán)戊二烯并[c]喹啉—4—酮，Reid等，“環(huán)
烯胺的反應。Ⅲ、由環(huán)烯胺—異氰酸酯或—異硫氰酸酯加成物合
成N—雜環(huán)”，Ann．Chem．，688177—88(1965)；
(f)1，2，3，5—四氫—4H—環(huán)戊二烯并[c]喹啉—4—酮，Reid等，“環(huán)
烯胺的反應。Ⅰ、環(huán)烯胺與異氰酸苯基酯或異硫氰酸苯基酯的反
應”，Ann．，673132—36(1964)；Ⅸ、2—羥基—3，4—環(huán)戊烯并喹啉，見Johnson等，“N—烷基—2—氧代環(huán)
戊二烯—甲酰胺的合成”，《化學會志》(J．Chem．Soc．)，
1624—28(1958)；Ⅹ、1，2，4，6—四氫—5H—硫代吡喃并[3，4—c]喹啉—5—酮，Castan等，“與
5—HT3受體位點高度親和的新的芳基哌嗪衍生物”，《藥物化學會
志》(Med．Chem．Soc．)，62，81—101(1996)；Ⅺ、6a，7，8，9，10，10a—六氫—反—6(5H)—菲啶酮，見(a)Masamune等，“縮合的多核全氫含氮化合物。Ⅻ、
5，6，6a，7，8，9，10，10a—八氫—菲啶和相關化合物的合成和徹底甲
基化”，《有機化學》(J．Org．Chem．)，293，681—85(1964)；(b)6a，7，8，9，10，10a—六氫—順(±)6(5H)—菲啶酮，Naito等，“N—
α，β—不飽和?；桨返姆菍ΨQ光環(huán)化作用”，《雜環(huán)》
(Heterocycles，222，237—40(1984)，以及該化合物的(6aR—
反式)和(6aS—反式)—立體異構體；(c)Michailidis等，“由Birch反應獲得的菲啶酮的六氫衍生物”，
C．R．Acad．Sci．，27517，961—64(1972)，以及該化合物的順
式和反式立體異構體；(d)Ninomiya等，“烯胺的光環(huán)化作用。V．α，β—不飽和苯胺的光環(huán)
化作用”，《化學會志》(J．Chem．Soc．)，114，1747—51(1974)，
以及順式立體異構體；和(e)Taylor等，“通過Diels—Alder反應的菲啶合成。合成6(5)—
菲啶酮的一種新途徑”，《美國化學會志》(J．Am．Chem．Soc．)，
785104—8(1956)；Ⅻ、7，8，9，10—四氫—65(H)，見
(a)Masamune等，“5，6，7，8，9，10，6a，10a—八氫—菲啶和相關化
合物的合成和徹底甲基化”，《有機化學雜志》(J．Org．Chem．)，
293，681—85(1964)；
(b)Bailey等，“對甲苯磺?；B氮化物與環(huán)庚三烯并吲哚或環(huán)
辛四烯并吲哚的反應”，《化學會志》(J．Chem．Soc．，17，
763—70(1974)；
(c)Reid等，“環(huán)烯胺的反應。Ⅲ、從環(huán)烯胺—異氰酸酯或環(huán)烯
胺—異硫氰酸酯加成物合成N—雜環(huán)”，Ann．Chem．，
688177—88(1965)；和
(d)Reid等，“與環(huán)烯胺的反應。Ⅰ、環(huán)烯烴—胺與異氰酸苯基酯
和異硫氰酸苯基酯的反應”，Ann．，132—36(1964)；和ⅩⅢ、1，2，3，3a，5，9b—六氫—環(huán)戊二烯并〈c〉喹啉—4—酮，見Blount
等，“多環(huán)體系中的立體異構體。第Ⅵ部分”，《化學會志》(J．
Chem．Soc．)，1979，1984(1929)。
1，2，3，5—四氫環(huán)戊二烯并[c]喹啉—4—酮(Castan等，“與5—HT3受體位點高度親和的新的芳基哌嗪衍生物”，《藥物化學研究》(Med．Chem．Res．)，62，81—101(1996))在結構上是與血清素能S3受體位點具有高度親和性的新的芳基哌嗪衍生物的制備中間體。然而，據(jù)信這些中間體或前面所引述的氧代化合物沒有一個已經(jīng)顯示出抑制PARP的活性。
其他公開的氧代化合物有
(1)Taylor等，“通過Diels—Alder反應的菲啶合成。一種合成6(5)—菲啶酮的新途徑”，《美國化學會志》(J．Am．Chem．Soc．)，785104—8(1956)；
(2)Reid等，“環(huán)烯胺的反應。Ⅲ、從環(huán)烯胺—異氰酸酯或環(huán)烯胺—異硫氰酸酯加成物合成N—雜環(huán)”，Ann．Chem．，688177—88(1965)；
(3)Gauthier，美國專利3838134，公開了用作抗病毒劑的菲啶酮；和
(4)Winter等，美國專利4382943，公開了抗變態(tài)反應的芳基醚衍生物。
然而，據(jù)信這些氧代化合物中沒有一個已經(jīng)顯示出了抑制PARP的活性。
已經(jīng)公開了其他結構不同化合物的醫(yī)療和其他用途。例如Winter等的美國專利4382943公開了二苯并—[b][d]吡喃—6—酮作為抗組胺劑、抗水腫劑和抗熱病劑的用途。題為“9—菲酚和9—低級烷氧基菲酚的2，7—二元醚”的Meyer等的美國專利4169897公開了一些用于防止或抑制病毒感染的菲和菲啶酮。
題為“由3，8—二氨基—菲啶酮—(10)得到的重氮染料”的Hunger等的美國專利4082741公開了適于制備印刷油墨、色漆和分散性繪畫顏料的染料化合物，它們用于染色橡膠、塑料和天然或合成樹脂。Montgomerg的美國專利3291801公開了八氫—6(5)—菲啶酮可轉(zhuǎn)化為相應的6(5)—菲啶酮，后者被用作形成治療活性化合物的中間體。題為“吲哚基—喹啉鎓染料”的Hegar的美國專利3507872公開了含α—吡啶酮或γ—吡啶酮的水溶性堿性染料。
Schohe等的美國專利5274097公開了多種1，3—二取代的吡咯烷，它可被許多取代基取代，其中有下面的基團
據(jù)述這些結構對腦5—羥色胺受體的5—HT1型受體具有高度親和性，據(jù)述可對抗血清素能系統(tǒng)失調(diào)為特征的疾病，尤其是涉及與5—羥色胺(5—HT1)類具高度親和性的受體的疾病。
本發(fā)明者現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)所選擇的氧代PARP抑制劑可治療或預防由細胞損傷或由于凋亡或死亡引起的細胞死亡導致的組織損傷，可緩解神經(jīng)組織損傷，包括病灶性缺血和再灌注損傷后的神經(jīng)組織損傷。通常，PARP活性的抑制可節(jié)省細胞的能量損失，防止神經(jīng)元的不可逆性除極化，因此提供了神經(jīng)保護作用。雖然不希望受到局限，但認為除產(chǎn)生游離基和NO，PARP活化可在其他或許還未發(fā)現(xiàn)的興奮中毒機制中起著一定的作用。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及具有至少一個環(huán)氮原子的式Ⅰ化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或者它們的混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合的一—、二—或三環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原子，
其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是
(a)當X是雙鍵結合的氧并且Z是—CHR2CHR3—時，R3不是氫或甲
基；
(b)當X是雙鍵結合的氧并且Z是—R6C=CR3—時，R3不是甲基、苯
基或—(CH2)4—C≡CH；
(c)當R3和R6結合在一起形成稠合的芳環(huán)時，Y不是選自下列一
組的環(huán)
(d)當X、Y和Z結合在一起形成3位帶氨基或氨基亞烷氧基的
菲啶酮(phenanthridone)、菲啶酮(phenanthridinone)、菲
或菲啶核時，8位不能也被氨基或氨基亞烷氧基取代；以及
(e)當X是雙鍵結合的氧、Z是6元不飽和環(huán)并且Y是苯基時，Z
環(huán)的2位不能被氫或硝基取代；
(f)當X是—OH或者雙鍵結合的氧且Z是—CH=CH—時，Y不是苯基
或5—羥基苯基；
(g)當X是雙鍵結合的氧且Z是—CH=N—時，Y不是苯基；或者
(h)當X是雙鍵結合的氧且Z是—C(O)NH—時，Y不是氨基苯基。
在另一個實施方案中，制備式Ⅰ化合物的方法包括將其中Y和Z如上所述的式Ⅳ中間體
與插入氮的試劑接觸形成式Ⅴ化合物
在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有可藥用載體和具有至少一個環(huán)氮原子的式Ⅰ化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或它們的混合物，
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合的一—、二—或三環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原子，
其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是
(a)當X是雙鍵結合的氧并且Z是—CHR2CHR3—時，R3不是氫或甲
基；
(b)當X是雙鍵結合的氧并且Z是—R6C=CR3—時，R3不是甲基、苯
基或—(CH2)4—C≡CH；
(c)當R3和R6結合在一起形成稠合的芳環(huán)時，Y不是選自下列一
組的環(huán)
(d)當X、Y和Z結合在一起形成3位帶氨基或氨基亞烷氧基的
菲啶酮(phenanthridone)、菲啶酮(phenanthridinone)、菲
或菲啶核時，8位不能也被氨基或氨基亞烷氧基取代；以及
(e)當X是雙鍵結合的氧、Z是6元不飽和環(huán)并且Y是苯基時，Z
環(huán)的2位不能被氫或硝基取代；
(f)當X是—OH或者雙鍵結合的氧且Z是—CH=CH—時，Y不是苯基
或5—羥基苯基；
(g)當X是雙鍵結合的氧且Z是—CH=N—時，Y不是苯基；或者
(h)當X是雙鍵結合的氧且Z是—C(O)NH—時，Y不是氨基苯基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有可藥用載體和具有至少一個環(huán)氮原子的式Ⅰ化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或它們的混合物，
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合的一—、二—或三環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原子，
其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；其中的式Ⅰ化合物以足以抑制PARP活性的量存在，用于治療或預防由細胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導致的組織損傷、影響非NMDA毒性介導的神經(jīng)元活性、影響NMDA毒性介導的神經(jīng)元活性、治療由局部缺血和再灌注損傷引起的神經(jīng)組織損傷、神經(jīng)病和神經(jīng)變性疾??；治療或預防血管性中風；治療或預防心血管疾??；治療其他適應癥和／或疾病，例如老年黃斑變性、AIDS和其他免疫衰退疾病、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、噁病質(zhì)、癌癥、涉及復制衰退的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部損傷、免疫衰退、炎癥性腸病(如結腸炎和節(jié)段性回腸炎)、肌肉營養(yǎng)不良、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性和急性疼痛(如神經(jīng)病性疼痛)、腎衰竭、視網(wǎng)膜局部缺血、敗血癥性的休克(如內(nèi)毒素性休克)和皮膚老化；延長細胞的壽命和增強細胞的增殖能力；改變衰退細胞的基因表達；或者放射致敏低氧腫瘤細胞。
在另一個實施方案中，抑制PARP活性的方法包括以本發(fā)明的藥物組合物形式施用如上所述的式Ⅰ化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法中施用的化合物量足以治療或預防由細胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導致的組織損傷、由局部缺血和再灌注損傷引起的神經(jīng)組織損傷、神經(jīng)病和神經(jīng)變性疾病；預防或治療血管性中風；治療和預防心血管疾病；治療其他適應癥和／或疾病，例如老年黃斑變性、AIDS和其他免疫衰退疾病、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、噁病質(zhì)、癌癥、涉及復制衰退的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部損傷、免疫衰退、炎癥性腸病(如結腸炎和節(jié)段性回腸炎)、肌肉營養(yǎng)不良、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性和急性疼痛(如神經(jīng)病性疼痛)、腎衰竭、視網(wǎng)膜局部缺血、敗血癥性的休克(如內(nèi)毒素性休克)和皮膚老化；延長細胞的壽命和增強增殖能力；改變衰退細胞的基因表達；或者放射致敏低氧腫瘤細胞。附圖的簡要說明
附

圖1表示的是，在未治療動物和用10mg／kg的3，4—二氫—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—異喹啉酮治療的動物中，在典型的水平下、從耳問線開始度量的、沿喙尾軸的梗塞橫截面積的分布。
附圖2表示的是，將3，4—二氫—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—異喹啉酮腹膜內(nèi)給藥對梗塞體積的影響。發(fā)明詳述氧代化合物
本發(fā)明的氧代化合物通常用作PARP抑制劑。因此，它們可在動物中治療或預防由細胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導致的組織損傷、腦缺血和再灌注損傷導致的神經(jīng)組織損傷或神經(jīng)變性疾??；可延長細胞的壽命和增強細胞的增殖能力，并因此可用于治療或預防與此有關的疾??；可改變衰退細胞的基因表達；和可放射致敏缺氧腫瘤細胞。本發(fā)明的氧代化合物優(yōu)選可治療或預防由細胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導致的組織損傷、和／或影響由NMDA毒性介導或不由NMDA毒性介導的神經(jīng)元活性。據(jù)信，本發(fā)明的這些氧代化合物不僅干擾谷氨酸神經(jīng)中毒，還干擾NO—介導的生物途徑。此外，本發(fā)明的氧代化合物可治療或預防與PARP活化有關的其它組織損傷。
例如，本發(fā)明的氧代化合物可治療或預防由心臟局部缺血或再灌注損傷造成的心血管組織損傷。再灌注損傷是例如，發(fā)生在心臟分流術結束時或者心搏停止期間，當心臟一旦不能接受血液時，開始再灌注。
本發(fā)明的氧代化合物還可用于延長細胞的壽命和增強細胞的增殖能力，因此可用于治療或預防與此有關的疾病、和由細胞衰退誘導或加劇的病癥，包括皮膚衰老、動脈粥樣硬化、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、肌肉營養(yǎng)不良、涉及復制衰退的骨骼肌變性疾病、老年黃斑變性、免疫衰退、AIDS和其它免疫衰退疾病，以及與細胞衰退和老化有關的其它疾病，和改變衰退細胞的基因表達。這些化合物還可用于治療癌癥、放射致敏缺氧腫瘤細胞以使腫瘤細胞對放療更敏感、以及阻止腫瘤細胞從經(jīng)放療后DNA可能的致死性損傷中恢復過來，推測這是由于本發(fā)明的化合物阻止了DNA修復所致。本發(fā)明化合物可預防或治療血管性中風；治療或預防心血管疾??；治療其它適應癥和／或病癥例如老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、噁病質(zhì)、癌癥、涉及復制衰退的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病(例如結腸炎和節(jié)段性回腸炎)、肌肉營養(yǎng)不良、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性和／或急性疼痛(例如神經(jīng)性疼痛)、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克(例如內(nèi)毒素性休克)、和皮膚衰老。
本發(fā)明的氧代化合物可治療和預防有關PARP活化發(fā)生的其他組織損傷。據(jù)信，這些化合物不僅干擾谷氨酸神經(jīng)毒性，還干擾NO介導的生物途徑。本發(fā)明的氧代化合物表現(xiàn)出的體外抑制PARP的IC50優(yōu)選為約100μM或100μM以下，更優(yōu)選為約25μM或25μM以下。本發(fā)明的氧代化合物優(yōu)選影響非NMDA介導的神經(jīng)元活性。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選用作PARP抑制劑用于治療或預防由細胞死亡或損傷(壞死或凋亡造成的)的組織損傷；在動物中治療或預防由腦缺血和再灌注損傷導致的神經(jīng)組織損傷或神經(jīng)變性疾??；延長細胞的壽命或增強細胞的增殖能力，因此可用于治療或預防與此有關的疾病、和由細胞衰退誘導或加劇的病癥，包括皮膚衰老、動脈粥樣硬化、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、肌肉營養(yǎng)不良、涉及復制衰退的骨骼肌變性疾病、老年黃斑變性、免疫衰退、AIDS和其它免疫衰退疾病，以及與細胞衰退和老化有關的其它疾病，和改變衰退細胞的基因表達。這些化合物還可用于治療癌癥和放射致敏缺氧腫瘤細胞以使腫瘤細胞對放療更敏感、以及阻止腫瘤細胞從經(jīng)放療后DNA可能的致死性損傷中恢復過來，推測這是由于本發(fā)明的化合物阻止了DNA修復所致。它們還可用于治療或預防慢性疼痛和急性疼痛，神經(jīng)病性疼痛、腎衰竭、嚼病質(zhì)或視網(wǎng)膜局部缺血。據(jù)信，這些化合物不僅僅干擾NMDA神經(jīng)毒性，還干擾NO介導的生物途徑。本發(fā)明化合物在體外抑制PARP的IC50優(yōu)選為約100uM或100uM以下，更優(yōu)選為約25uM或25uM以下。
本發(fā)明的化合物具有下式結構
其中X是雙鍵結合的氧或—OH。在特別優(yōu)選的實施方案中，X是雙鍵結合的氧。
當R7存在時，它是氫或低級烷基。
R7的低級烷基的實例包括，但不限于，甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。但R7優(yōu)選是氫。
式Ⅰ中的Y表示形成5或6元芳香或非芳香碳環(huán)或雜環(huán)所需的原子。碳環(huán)部分包括脂環(huán)烴和芳烴結構。當Y形成稠合的5元碳環(huán)時，實例包括環(huán)戊烷、環(huán)戊烯或環(huán)戊二烯稠合的核。當Y形成5元雜環(huán)時，實例包括稠合的吡咯、異吡咯、咪唑、異咪唑、吡唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、異噻唑、異噁唑、呋咱、呋喃、噻吩、1，2，3—三唑、1，2，4—三唑、二硫雜環(huán)戊二烯、氧硫雜環(huán)戊二烯(oxathiole)、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噁三唑、二噁唑、噁噻唑和類似的環(huán)結構。
當Y形成6元碳環(huán)時，實例包括稠合的環(huán)己烷、環(huán)己烯或苯核，它們可任選地被其他稠合的環(huán)取代，形成，例如萘、蒽、菲、苯并環(huán)烷烴和類似環(huán)系。當Y形成6元雜環(huán)時，實例包括吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡喃、吡喃酮、dioxin、哌啶、哌嗪、嗎啉、三嗪、噁嗪、異噁嗪、噁噻嗪、噁二嗪等。
但在優(yōu)選的方案中，Y具有至少一個不飽和的位置。Y更優(yōu)選表示形成稠合苯或萘環(huán)所需的原子。Y可以是未取代的或者被不是氫的非干擾性取代基取代。
Y的可能的取代基包括不干擾本發(fā)明的反應和目的的任何取代基。實例包括，但不限于，直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、叔丁基、正戊基、2—甲基戊基、2—甲基己基、十二烷基和十八烷基等；直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、2—甲基戊烯基、乙烯基、異丙烯基、2，2—二甲基—1—丙烯基、十二碳烯基和十六碳烯基等；直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基等；環(huán)戊基，例如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)十二烷基等；環(huán)烯基，例如環(huán)丙烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基和環(huán)辛烯基等；芳烷基，例如芐基、3—(1)—萘基—1—丙基、對鹵代芐基、對乙基芐基、1—苯基—1—丙基、3—吡啶基—1—丙基、1—苯基—2—仲丁基和4—苯基—4—甲基—1—戊基等；芳基，例如苯基、萘基、茚基、甘菊環(huán)基、芴基、蒽基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹嗪基、糠基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異三唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻吩基、四氫異喹啉基、噌啉基、2，3—二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基等；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、仲丙氧基、叔丁氧基、戊氧基和壬氧基等；鏈烯氧基，例如乙烯氧基、2—丙烯氧基、3—丁烯氧基、2，2—二甲基—3—丁烯氧基、1—己烯氧基、3—辛烯氧基和2—壬烯氧基等；芳氧基，例如苯氧基、萘氧基和吡啶氧基等；芳烷氧基，例如芐氧基和1—萘基—2—乙氧基等；鏈烷?；缂柞；?、乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊酰基和苯甲?；?；鹵代烷基，例如三氟甲基；非芳香雜環(huán)基；和其他基團，例如羥基、羧基、羰基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、次氨基、異次氨基、亞氨基、偶氮、重氮、磺酰基、磺酰氧基(sulfoxy)、SO3K、硫代、硫羰基、烷硫基、巰基和鹵素等。
上述芳基的可能的取代基可以是非干擾性的任何取代基。但優(yōu)選的取代基包括，但不限于，烷基、鏈烯基、烷氧基、苯氧基、芐氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羥基、羧基、羰基、氨基、酰氨基、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、次氨基、異次氨基、亞氨基、偶氮、重氮、磺?；?、磺酰氧基(sulfoxy)、硫代、硫羰基、巰基、鹵素、鹵代烷基和芳基。
當Y被不是氫的非干擾性取代基取代時，取代基優(yōu)選選自—NO2、鹵素(如氯或溴)、—OR1或—NHR1，其中R1是氫或低級烷基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，Y可任選地被橋聯(lián)兩個或多個本發(fā)明的稠合環(huán)的非干擾性取代基取代。這類化合物可具有，例如下式的四環(huán)結構
其中W是—O—、—S—、—NR1、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氫或低級烷基。R1優(yōu)選是如上所述的低級烷基。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物的Y環(huán)是下面的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—CH—；X1是氫、羥基或氨基；并且X2是氫、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羥基。
在另一個實施方案中，Y可以被兩個或多個非氫取代基取代，這些取代基自身形成另一個5或6元環(huán)，例如稠合的環(huán)戊基、環(huán)戊二烯、苯、環(huán)己烯或環(huán)己烷環(huán)。
式Ⅰ中的Z可以是
(ⅰ)—CHR2CHR3—；
(ⅱ)—R6C=CR3—；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)C(O)—NR7—；
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10在環(huán)氮原子的鄰位。
Z優(yōu)選是—CHR2CHR3—、—R6C=CR3—或—CR2=N—。
當Z是—CHR2CHR3—時，R2在式Ⅰ環(huán)氮原子的間位并且R3在式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位。當Z是—R6C=CR3—時，R6在環(huán)氮原子的間位。
上式(ⅰ)至(ⅵ)中的R2、R3、R9和R10可以獨立地是氫；羥基，氨基，二甲氨基，硝基；烷基，例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正戊基、仲辛基和十二烷基等；芳基，例如苯基、哌啶、哌嗪和咪唑烷；或者芳烷基，例如芐基、1—萘甲基和對鹵代芐基。
在式(ⅱ)(—R6C=CR3—)中，R6和R3可以獨立地是氫，羥基，烷基氨基，二甲氨基，如上所述的低級烷基，如上所述的芳基，如上所述的芳烷基，鹵素(例如氯和溴)，—NO2、—COOR7或—NR7R8。當R3是—NR7R8時，R8獨立地是氫或C1—C9烷基。可用的C1—C9烷基的實例包括，但不限于，甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正戊基、正己基、庚基、仲辛基和壬基。然而，R8優(yōu)選是如上所述的低級烷基。
或者，R3和R6可一起形成稠合的芳香單、二或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子。這些環(huán)的實例包括稠合的吡咯、異吡咯、咪唑、異咪唑、三唑、吡唑、吡啶、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、苯、萘、吖啶、吡喃、吡喃酮、吡嗪、嘧啶、噠嗪或三嗪。當Z是—R6C=CR3—時，其中R6和R3一起形成稠合的芳香環(huán)，形成的環(huán)優(yōu)選被一個或多個不是氫的非干擾性取代基取代，例如上述在Y的描述中所述的。特別優(yōu)選的取代基選自鹵素，例如氯和溴，氨基和硝基。
在本發(fā)明的化合物或者其可藥用堿或酸加成鹽、前藥、代謝物、立體異構體或者它們的混合物中，由Y和Z形成的多環(huán)核的環(huán)結構優(yōu)選是下列之一
其中W定義如上。式Ⅰ的化合物優(yōu)選具有如上所示的異喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪、喹唑啉核或四環(huán)橋聯(lián)結構。式Ⅰ化合物更優(yōu)選具有菲啶核。
下表1中所示的式Ⅰ氧代化合物的具體實例僅為說明本發(fā)明的有用方案，而不應對本發(fā)明構成限制。
表Ⅰ
其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或它們的混合物也都包括在內(nèi)。
本發(fā)明表Ⅰ中特別優(yōu)選的化合物是化合物46、48、50、52、59、61、63、69和71。該組中，最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是化合物59。
式Ⅰ的另一組優(yōu)選的化合物如下表Ⅱ所示
表Ⅱ
另一類優(yōu)選化合物的實例如下表Ⅲ所示
表Ⅲ另一類優(yōu)選化合物的實例如下表Ⅳ所示
表Ⅳ另一類優(yōu)選化合物的實例如下表Ⅴ所示
表Ⅴ
本發(fā)明化合物具有一個或多個不對稱中心，因此可形成立體異構體的混合物(外消旋或非外消旋的)、或單一的R或S立體異構體。通過使用旋光性原料、通過在適當合成階段將中間體的外消旋或非外消旋混合物拆分、或者通過將式Ⅰ化合物拆分可獲得單一的立體異構體。
“異構體”是具有相同原子數(shù)量和種類的，也即相同分子量的，但原子的排列或構型不同的化合物。“立體異構體”是僅是原子空間排列不同的異構體?！皩τ钞悩嬻w”是一對互為不能重疊鏡像的立體異構體?！胺菍τ钞悩嬻w”是互相不是鏡像的立體異構體?！巴庀旌衔铩北硎竞械攘炕蚧镜攘康膯我粚τ钞悩嬻w的混合物。“非外消旋混合物”表示含有不等量的單一對映異構體或立體異構體的混合物。
本發(fā)明化合物可以以下述形式使用游離堿、可藥用鹽、可藥用水合物、可藥用酯、可藥用溶劑化物、可藥用前藥、可藥用代謝物、以及可藥用立體異構體。這些形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。實際上，使用這些形式相當于使用該中性化合物。
“可藥用鹽”、“水合物”、“酯”或“溶劑化物”是指具有所需藥理活性、沒有生物不利作用或其它不利作用的本發(fā)明化合物的鹽、水合物、酯或溶劑化物?？墒褂糜袡C酸來制備鹽、水合物、酯、或溶劑化物，例如乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、氨基磺酸鹽、硫酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2—羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2—萘乙磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。可使用無機酸來制備鹽、水合物、酯、或溶劑化物，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽和硫氰酸鹽。
適當?shù)膲A性鹽、水合物、酯、或溶劑化物的實例包括氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，銨鹽，堿金屬鹽例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽、鋁鹽和鋅鹽。
還可以用有機堿形成鹽、水合物、酯、或溶劑化物。適于形成本發(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽、水合物、酯、或溶劑化物的有機堿包括無毒并強至足以形成鹽、水合物、酯、或溶劑化物的有機堿。例如，這種有機堿可包括一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，例如甲胺、二甲胺、三乙胺和二環(huán)己基胺；一羥基烷基胺、二羥基烷基胺、三羥基氨基胺，例如一乙醇胺、二乙醇胺、和三乙醇胺；氨基酸例如精氨酸和賴氨酸；胍；N—甲基葡萄糖胺；N—甲基葡糖胺；L—谷氨酰胺；N—甲基哌嗪；嗎啉；乙二胺；N—芐基苯乙胺；(三羥基甲基)氨基乙烷等。參見，例如，“可藥用鹽”，《藥物科學雜志》(J．Pharm．Sci．)，661，1—19(1977)。因此，可用包括下述試劑在內(nèi)的試劑將堿性含氮基團季氨化低級烷基鹵例如甲基氯、乙基氯、丙基氯和丁基氯、甲基溴、乙基溴、丙基溴和丁基溴、甲基碘、乙基碘、丙基碘、和丁基碘；二烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、硫酸二戊酯；長鏈鹵化物例如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻基氯、硬脂基氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻基溴、硬脂基溴、癸基碘、月桂基碘、肉豆蔻基碘、和硬脂基碘；芳烷基鹵例如芐基溴和苯乙基溴。
堿性化合物的酸加成鹽、水合物、酯或溶劑化物可這樣制得將游離堿形式的本發(fā)明PARP抑制劑溶于含有適當酸或堿的水溶液或含水醇溶液或其它適當溶劑中，并通過將溶液蒸發(fā)來分離出鹽?；蛘?，可將游離堿形式的本發(fā)明PARP抑制劑與酸反應，以及將具有酸性基團的本發(fā)明PARP抑制劑與堿反應，在有機溶劑中進行所述反應，這樣可直接分離出鹽或通過將溶液濃縮來分離出鹽。
“可藥用前藥”是指，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才表現(xiàn)出其藥理作用的本發(fā)明化合物的衍生物。將藥物制成前藥的目的是改善化學穩(wěn)定性、改善患者的接受性和順應性、改善生物利用度、延長作用時間、改善器官選擇性、改善可配制性(例如增強水溶性)、和／或降低副作用(例如毒性)?？捎帽绢I域已知方法容易地制得前藥，例如在《0Burger’s藥用化學和藥物化學》(Burger’s Medicinal Chemistry and DrugChemistry)，第5版，第1卷，第172—178、949—982(1995)中描述的方法。例如，通過將一個或多個羥基或羧基轉(zhuǎn)化成酯，可將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成前藥。
“可藥用代謝物”是指已經(jīng)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化的藥物。進入體內(nèi)后，大多數(shù)藥物是可改變其物理性質(zhì)和生物作用的化學反應的反應物。這些通常影響化合物極性的代謝轉(zhuǎn)化改變了藥物分布和從體內(nèi)排泄的方式。然而，在一些情況下，藥物的代謝是發(fā)揮其治療作用所必需的。例如，抗代謝類抗癌藥物被運輸?shù)桨┘毎泻?，必須轉(zhuǎn)化成其活性形式。因為大多數(shù)藥物會經(jīng)過各種代謝轉(zhuǎn)化，所以在藥物代謝中起作用的生物化學反應可能有很多并且是不同的。雖然其它組織也參與代謝，但是藥物代謝的主要位點是肝臟。
許多轉(zhuǎn)化的特征是，代謝產(chǎn)物的極性比其母藥大，雖然極性藥物有時會產(chǎn)生較小極性的產(chǎn)物。易于穿過細胞膜的具有高脂質(zhì)／水分配系數(shù)的物質(zhì)也從尿管中通過腎小管細胞容易地擴散回血漿中。因此，這類物質(zhì)具有低的腎清除率，并在體內(nèi)存留很長時間。如果藥物代謝成具有較小分配系數(shù)的極性更大的化合物，則其尿管重吸收作用將大大減弱。此外，陰離子和陽離子在近側腎小管和肝臟實質(zhì)細胞中特殊的分泌機制也影響高極性物質(zhì)。
作為具體實例，非那西丁(醋酰氧乙苯胺)和乙酰苯胺都是溫和的解熱鎮(zhèn)痛劑，但是在體內(nèi)分別轉(zhuǎn)化成極性更大和更有效的代謝物對羥基乙酰苯胺(撲熱息痛)，撲熱息痛現(xiàn)在使用得更廣泛。當將一定劑量的乙酰苯胺對人給藥時，連續(xù)代謝物的濃度在血漿中依次達到峰值并減退。在第一個小時，乙酰苯胺是血漿中的主要成分。在第二個小時，乙酰苯胺的水平下降了，代謝物撲熱息痛的濃度達到了峰值。最終，幾小時后，血漿中的主要組分是惰性并且可從體內(nèi)排泄出去的另一代謝物。因此，一種或多種代謝物以及藥物本身的血漿濃度在藥理上可能是重要的。
在藥物代謝中涉及的反應通常分為如表Ⅵ所示的兩類。相Ⅰ(或官能化)反應一般包括(1)改變和產(chǎn)生新官能團的氧化和還原反應和(2)將酯和酰胺裂解以釋放被屏蔽的官能團的水解反應。這些變化通常是增加極性。
相Ⅱ反應是結合反應，其中藥物、或通常是藥物的代謝物與內(nèi)源性底物例如葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸偶合。
表Ⅵ相Ⅰ反應(官能化反應)(1)通過肝臟微粒體P450系統(tǒng)的氧化
脂族氧化作用
芳族羥基化作用
N—脫烷基化作用
D—脫烷基化作用
S—脫烷基化作用
環(huán)氧化作用
氧化脫氨作用
形成亞砜
脫硫作用
N—氧化作用和N—羥基化作用
脫鹵作用(2)通過非微粒體機制
醇和醛氧化
嘌呤氧化
氧化脫氨作用(單胺氧化酶和二胺氧化酶)(3)還原
偶氮和硝基還原(4)水解
酯和酰胺水解
肽鍵水解
環(huán)氧化物水化作用相Ⅱ反應(結合反應)(1)葡萄糖醛酸作用(2)乙?；饔?3)形成硫醇尿酸(4)硫酸結合反應(5)N—甲基化、O—甲基化和S—甲基化(6)轉(zhuǎn)硫化作用
用于本發(fā)明的組合物中的式Ⅰ化合物在體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50典型地為約100uM或100uM以下，優(yōu)選為約25uM或25uM以下，更優(yōu)選為12uM或12uM以下，尤其優(yōu)選為10uM或10uM以下?；衔锏暮铣?br> 許多具有PARP抑制活性的化合物可用已知的、可以商購獲得的或者可以通過在文獻中描述的用于制備相應化合物的方法制得的原料由已知方法合成。參見，例如Suto等人，“二氫異喹啉酮設計和合成一系列新的聚(ADP—核糖)聚合酶有效抑制劑”，《抗癌藥物設計》(Anticancer Drug Des．)，7107—17(1991)，其中公開了合成多種不同PARP抑制劑的方法。
合成其中X是雙鍵結合的氧的式Ⅰ化合物的優(yōu)選結構單元是菲啶酮。例如，本發(fā)明的(5H)—菲啶—6—酮可通過將式Ⅳ化合物
與插入氮的試劑，例如NaN3和H2SO4的混合物反應形成式Ⅴ化合物
例如，可按照常規(guī)方式采用Schmidt方法從芴—9—酮制備(5H)菲啶—6—酮(如下所示)
在該實例中，芴—9—酮通常是被取代的。這類芴—9—酮原料衍生物是化學文獻中已知的，可采用本領域普通專業(yè)人員已知的方法制備。菲啶—二酮也可通過分子內(nèi)Heck反應制備(類似于Chide等在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett．)，3235，4525—28(1991))。
可用于制備本發(fā)明化合物的其他方法包括，但不限于Ⅰ、Respondly等的Smith反應，Acad．Sci．Paris，Ser．C，(1967)；Ⅱ、Ninomiya等描述的光環(huán)化方法，《四面體通訊》(TetrahedronLett．)，4451(1970)和Ichiya等，《化學會志》(J．Chem．Soc．)，12257(1973)；Ⅲ、異氰酸酯分子內(nèi)環(huán)加成反應，例如記載于
(a)Balazs等，《合成》(Synthesis)，1373(1995)；Banwell
等，《化學會志》(J．Chem．Soc．)，13515(1994)；(b)Migachev等，J．Org．Chem．USSR(Eng．Trans．)，208，
1565—71(1984)和Zh．Org．Khim．，208，1718—24(1984)；
(c)Migachev等，Chem．Heterocycl．Comp．(Eng．Trans．)，
173，289—94(1981)和Khim．Geterotsikl．Soedin．，173，
388—91(1981)；
(d)Migatschew等，J．Gen．Chem．USSR(Eng．Trans．)，48，
2116(1978)；
(e)Chandler等，Aust．J．Chem．，20，2037—44(1967)；
(f)Ruediger等，Can．J．Cem．，64，577—9(1986)。
上面列出的文獻的公開內(nèi)容均引入本文以供參考。上述合成途徑的其他變化和改進對本領域普通專業(yè)人員來說是顯而易見的。藥物組合物
本發(fā)明另一方面還涉及含有可藥用載體或稀釋劑和式Ⅰ化合物或其可藥用鹽、前藥、代謝物、立體異構體或它們的混合物(下文稱為式Ⅰ化合物)的藥物組合物。式Ⅰ化合物優(yōu)選以有效抑制PARP活性的量存在。
本發(fā)明式Ⅰ化合物可用于制備含有與賦形劑或載體結合或混合的有效量式Ⅰ化合物的適于胃腸道或非胃腸應用的藥物制劑。因此，本發(fā)明的制劑適于以獨立的單位形式，如膠囊、扁囊劑、片劑、含片、錠劑形式，它們含有預定量的活性成分；以粉末或顆粒形式；以水性或非水性液體的溶液或懸浮液形式；或者以水包油乳液或油包水乳液形式口服?；钚猿煞挚梢允谴笸鑴⒏伤幪莿┗蚝齽┬问?。
本發(fā)明組合物通常配制成單位劑型，例如片劑、扁囊劑、水懸浮液或溶液。這種制劑通常包含固體、半固體、或液體載體。載體的實例包括乳糖、玉米淀粉、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、礦物油、可可脂、可可豆油、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、聚氧乙烯脫水山梨醇一月桂酸酯、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂等。
優(yōu)選的制劑是片劑和明膠膠囊，它們含有活性成分和a)稀釋劑，如乳糖、干玉米淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和／或甘氨酸；和／或b)潤滑劑，如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和聚乙二醇。片劑還可含有粘合劑，如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，片劑可含有崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或藻酸鈉，或者可含有泡騰混合物；和／或吸收劑、著色劑、芳香劑和甜味劑。水懸浮液可含有與活性成分混合的乳化劑和懸浮劑?？诜┬瓦€可含有甜味劑和／或芳香劑和／或著色劑。
本發(fā)明的組合物可被滅菌和／或含有輔劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕或乳化劑；溶液促進劑；調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，和／或緩沖劑。此外，它們還可含有其他有治療價值的物質(zhì)。這些組合物分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽?。
片劑可通過壓制或制模活性成分和任選的一種或多種輔助成分。壓片可通過將自由流動形式的活性成分(如粉末或顆粒)，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合，在適當?shù)臋C器上壓制而成。模制片可通過將粉末狀活性成分與用惰性液體稀釋劑潤濕的適宜載體的混合物在適當?shù)臋C器中模制而成。
當非胃腸道給藥時，本發(fā)明組合物通常呈單位劑量、含可藥用載體的無菌注射液形式(等滲水溶液、懸浮液或乳液)。這類載體優(yōu)選是無毒的、非胃腸可接受的并且含有非治療性的稀釋劑或溶劑。這類載體包括水；含水溶液，如鹽水(等滲氯化鈉溶液)、林格氏溶液、葡萄糖溶液、和Hank’s溶液；和非水性載體，例如1，3—丁二醇、不揮發(fā)油(如，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油和合成的一甘油酯或二甘油酯)、油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。
油性懸浮液可按照本領域已知的技術用分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制?？山邮艿娜軇┗驊腋〗橘|(zhì)有無菌的不揮發(fā)油。為此，可使用任何溫和的不揮發(fā)油。脂肪酸，例如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄欖油和蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙烯化形式也可用于制備注射液。這些油性溶液或懸浮液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
對于所有可預知的需要，無菌鹽水是優(yōu)選的載體，并且化合物的水溶性通常強到足以能制成溶液。載體可含有少量添加劑，例如能增強溶解性、等滲性和化學穩(wěn)定性的物質(zhì)，例如抗氧化劑、緩沖劑和防腐劑。
當經(jīng)直腸給藥時，組合物通常配制成單位劑量形式，例如栓劑或扁囊劑。這類組合物可這樣制得將藥物與在室溫下呈固體、但是在直腸溫度下呈液體并因此在直腸中熔化以釋放藥物的適當非刺激性賦形劑混合。常用的材料包括可可脂、蜂蠟、和聚乙二醇或其他的脂肪乳或懸浮體。
此外，化合物可局部給藥，尤其是當需要涉及患面或容易通過局部用藥治療的適應癥時，所述適應癥包括眼、皮膚或下部腸道的神經(jīng)疾病時。
對于眼或眼科局部應用時，化合物可配制為等滲的、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化的混懸劑，該混懸劑優(yōu)選呈等滲的、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水溶液形式，其中可含有或不含防腐劑，例如苯扎氯胺?；蛘?，化合物可配制成軟膏，例如凡士林。
對于局部應用于皮膚，化合物可配制成軟膏，其中活性成分溶解或懸浮于下述的一種或多種物質(zhì)的混合物中礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯化合物、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，化合物可配制成適宜的乳劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解與下述一種或多種物質(zhì)的混合物中礦物油、脫水山梨醇一硬脂酸酯、土溫60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、2—辛基十二烷醇、芐醇和水。
對下部腸道的局部應用可以腸道栓劑(見上)或以適宜的灌腸劑形式進行。
適于鼻或頰給藥的制劑(例如自拋射粉末配送制劑)可含有約0．1％—約5％w／w的活性成分，例如約1％w／w的活性成分。另外，還可將化合物配制成舌下含片或錠劑。
制劑通?？沙蕟挝粍┬托问讲⒖刹捎盟帉W領域熟知的任何方法制備。所有的方法都包括將活性成分與由一種或多種輔助成分組成的載體結合的步驟。通常，制劑的制備通過將活性成分均勻和緊密地結合到液體載體或細粉狀固體載體或二者的混合物中，然后，如果需要，使產(chǎn)物成型為所需制劑。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選以含單次劑量或分次劑量的抑制劑的膠囊或片劑形式給藥，或者以單次劑量或分次劑量的無菌溶液、混懸液或乳液形式進行非胃腸給藥。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的PARP抑制劑化合物可制成凍干形式。此時，可將1—100mg的PARP抑制劑凍干在各安瓿中，其中含有載體和緩沖劑，例如甘露醇和磷酸鈉。在給藥前，化合物在安瓿中重新用無菌水配制。
在優(yōu)選實施方案中，載體是固態(tài)的可生物降解聚合物或具備適合時間釋放特性和釋放動力學的可生物降解聚合物的混合物。本發(fā)明的組合物還可模塑為適于在較長時期內(nèi)提供有效濃度的本發(fā)明化合物、同時又無需頻繁重復給藥的固體植入劑。本發(fā)明的組合物可采用本領域普通專業(yè)人員已知的任何適當方式摻入到可生物降解的聚合物或聚合物混合物中，與可生物降解聚合物形成均勻基質(zhì)，或者以某種方式包囊在聚合物中，或者模塑為固體植入劑。
在一個實施方案中，可生物降解的聚合物或聚合物混合物用于形成軟“儲庫”，其中該軟“儲庫”含有本發(fā)明藥物組合物，并且可作為可流動液體來給藥(例如，注射給藥)，但仍保持足夠粘性以將藥物組合物維持在注射位點周圍的局部區(qū)域內(nèi)。根據(jù)所選的聚合物及其分子量，所形成的該軟“儲庫”的降解時間可以從數(shù)天到數(shù)年不等。通過使用注射形式的聚合物組合物，甚至可以免去切口的需要。不論怎樣，柔性或可流動傳遞的“儲庫”將調(diào)整其在體內(nèi)所占據(jù)的空間形狀，以使對周圍組織造成的創(chuàng)傷最小。本發(fā)明藥物組合物以治療有效量使用，并且其用量取決于所需釋放特性、致敏作用所需的藥物組合物濃度、以及為了治療藥物組合物必須釋放的時間。
本發(fā)明組合物中使用治療有效量的本發(fā)明PARP抑制劑。PARP抑制劑的有效量取決于特定的抑制劑和使用的劑型，摻入液體或固體載體釋放體系中的PARP抑制劑的量為約0．1—75％、優(yōu)選約1—65％，更優(yōu)選約1—50％。影響神經(jīng)元活性的方法
依據(jù)本發(fā)明的方法，對動物施用治療有效量的上述化合物和組合物以影響神經(jīng)元活性、尤其是不是由NMDA神經(jīng)毒性介導的神經(jīng)元活性。這種神經(jīng)元活性可包括刺激損傷的神經(jīng)元、促進神經(jīng)元再生、阻止神經(jīng)變性以及治療神經(jīng)病。因此，本發(fā)明還涉及影響動物神經(jīng)元活性的方法，包括對所述動物施用有效量的式Ⅰ化合物。此外，本發(fā)明的化合物抑制PARP，據(jù)信，可用于治療神經(jīng)組織損傷，尤其是在哺乳動物中由腦缺血和再灌注損傷或神經(jīng)變性疾病導致的損傷。
術語“神經(jīng)組織”是指構成神經(jīng)習題的各種組成，包括，但不限于，神經(jīng)元、神經(jīng)支持細胞、神經(jīng)膠質(zhì)、許旺氏細胞、這些結構內(nèi)包含的和提供這些結構的脈管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦、腦干、脊髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的接合處、外周神經(jīng)系統(tǒng)和有關結構。
術語“由局部缺血和再灌注損傷以及神經(jīng)變性疾病導致的神經(jīng)組織損傷”包括神經(jīng)中毒，例如在血管性中風以及整體性缺血和病灶性缺血中所觀察到的。
術語“神經(jīng)變性疾病”包括阿爾茨海默氏?。慌两鹕喜『秃嗤㈩D氏病。
術語“神經(jīng)損傷”是指神經(jīng)組織的任意損傷或由其導致的殘疾或死亡。導致神經(jīng)損傷的原因可以是代謝、中毒、神經(jīng)中毒、醫(yī)源性原因、熱或化學因素、以及包括但不限于缺血、低氧、腦血管意外事故、創(chuàng)傷、手術、壓力、重力作用、出血、放射、血管痙攣、神經(jīng)變性疾病、感染、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、癲癇、髓鞘形成／脫髓鞘病變、認知障礙、谷氨酸異常以及它們的繼發(fā)癥狀。
術語“神經(jīng)保護”是指減輕、阻止或改善神經(jīng)損傷的作用，和保護、恢復或復原遭受神經(jīng)損傷的組織的作用。
術語“預防神經(jīng)變性”包括，在被診斷出患有神經(jīng)變性疾病或有發(fā)展成新的神經(jīng)變性疾病的危險的患者中預防神經(jīng)變性的能力。該術語還包括在已經(jīng)患有神經(jīng)變性疾病或具有神經(jīng)變性疾病癥狀的患者中預防神經(jīng)變性進一步發(fā)展的能力。
可用本發(fā)明方法治療的神經(jīng)病的實例包括但不限于三叉神經(jīng)痛；舌咽神經(jīng)痛；面神經(jīng)麻痹；重癥肌無力；肌肉營養(yǎng)不良；肌萎縮性側索硬化；進行性肌萎縮；進行性延髓性遺傳性肌肉萎縮；突出性、破裂性或脫出性無脊椎盤綜合征；頸椎關節(jié)強硬；神經(jīng)叢疾??；胸出口破壞綜合征；周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如由鉛、氨苯砜、蜱、卟啉癥或急性感染性多神經(jīng)炎引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病；阿爾茨海默氏?。缓嗤㈩D氏病和帕金森氏病。
本發(fā)明方法特別適用于治療選自下述疾病的神經(jīng)病由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病；創(chuàng)傷性腦損傷；脊髓的物理性損傷；與腦損傷有關的中風；脫髓鞘性疾病和涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)病。脫髓鞘性疾病的實例包括多發(fā)性硬化。涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)病包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側索硬化(ALS)。
術語“治療”是指
(ⅰ)在可能易患有但還沒有被診斷出患有疾病、適應癥和／或病癥的動物中阻止該疾病、適應癥和／或病癥的發(fā)生；
(ⅱ)抑制疾病、適應癥或病癥，即阻止其發(fā)展；或
(ⅲ)解除疾病、適應癥或病癥，即使疾病、適應癥和／或病癥恢復。治療其它與PARP有關的疾病
本發(fā)明化合物、組合物和方法特別適用于治療或預防由細胞死亡或損傷(壞死或凋亡造成的)導致的組織損傷。
通過將有效量的本發(fā)明化合物給藥到動物中，本發(fā)明化合物、組合物和方法還可用于在動物中治療心血管疾病。
本文采用的術語“心血管疾病”是指可引起局部缺血或由心臟再灌注引起的疾病。其實例包括但不限于冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、由心動停止引起的心血管組織損傷、由心臟旁路導致的心血管組織損傷、心源性休克和本領域技術人員已知的相關病癥或涉及心臟或血管系統(tǒng)機能障礙或組織損傷的病癥、尤其是但不限于與PARP活化有關的組織損傷。
例如，據(jù)信本發(fā)明方法可用于在動物中治療心臟組織損傷，尤其是由心缺血導致或由再灌注損傷引起的損傷。本發(fā)明方法尤其可用于治療選自下述疾病的心血管疾病冠狀動脈疾病，例如動脈粥樣硬化；心絞痛；心肌梗塞；心肌缺血和心動停止；心臟旁路；和心源性休克。本發(fā)明方法特別有助于治療急性類型的上述心血管疾病。
此外，本發(fā)明方法可用于治療由細胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導致的組織損傷，由局部缺血和再灌注損傷導致的神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)病和神經(jīng)變性疾??；預防或治療血管性中風；治療或預防心血管疾??；治療其它適應癥和／或病癥例如老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、噁病質(zhì)、癌癥、涉及復制衰退的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病(例如結腸炎和節(jié)段性回腸炎)、肌肉營養(yǎng)不良、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性和／或急性疼痛(例如神經(jīng)性疼痛)、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克(例如內(nèi)毒素性休克)和皮膚衰老；延長細胞的壽命和增強細胞的增殖能力；改變衰退細胞的基因表達；或放射致敏腫瘤細胞。
此外，本發(fā)明方法可用于治療癌癥以及放射致敏腫瘤細胞。術語“癌癥”應廣義理解。本發(fā)明化合物可以是“抗癌劑”，該術語也包括“抗腫瘤細胞生長劑”和“抗腫瘤形成劑”。例如，本發(fā)明方法可用于在癌癥中治療癌癥和放射致敏腫瘤細胞，所述癌癥有，例如ACTH—生成性腫瘤、急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞和／或非小細胞型)、噁性腹膜滲漏、噁性胸膜滲漏、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
本說明書所用術語“放射致敏劑”是指，以治療有效量給藥到動物體內(nèi)以增強欲放射致敏的細胞對電磁輻射的敏感性和／或促進能用電磁輻射治療的疾病的治療。能用電磁輻射治療的疾病包括腫瘤形成性疾病、良性和噁性腫瘤以及癌細胞。本發(fā)明也涉及本說明書未列出的其它疾病的電磁輻射治療。本說明書所用術語“電磁輻射”和“輻射”包括但不限于波長為10-20—100米的輻射。本發(fā)明的優(yōu)選方案采用下述電磁輻射γ輻射(10-20—10-13cm)、X—射線輻射(10-11—10-9m)、紫外光輻射(10nm—400nm)，可見光輻射(400nm—700nm)、紅外線輻射(700nm—1．0mm)和微波輻射(1mm—30cm)。
已知放射致敏劑能增強癌細胞對電磁輻射的毒性作用的敏感性。在文獻中已提出了放射致敏劑作用方式的數(shù)種機理，包括低氧細胞放射致敏劑(例如2—硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)促進低氧組織的再氧合作用和／或催化損害性氧基團的生成；非低氧細胞放射致敏劑(例如鹵代嘧啶)可模擬DNA堿基并優(yōu)先摻入到癌細胞的DNA中，因此就促進了DNA分子的放射誘導的斷裂和／或阻止正常DNA修復機制；和已經(jīng)假定的放射致敏劑在疾病治療中的各種其它可能作用機制。
許多癌癥治療方案通常會采用通過X—射線電磁輻射激活的放射致敏劑。由X—射線激活的放射致敏劑的實例包括但不限于甲硝唑、米索硝唑、去甲米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、硝唑嗎啉、絲烈霉素C、RSU 1096、SR 4233、E09、RB 6145、煙酰胺、5—溴去氧尿苷(BUdR)、5—碘去氧尿苷(IUdR)、溴去氧胞苷、氟去氧尿苷(FUdR)、羥基脲、順鉑以及它們的治療有效類似物和衍生物。
癌癥的光動力療法(PDT)采用可見光作為致敏劑的放射活化子。光動力放射致敏劑的實例包括但不限于血卟啉衍生物、Photofrin、苯并卟啉衍生物、NPe6、錫初卟啉SnET2、pheoborbide—a、細菌葉綠素—a、萘菁、酞菁、酞菁鋅以及它們的治療有效類似物和衍生物。
放射致敏劑可與治療有效量的一種或多種其它化合物聯(lián)合給藥，所述其它化合物包括但不限于促進放射致敏劑吸收到靶細胞的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)物和／或氧向靶細胞流動的化合物；作用于腫瘤的具有或不具有額外放射性的化療劑；或能有效治療癌癥或其它疾病的其它化合物?？膳c放射致敏劑聯(lián)合使用的其它治療劑的實例包括但不限于5—氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、5’—氨基—5’—去氧胸腺嘧啶核苷、氧、卡波金、紅細胞輸液、全氟化碳(例如Fluosol—DA)、2，3—DPG、BW12C、鈣離子通道阻斷劑、己酮可可堿、抗血管生成化合物、肼酞嗪和L—BSO?？膳c放射致敏劑聯(lián)合使用的化療劑的實例包括但不限于阿霉素、喜樹堿、卡鉑、順鉑、柔紅霉素、docetaxel、阿霉素、干擾素(α—干擾素、β—干擾素、γ—干擾素)、白介素—2、伊立替康、紫杉醇、托泊替堪以及它們的治療有效類似物和衍生物。
本發(fā)明化合物還可以用于放射致敏腫瘤細胞。
術語“治療”是指(ⅰ)在可能易患有但還沒有被診斷出患有疾病、適應癥和／或病癥的動物中阻止該疾病、適應癥和／或病癥的發(fā)生；(ⅱ)抑制疾病、適應癥或病癥，即阻止其發(fā)展；或(ⅲ)解除疾病、適應癥或病癥，即，使疾病、適應癥和／或病癥恢復。給藥
在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明組合物可以以含常規(guī)無毒可藥用載體、輔劑和賦形劑的制劑形式口服給藥、非胃腸道給藥、吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、頰給藥、舌下給藥、陰道給藥或通過植入儲庫給藥。本文采用的術語“非胃腸道給藥”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、骨內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)或顱內(nèi)注射或輸注技術以及硬膜下注入給藥。侵入技術是優(yōu)選的，尤其是直接給藥于受損的神經(jīng)元組織。
為了有效地治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶部位，當外周給藥時，本發(fā)明方法使用的化合物應迅速地穿過血腦屏障。然而，對于不能穿過血腦屏障的化合物，可通過心室內(nèi)給藥途徑有效地給藥。
本發(fā)明方法中使用的化合物可以單劑量或多個獨立的劑量給藥，或者通過連續(xù)輸注給藥。由于化合物較小，容易擴散并相對穩(wěn)定，因此它們很適于連續(xù)輸注。注入手段，尤其是皮下注入手段或硬膜下注入是優(yōu)選的連續(xù)輸注方式。
對于醫(yī)藥應用，為達到治療效果所需式Ⅰ化合物的量將隨給藥的具體化合物、給藥途徑、接受治療的哺乳動物和針對的具體病癥或疾病的不同而不同。應該理解，普通醫(yī)師或獸醫(yī)將很容易確定和處方有效預防或治療所需的化合物量。按照這種程序，醫(yī)師或獸醫(yī)可通過靜脈快速濃注，如果認為合適，隨后再通過靜脈輸注和口服或經(jīng)非胃腸重復給藥。式Ⅰ化合物也可單獨給藥，但優(yōu)選以含有它的藥物組合物提供式Ⅰ化合物。
化合物的劑量優(yōu)選包括含優(yōu)選量活性化合物的藥物劑量單位。有效量是指通過給藥一個或多個藥物劑量單位足以抑制PARP并由此產(chǎn)生有益效果的量。該劑量優(yōu)選足以預防或減弱血管中風或其他神經(jīng)變性疾病的后果。
脊椎動物的每日劑量單位的實例包含約0．001mg／kg至約50mg／kg的量。優(yōu)選用約0．1mg至約10000mg劑量水平的活性成分治療上述適應癥，但更優(yōu)選的水平為約0．1mg至約1000mg。對患或易患本文所述任何適應癥的哺乳動物，式Ⅰ化合物的適合系統(tǒng)劑量優(yōu)選為每千克體重約0．1至約100mg化合物，最優(yōu)選為約1至約10mg／kg哺乳動物體重。
對特定患者的特定劑量水平將隨各種因素的變化而變化，它們包括使用的具體化合物的活性；患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食情況；給藥時間；排泄速率；化合物與其他藥物的合用；所治療的具體疾病的嚴重程度；藥物的形式；和給藥途徑。體外劑量—作用結果通常對患者給藥的適合劑量提供指導。在動物模型中的研究也是有幫助的。確定適合的劑量水平被認為是本領域所熟知的。
在治療神經(jīng)損傷(尤其是急性缺血性中風和淹溺或頭部損傷引起的整體性缺血)的方法中，本發(fā)明的化合物可與一種或多種其他治療劑聯(lián)合給藥，其他治療劑優(yōu)選是能減少中風危險的藥物(如阿司匹林)，更優(yōu)選是能減少再次缺血的藥物(噻氯匹定)。
本發(fā)明的化合物和組合物可與一種或多種治療劑聯(lián)合給藥，可(ⅰ)以一種制劑形式聯(lián)合給藥，或者(ⅱ)分別以按照各自活性成分的最佳釋放率設計的各自的制劑形式聯(lián)合給藥。各制劑可含有約0．01％至約99．99％(重量)，優(yōu)選約3．5％至約60％(重量)的本發(fā)明化合物，以及一種或多種藥物賦形劑，例如潤濕劑、乳化劑和pH緩沖劑。當本發(fā)明方法中使用的化合物與一種或多種其他治療劑聯(lián)合給藥時，這些治療劑的特定劑量水平將取決于各種考慮，例如上述對本發(fā)明的化合物、組合物和方法確認的。
下表Ⅶ提供了所選的可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合給藥治療疾病例如癌癥的化療劑的已知平均劑量。
表Ⅶ
在本發(fā)明的方法中，為產(chǎn)生療效，需要時可使用和重復調(diào)節(jié)傳遞化合物的時間選擇和順序的給藥方案。這類方案可包括用其他治療劑預治療和／或聯(lián)合給藥。
為最大程度地保護神經(jīng)損傷后的神經(jīng)組織，本發(fā)明的化合物應盡可能地施用于受影響的細胞。在預期發(fā)生神經(jīng)損傷的情況下，應在預期的神經(jīng)損傷前施用本發(fā)明的化合物。這種神經(jīng)損傷的可能性增高的情況包括外科手術(頸動脈內(nèi)膜切除術、心臟、血管、主動脈、矯形外科手術)；血管內(nèi)操作，例如動脈導管插入(頸動脈、脊椎、主動脈、心臟、腎、脊柱、新月細胞(Adamkiewicz))；栓性物質(zhì)的注入；止血用線圈和氣囊；治療腦損傷的血管障礙物；和素因性醫(yī)學癥狀，例如漸強性瞬變局部缺血發(fā)作、血栓和繼發(fā)性中風。
當中風或局部缺血的預治療不可能或不切合實際時，在病癥發(fā)作期間或發(fā)作后，將本發(fā)明的化合物盡可能地施用于受影響的細胞是十分重要的。兩次中風期間，應盡可能地減少診斷和治療操作以避免細胞的進一步的損傷或死亡。
對診斷為急性血管性中風的患者的特別有益的給藥方式是以硬膜下泵的形式植入，使本發(fā)明的化合物直接釋放到腦梗塞區(qū)。甚至即使出現(xiàn)昏迷狀態(tài)，預期接受本發(fā)明化合物的患者會比不接受本發(fā)明化合物的患者恢復得更快。另外，預期殘留的神經(jīng)性癥狀和血管性中風的復發(fā)將會減弱或減少。
根據(jù)患者表現(xiàn)出的癥狀和對給藥化合物的反應，患者可通過下述途徑接受不同或相同的化合物非胃腸、注射或靜脈給藥；口服(含式Ⅰ化合物的膠囊或片劑)；植入含式Ⅰ化合物的生物相容性、可生物降解的聚合物基質(zhì)傳遞系統(tǒng)；或者通過植入硬膜下泵或中心線直接給藥于梗塞區(qū)域。預期治療將部分或完全地緩解病癥并且疾病不再進一步發(fā)展或基本上不再進一步發(fā)展。還預期患者的殘留癥狀將很少。
所述疾病的實例包括例如由物理性損傷引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、由病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、格—巴二氏綜合征、頭部創(chuàng)傷、脊髓的物理性損傷、與低氧和腦損傷有關的血管性中風、病灶性腦缺血、整體性腦缺血、腦再灌注損傷、脫髓鞘性疾病、多發(fā)性硬化、涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側索硬化(ALS)、心血管疾病(例如急性冠狀動脈疾病、急性心原性休克、急性心肌梗塞、急性心肌缺血、完全性心和呼吸系統(tǒng)障礙)、膿毒性休克、糖尿病、關節(jié)炎、炎性腸疾病(例如結腸炎或節(jié)段性回腸炎)和癌癥。
如果在施用式Ⅰ化合物之前患者被診斷患有急癥，那么患者的身體狀況可能由于該疾病導致噁化，并且到施用式Ⅰ化合物時已經(jīng)轉(zhuǎn)為慢性。盡管在轉(zhuǎn)為慢性之后患者才開始接受該化合物的治療，也可以預期患者的狀況會由于接受了該化合物的治療而得以改善和穩(wěn)定。
下列實施例用于說明本發(fā)明優(yōu)選的具體實例而不構成對本發(fā)明的限制。所有聚合物的分子量是平均分子量。除非另外指明，所有的百分數(shù)以所制備的最終釋放系統(tǒng)或制劑的重量百分數(shù)為基礎，并且所有成分的含量總和為100％重量。實施例1所選PARP抑制劑的大約IC50值
測定PARP抑制劑化合物的IC50的適宜方法是使用購自Trevigan(Gaithersburg，MD)的純化的人重組PARP的PARP測試法，該方法如下該PARP酶分析是在冰上在由下述組分構成的100微升混合物中進行的100mM Tris—HCl(pH 8．0)、1mM MgCl2、28mM KCl、28mM NaCl、0．1mg／ml的青魚精子DNA(將1mg／ml儲備液在0．15％過氧化氫溶液中活化10分鐘)、3．0微摩爾[3H]煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(470mci／mmol)、7微克／ml的PARP酶和不同濃度的測試化合物。將該混合物在25℃培養(yǎng)以啟動反應。培養(yǎng)15分鐘后，加入500微升冰冷的20％(w／v)三氯乙酸來中止反應。將形成的沉淀轉(zhuǎn)移到玻璃纖維濾器(Packard Unifilter—GF／B)上，并用乙醇洗滌3次。將濾器干燥后，用閃爍計數(shù)器測定放射性。結果發(fā)現(xiàn)，在該抑制分析中，本發(fā)明化合物能有效地抑制該酶的活性，其IC50為數(shù)十μM至20M。下表Ⅷ中給出了下列化合物的IC50數(shù)據(jù)。
表Ⅷ
實施例2對大鼠中病灶性腦缺血的神經(jīng)保護作用
使用重250—300g、用4％氟烷麻醉的雄性Wistar大鼠進行病灶性大腦缺血實驗。用1．0—1．5％氟烷維持麻醉直至手術結束。將大鼠置于溫暖環(huán)境中，以防止手術期間體溫下降。切一個頸前中線切口。將右側頸總動脈(CCA)露置，并與迷走神經(jīng)分離。用絲縫線沿著CCA接近心臟處打結。然后將頸外動脈(ECA)露置，并用絲縫線結扎。在CCA中穿刺，并把小導管(PE 10，Ulrich＆Co．，St—Gallen，Switzerland)輕輕地插到頸內(nèi)動脈(ICA)腔中。不閉塞翼突腭動脈。用絲縫線扎緊將該導管。
然后將4—0尼龍縫線(Braun Medical，Crissier，Switzerland)置于導管腔內(nèi)，往里推直至頂端將腦前動脈阻塞。從ECA的起端開始計，導管在ICA中進展的長度約19mm。通過加熱將導管堵塞來使縫線保持在該位置。將1cm導管和尼龍縫線突出來，這樣可以將縫線抽出以進行再灌注。然后用傷口夾將皮膚切口夾上。
在大鼠從麻醉中蘇醒過來期間使其維持在溫暖環(huán)境中。2小時后，將大鼠重新麻醉，去除傷口夾以將切口重新暴露。將導管切斷，把縫線拔出。然后通過加熱將導管再次封閉，把傷口夾夾在切口上。大鼠可自由獲得食物和水，讓它們存活24小時。用CO2將大鼠處死并斷頭。
立即將腦取出，用干冰冷凍并在—80℃儲存。然后在—19℃通過冷切法把腦切成0．02mm厚切片，每20片切片中取一片。依據(jù)Nissl法用甲酚紫將切片染色。在光學顯微鏡下觀測每一切片，根據(jù)發(fā)生形態(tài)改變的細胞來確定梗塞區(qū)域面積。
在該模型中測試不同劑量的化合物。在缺血發(fā)生前或發(fā)生后不同時間，將化合物以單次劑量或多次劑量腹膜內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥。結果發(fā)現(xiàn)，在該測試中，本發(fā)明化合物的保護作用為20％—80％。實施例3對大鼠病灶性腦缺血的神經(jīng)保護作用
將重300—350g的Sprague—Dawley大鼠通過腹膜內(nèi)注射150mg／kg劑量的氯胺酮進行麻醉。使用Harvard嚙齒動物通風機，用富含氧氣的房間空氣給大鼠進行氣管內(nèi)培養(yǎng)和換氣。利用插到頸動脈和股靜脈中的聚乙烯導管來分別監(jiān)視動脈血壓和進行流體給藥。通過調(diào)節(jié)呼吸速率來將動脈pCO2維持在約35—45mmHg。
通過正中胸骨切開術來打開大鼠胸腔，切開心包，用膠乳膜篷將心臟罩住。血液動力學數(shù)據(jù)是從手術結束時至少穩(wěn)定15分鐘后、在基線獲得的。將LAD(左前降枝)冠狀動脈結扎40分鐘，然后再灌注120分鐘。再灌注120分鐘后，將LAD動脈再封閉，把0．1ml化單星藍染料快速濃注到左心房以測定缺血危險區(qū)域。
然后用氯化鉀使心臟停止跳動。將心臟切成5塊2—3mm厚的橫切片，稱重每一切片。將切片在1％氯化三苯基四唑鎓溶液中培養(yǎng)，以觀察危險區(qū)域內(nèi)的梗塞的心肌。通過合計每一左心室切片的值來計算梗塞大小，并且以梗塞危險區(qū)域所占左心房的分數(shù)來表示。
在該模型中測試不同劑量的化合物。在缺血發(fā)生前或發(fā)生后不同時間，將化合物以單次劑量或多次劑量腹膜內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥。結果發(fā)現(xiàn)，在該測試中，本發(fā)明化合物保護局部缺血／再灌注損傷的作用為10％—40％。實施例4對大鼠中病灶性腦缺血的神經(jīng)保護作用
在雄性Long—Evans大鼠中，通過將右遠側MCA(中大腦動脈)燒灼，并將兩側頸總動脈暫時閉塞90分鐘，來產(chǎn)生病灶性腦缺血。對大鼠進行的所有操作都得到了University Institutional AnimalCare和Use Committee of the University of Pennsylvania的批準。本實驗共使用42只得自Charles River的大鼠(體重230—340g)。在手術前，將大鼠禁食過夜，使其可自由攝取水。
在MCA閉塞前2小時，用超聲器將不同量(對照，n=14；5mg／kg，n=7；10mg／kg，n=7；20mg／kg，n=7；和40mg／kg，n=7)的PARP抑制劑化合物3，4—二氫—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—異喹啉酮(“DPQ”)溶于二甲亞砜(DMSO)中。將所得溶液以1．28ml／kg的體積腹膜內(nèi)注射到14只大鼠中。
然后用氟烷(對于誘導為4％，對于手術為0．8％—1．2％)將大鼠在70％一氧化氮和30％氧氣的混合物中麻醉。用直腸探針監(jiān)視體溫，并用由溫血毯控制器(Harvard Apparatus Limited，Kent，U．K．)調(diào)控的加熱毯將體溫維持在37．5±0．5℃。將導管(PE—50)插入尾動脈，持續(xù)監(jiān)視并用Grass多波動記錄儀(Model 7D，GrassInstruments，Quincy，Massachusetts)記錄動脈血壓。從尾動脈導管中采集欲進行血液氣體分析(動脈pH，PaO2和PaCO2)的血樣，用血液氣體分析器(ABL 30，Radiometer，Copenhagen，Denmark)進行測定。動脈血樣是在MCA閉塞30分鐘后采集的。
將大鼠的頭部置于趨實體框架中，在右側眼角和外耳道之間切一個右頂骨切口。使用不斷地用生理鹽水冷卻的牙鉆，在由右MCA供血的皮層上，在矢狀縫側4mm且冠狀縫尾5mm處鉆一個3mm鉆孔。將硬腦脊膜和薄內(nèi)骨層小心地置于位于沒有大血管的組織區(qū)域的探針上。用顯微操作器將流動探針(頂端直徑為1mm，纖維分離為0．25mm)放到顱部鉆孔的底部。通過用牙科粘固粉固定在頭顱上的探針夾持器將探針固定。用激光多普勒流量計(Flolab，Moor，Devon，U．K．，andPeriflux 4001，Perimed，Stockholm，Sweden)持續(xù)監(jiān)視右頂皮質(zhì)中的微血管血流。
按照Chen等人在“大鼠病灶性缺血性中風模型可再生的廣泛皮層梗塞”，《中風》(Stroke)17738—43(1986)和／或Liu等人在“結合聚乙二醇的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶還原缺血性腦損傷”，《美國生理學雜志》(Am．J．Physiol．)256H589—93(1989)中描述的方法，通過將右MCA燒灼，并將兩側頸總動脈(CCA)暫時閉塞，來產(chǎn)生病灶性腦缺血，上述兩篇文獻都引入本發(fā)明以作參考。
具體來說，將兩側CCA分離，把用聚乙烯(PE—10)導管制得的環(huán)小心地套在CCA上以備隨后進行遠端閉塞。用牙鉆將先前切開以放置激光多普勒探針的切口伸展，以在融合點觀察顴弓向嘴側末端，將覆在MCA上面的硬腦脊膜切開。通過附在顯微操作器上的精細不銹鋼鉤將MCA遠離其與大腦下靜脈交叉的一側抬起，然后將兩側CCA閉塞，用電凝固器將MCA燒灼。用一小片Gelform將鉆孔蓋住，將傷口縫合以使腦溫在正常或近正常范圍內(nèi)。
閉塞90分鐘后，將頸動脈環(huán)取下來，取出尾動脈導管，將所有傷口縫合。把硫酸慶大霉素(10mg／ml)局部涂敷在傷口上以防止感染。不再進行麻醉，大鼠蘇醒后將其放回籠子。讓大鼠可隨意攝取食物和水。
MCA閉塞2小時后，將與預治療中相同劑量的PARP抑制劑對大鼠給藥。MCA閉塞24小時后，通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(150mg／kg)將大鼠處死。將腦從頭顱中小心地取出，并在冰冷的人造CSF中冷凍5分鐘。用嚙齒動物腦型片(RBM—4000C，ASI Instruments，Warren，Michigan)將冷凍的腦在冠狀平面中以2mm間隔切成切片。在37℃，把腦切片在含有2％氯化2，3，5—三苯基四唑鎓(TTC)的磷酸鹽緩沖鹽水中培養(yǎng)10分鐘。在該染色切片的后面進行彩色照相，用基于計算機的圖象分析儀(NIH Image 1．59)來分析所得照片，以確定在每一橫斷面水平上的損傷面積。為了避免由于水腫帶來的人為誤差，依據(jù)Swanson等人的方法，通過將中風區(qū)域?qū)鹊拇竽X半球面積減去中風區(qū)域同側的大腦半球面積來計算損傷面積，參見Swanson等人，“測定腦梗塞體積的半自動法”，《大腦血流代謝雜志》(J．Cereb．BloodFlow Metabol．)10290—93(1990)，該文獻引入本發(fā)明以作參考。通過將腦切片的損傷體積加和來計算梗塞總體積。
通過將右MCA遠側部分燒灼，和把兩側CCA暫時閉塞，使得在每一測試大鼠的右MCA區(qū)域中連續(xù)地產(chǎn)生了被很好確認的皮層梗塞。如附圖1所示，如通過TTC染色所測定的那樣，損傷區(qū)域的分布有顯著一致性。
在附圖1中，在典型水平時沿喙尾軸的梗塞橫截面積分布是從耳間線開始度量、并且在未治療動物和用10mg／kg的3，4—二氫—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—異喹啉酮治療的動物中測定的。損傷面積以平均值±標準偏差表示。給出了10mg治療組和對照組之間的顯著性差異(*p＜0．0，**p＜0．01，**p＜0．001)。5mg／kg和20mg／kg曲線大約位于對照曲線和10mg／kg曲線之間的一半處，而40mg／kg曲線則接近于對照曲線。為清楚起見，將該5、20和40mg／kg曲線省略。
與對照組(165．2±34．0mm3)相比，在5mg／kg治療組(106．7±23．2 mm3，p＜0．001)、10mg／kg治療組(76．4±16．8mm3，p＜0．001)和20mg／kg治療組(110．2±42．0mm3，p＜0．01)中，PARP抑制作用導致?lián)p傷體積顯著下降。數(shù)據(jù)以平均值±標準偏差表示。采用方差分析(ANOVA)來確定各組問的顯著性差異，然后作個體間差異的Student’s t檢驗。
在對照組和40mg／kg治療組(135．6±44．8mm3)之間沒有顯著性差異。然而，如附圖2所示，在5mg／kg治療組和10mg／kg治療組之間(p＜0．02)、以及在10mg／kg治療組和40mg／kg治療組之間(p＜0．01)有顯著性差異。
在附圖2中，通過圖示描述了將3，4—二氫—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—異喹啉酮腹膜內(nèi)給藥對梗塞體積的影響。梗塞體積以平均值±標準偏差表示。給出了治療組和對照組之間的顯著性差異(*p＜0．01，**p＜0．001)。不清楚的是，為什么高劑量(40mg／kg)的該PARP抑制劑3，4—二氫—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—異喹啉酮卻具有較小神經(jīng)保護作用。該U—形劑量—反應曲線預示該化合物可能具有雙重作用。
然而，總的說來，在大鼠病灶性腦缺血模型中，將該抑制劑體內(nèi)給藥使得梗塞體積顯著減小。該實驗結果表明，PARP活化在腦缺血中的腦損傷發(fā)病機理中起重要作用。
如下表Ⅸ所示，在對照組和治療組中，動脈血液氣體值(PaO2，PaCO2和pH)在生理范圍內(nèi)，并且5個測試組間的這些參數(shù)無顯著性差異。在手術處理完成后、剛好閉塞前，測定“穩(wěn)態(tài)”MABP；測定“缺血”MABP作為閉塞期間的平均MABP。
表Ⅸ*=與穩(wěn)態(tài)值的顯著性差異，p＜0．05。**=與穩(wěn)態(tài)值的顯著性差異，p＜0．01。
這5個測試組間的任意生理參數(shù)，包括在MCA和CCA閉塞前的平均動脈血壓(MABP)都沒有任何顯著性差異。雖然在5個測試組中閉塞后MABP都有顯著性增高，但是各組問在閉塞期間的MABP無任何顯著性差異。
因為用激光多普勒流量計測得的血流量值是以任意單位表示的，所以僅報告相對于基準(閉塞前)的百分變化。右MCA和兩側CCA閉塞使右頂皮層中的相對血流量顯著下降，相對于基準，對照組(n=5)下降了20．8±7．7％，5mg／kg治療組(n=7)下降了18．7±7．4％，10mg／kg治療組(n=7)下降了21．4±7．7％，40mg／kg治療組(n=7)下降了19．3±11．2％。在這4組間，血流量對閉塞的反應無任何顯著性差異。此外，在任一組中，在整個閉塞期間，血流量沒有表現(xiàn)出任何顯著性變化。
解除頸動脈閉塞后，在所有動物的右MAC區(qū)域都觀察到血流恢復得很好(有時充血)。除了衍生自氧的游離基以外，缺血組織的再灌注還導致形成NO和過亞硝酸鹽。據(jù)顯示，所有這些基團均引起DNA鏈斷裂和激活PARP。實施例5視網(wǎng)膜缺血保護
將式Ⅰ化合物以單劑量或一系列均分劑量立即對剛被診斷為患有急性視網(wǎng)膜缺血的患者非胃腸道給藥，給藥是通過問斷或連續(xù)靜脈內(nèi)給藥來進行的。初期治療后，根據(jù)患者所呈現(xiàn)出的神經(jīng)癥狀，患者可任選地接受呈另一非胃腸道給藥劑型的相同或不同本發(fā)明化合物。本發(fā)明者們預計，由于給藥本發(fā)明化合物，隨后能顯著阻止神經(jīng)組織損傷，并且患者的神經(jīng)癥狀可顯著減輕，同時剩余較少殘留的中風后神經(jīng)作用。此外，還預計能阻止或降低視網(wǎng)膜缺血的復發(fā)。實施例6治療視網(wǎng)膜缺血
患者剛被診斷出患有急性視網(wǎng)膜缺血。醫(yī)師或護士立即將式Ⅰ化合物以單劑量或一系列均分劑量對該患者非胃腸道給藥。該患者還通過間斷或連續(xù)給藥來接受相同或不同PARP抑制劑，其中給藥是通過植入包含式Ⅰ化合物的生物可相容、可生物降解聚合基質(zhì)釋放系統(tǒng)，或通過在硬膜下插入泵來直接將化合物給藥到腦梗塞區(qū)域來進行的。本發(fā)明者們預計，該患者將以比不給藥本發(fā)明化合物要快的速度從昏迷中蘇醒過來。還預計該治療能減輕患者殘留神經(jīng)癥狀的嚴重程度。此外，還預計可降低視網(wǎng)膜缺血的復發(fā)。實施例7保護血管性中風
將式Ⅰ化合物以單劑量或一系列均分劑量立即對剛被診斷出患有急性血管性中風的患者非胃腸道給藥。初期治療后，根據(jù)患者所呈現(xiàn)出的神經(jīng)癥狀，患者可以間斷或連續(xù)靜脈輸注另一非胃腸道給藥劑型或者以膠囊或片劑形式接受相同或不同的本發(fā)明化合物。本發(fā)明者們預計，隨后能顯著阻止神經(jīng)組織損傷，并且患者的神經(jīng)癥狀可顯著減輕，同時具有較少殘留的中風后神經(jīng)作用。此外，本發(fā)明者預計還能減少或阻止血管性中風的復發(fā)。實施例8血管性中風的治療
患者剛被診斷出患有急性多發(fā)性血管性中風并且昏迷。醫(yī)師或護士立即將式Ⅰ化合物以單劑量或一系列均分劑量對該患者非胃腸道給藥。由于患者處于昏迷狀態(tài)，該患者還通過間斷或連續(xù)給藥來接受相同或不同PARP抑制劑，其中給藥是通過植入包含式Ⅰ化合物的生物可相容、可生物降解聚合基質(zhì)釋放系統(tǒng)，或通過在硬膜下插入泵來直接將化合物給藥到腦梗塞區(qū)域來進行的。本發(fā)明者們預計，該患者將以比不給藥本發(fā)明化合物要快的速度從昏迷中蘇醒過來。還預計該治療能減輕患者殘留神經(jīng)癥狀的嚴重程度。此外，還預計可降低血管性缺血的復發(fā)。實施例9預防心臟再灌注損傷
患者被診斷出患有有生命危險的心肌病，并需要心臟移植。給該患者維持體外氧合監(jiān)視(ECMO)直至找到供體的心臟。將供體的心臟取出，對該患者進行移植手術，在手術期間將患者置于心肺泵上。在患者的循環(huán)從心肺泵轉(zhuǎn)到其新心臟之前的特定時間內(nèi)，該患者接受含式Ⅰ化合物的藥物組合物，因此就在新心臟開始獨立于體外心肺泵跳動時阻止了心臟再灌注損傷。實施例10敗血癥性休克分析
將式Ⅰ的測試化合物以60、20、6和2mg／kg的日劑量通過腹膜內(nèi)(IP)注射對數(shù)組重18—20g的10 C57／BL雄性小鼠連續(xù)給藥3天。先用脂多糖(LPS，購自E．Coli，LD100為20mg／小鼠，靜脈注射)加半乳糖胺(20mg／小鼠，靜脈注射)攻擊每只小鼠。攻擊30分鐘后，將第一次劑量的測試化合物在適當載體中給藥，第二次和第三次劑量分別在24小時后第2天和第3天給藥，其中僅存活的小鼠接受第二次或第三次劑量的測試化合物。在3天的實驗期間，攻擊后每12小時記錄一次死亡率。式Ⅰ化合物對抗敗血癥性休克導致的死亡的保護作用約為40％。根據(jù)這些結果，預計本發(fā)明其它化合物抗死亡的保護作用將超過35％。實施例11體外放射致敏
將人前列腺癌細胞系PC—3s鋪在6孔培養(yǎng)皿中，在補充有10％FCS的RPMI 1640單層培養(yǎng)基中生長。把細胞維持在37℃、5％CO2和95％空氣環(huán)境中。在以一個次致死量水平進行放射前，使細胞接觸一定劑量反應(0．1mM—0．1uM)的式Ⅰ的三種不同的PARP抑制劑。對于所有治療組，都將6孔培養(yǎng)皿在室溫下暴露于具有0．5mmCu／lmm的Seifert 250kV／15mA輻照器中。通過對0．4％錐蟲藍的排斥來測定細胞的生存能力。用顯微鏡來目測評價染色排斥作用，通過將存活細胞數(shù)目減去染色排斥細胞數(shù)目再除以細胞總數(shù)目來計算存活細胞數(shù)。通過放射后摻入的3H—胸腺嘧啶核苷的量來計算細胞增殖速率。所用PARP抑制劑表現(xiàn)出了對這些細胞的放射致敏作用。實施例12體內(nèi)放射致敏
在進行放療以治療癌癥前，將有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物對患者給藥。本發(fā)明化合物或藥物組合物起放射致敏劑作用，并使腫瘤對放療更敏感。實施例13改變衰老細胞mRNA中基因表達的測試
將處于群體倍增(PDL)94的人成纖維BJ細胞鋪在常規(guī)生長培養(yǎng)基中，然后將培養(yǎng)基變成低血清培養(yǎng)基，以反映出Linskens等人在《核酸研究》(Nucleic acid Res．)23163244—3251(1995)中描述的生理條件。實驗補充有0．5％胎牛血清的DMEM／199培養(yǎng)基。每天用本發(fā)明式Ⅰ的PARP抑制劑處理細胞，共處理13天。使用和不使用被用來將PARP抑制劑給藥的溶劑來處理對照細胞。使用未處理的老的和年輕的對照細胞作為比較。依據(jù)在PCT申請WO 96／13610中描述的技術從處理細胞和對照細胞中制備RNA，并作RNA印跡。分析對衰老相關基因呈特異性的探針，比較處理細胞和對照細胞。在分析實驗結果時，將最低水平的基因表達任意地設為基底以進行比較。與皮膚衰老特別有關的3個基因是膠原、膠原酶和彈性蛋白。West，《皮膚科文獻》(Arch．Derm)13087—95(1994)。與對照細胞相比，在用式Ⅰ的PARP抑制劑處理的細胞中，彈性蛋白的表達顯著增加。與衰老細胞相比，年輕細胞中彈性蛋白的表達高出很多，因此，用式Ⅰ的PARP抑制劑處理后，使得衰老細胞中彈性蛋白的表達水平改變到與年輕細胞相似的水平。同樣，用式Ⅰ的PARP抑制劑處理后，在膠原酶和膠原的表達中也發(fā)現(xiàn)了有益效果。實施例14改變衰老細胞中基因表達蛋白的測試
將處于PDL 95—100的約105個BJ細胞鋪在15cm培養(yǎng)皿中并讓其生長。生長培養(yǎng)基是補充有10％胎牛血清的DMEM／199。將細胞每天用式Ⅰ的PARP抑制劑(100ug／1 ml培養(yǎng)基)處理24小時。將細胞用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌，然后用4％多聚甲醛滲透5分鐘，然后用PBS洗滌，用100％冷甲醇處理10分鐘。除去甲醇，將細胞用PBS洗滌，然后用10％血清處理以阻斷非特異性抗體結合。把約1ml適當?shù)氖惺劭贵w溶液(稀釋1∶500，Vector)加到細胞中，將該混合物培養(yǎng)1小時。用PBS將細胞沖洗和洗滌3次。加入次生抗體—具有生物素標記的山羊抗鼠IgG(1ml)和1ml含有與堿性磷酸酶結合的氯霉抗生物素蛋白的溶液以及1ml NBT試劑(Vector)。將細胞洗滌，用比色法測定基因表達。監(jiān)測在用式Ⅰ的PARP抑制劑處理的衰老細胞中的4個衰老特異性基因—膠原Ⅰ、膠原Ⅲ、膠原酶和γ干擾素，結果發(fā)現(xiàn)，γ干擾素表達下降了，其它三個基因的表達水平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)可辨別的改變，這表明，式Ⅰ的PARP抑制劑可改變衰老特異性基因的表達。實施例15延長細胞的壽命和增強細胞增殖能力
為了證實本發(fā)明方法在延長細胞壽命和增強細胞增殖能力方面的有效性，將人成纖維細胞系(處于群體倍增(PDL)23的W138或處于PDL71的BJ細胞)融解并置于T75燒瓶中，讓其在標準培養(yǎng)基(DMEM／M199加10％胎牛血清)中生長約1周，期間細胞融合了，因此易于將該培養(yǎng)物再分。在將培養(yǎng)物再分時，抽吸出培養(yǎng)基，將細胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌，然后接受胰蛋白酶作用。用計數(shù)器將細胞計數(shù)，并以105個細胞／cm2的密度鋪在6孔組織培養(yǎng)皿中，其中所述培養(yǎng)皿中裝有補充有10％胎牛血清的DMEM／199培養(yǎng)基和不同量(0．10uM和1mM在DMEM／M199培養(yǎng)基中的100X儲備液)的本發(fā)明式Ⅰ的PARP抑制劑。該操作每7天重復1次，直至細胞看上去停止分裂。在培養(yǎng)物中，未處理(對照)細胞40天后達到衰老并停止分裂。用10uM 3—AB處理的細胞看上去效果很小或沒有效果，與之相反的是，用100um 3—AB處理的細胞的壽命延長了，用1mM 3—AB處理的細胞其壽命顯著增加了并且細胞增殖能力顯著增強了。在培養(yǎng)物中，用1mM 3—AB處理的細胞在60天后仍繼續(xù)分裂。實施例16式Ⅰ化合物在大鼠中對慢性狹窄性損傷(CCI)的神經(jīng)保護作用
通過腹膜內(nèi)注射50mg／kg戊巴比妥鈉將體重為300—350g的成年雄性Sprague—Dawley大鼠麻醉。通過將大鼠一側的坐骨神經(jīng)暴露并切割5—7mm長神經(jīng)片段，用4條松弛的結扎線在1．0—1．5mm處將其封閉來進行神經(jīng)結扎，然后植入鞘內(nèi)導管，并通過在小腦延髓池的切口將用硫酸慶大霉素沖洗過的聚乙烯(PE—10)試管插到蛛網(wǎng)膜下。將該導管尾端輕輕地穿入腰部膨大，用牙科粘固粉把口端固定在嵌入頭顱中的螺釘上，用傷口夾把皮膚傷口夾上。
通過爪—收回測試來評價對輻射熱的熱痛覺過敏。將大鼠置于在3mm厚玻璃盤上的塑料圓柱上，其中從置于大鼠后爪足底表面正下方的電燈泡中發(fā)射輻射熱。爪—收回潛伏期是用從輻射熱刺激開始到大鼠后爪收回的時間來表示。
通過將大鼠置于籠子中來評價機械痛覺過敏，其中該籠子的底部是用多孔金屬薄片制成的，并有很多小方孔。用插入籠子底部的安全大頭針的尖端刺大鼠后爪的足底中表面后，記錄爪—收回的時間。
將大鼠置于類似于前述測試的籠子中來評價機械—異常性疼痛，將von Frey細絲以屈曲壓力為0．07—76g的上升順序施加到大鼠后爪的足底中表面。把von Frey細絲垂直施加到皮膚上，并慢慢地壓低直至其彎曲。閾壓力反應定義為，在一系列細絲中，在5次施力中引起至少一次明顯的爪—收回的第一個細絲。
單側坐骨神經(jīng)結扎8天后，與進行了假手術的大鼠比較，在大鼠脊髓后角、尤其是層片Ⅰ—Ⅱ中觀察兩側暗神經(jīng)元。在該模型中測試不同劑量的不同式Ⅰ化合物，結果發(fā)現(xiàn)，在CCI大鼠中，式Ⅰ化合物既減輕了暗神經(jīng)元的發(fā)生率，也減輕了神經(jīng)病性疼痛的發(fā)生率。
根據(jù)由此描述的本發(fā)明，很明顯，相同方式可以以多種方式變化。這種變化不應當被理解為背離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍，所有這些改變都包括在本發(fā)明權利要求所限定的保護范圍內(nèi)。
權利要求書
按照條約第19條的修改
1．具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫；
Y表示形成稠合苯基、吡啶或嘧啶環(huán)所必需的原子；以及
Z是—R6C=CR3—，其R6和R3結合在一起形成稠合苯基、吡啶或嘧啶
環(huán)；
其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基在其一個或多個位置被下列基團
取代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳
氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫
基、羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳
基、芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是
(a)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核時，則7—位僅僅被氫
取代，并且8—位僅僅被氫、羧基或鹵素取代；
(b)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且1、3、4、7、8、9
和10位各自被氫取代時，則2—位不能被氫、硝基、氨基、
鹵素、C1—C4烷基、氰基、甲氧基、羧基、CF3或苯基取代；
(c)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且1、2、3、7、8、9
和10位各自被氫取代時，則4—位不能被硝基、氨基、氯、
溴、碘、羥基、甲基或羧基取代；
(d)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且2、3、4、7、8、9
和10位各自被氫取代時，則1—位不能被硝基、氨基、COOH、
甲基、Cl或Br取代；
(e)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且1、2、4、7、8、9
和10位各自被氫取代時，則3—位不能被甲基、COOH、羥基、
甲氧基、硝基、氨基、Cl或Br取代；
(f)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且8位上是溴或氯，
而且7、9和10位各自被氫取代時，則z—環(huán)苯基不能被硝基、
氨基、氯或溴在任何位置取代；
(g)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且2位被甲基、硝基、
氨基、氯或溴取代，而且1、3、7、8、9和10位各自被氫取
代時，則4—位不能被甲基、COOH、硝基、NH2或溴取代；
(h)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且3位被甲氧基、NH2、
硝基或氯取代，而且1、2、4、7、8和9位各自被氫取代時，
則10—位不能被Cl或NH2取代；
(i)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且1位被氨基、甲
基或COOH取代，而且2、3、4、7、8和9位各自被氫取代時，
則10—位不能被Cl、氨基、甲基或硝基取代；
(j)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且2—、3—和4—
位彼此獨立地被氫、硝基或氨基取代，而且1、7、8和9位各
自被氫取代時，則10—位不能被COOH取代；
(k)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且2—、4—和9—
位彼此獨立地被氫、硝基或氨基取代，而且3、7、8和10位
各自被氫取代時，則1—位不能被COOH取代；
(l)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且1、2、3、4、7、
8和9位各自被氫取代時，則10—位不能被Cl、氨基、甲氧
基或硝基取代；
(m)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且1、2、3、4、7、
9和10位各自被氫取代時，則8—位不能被Cl或Br取代；
(n)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且9位被氯或甲基
取代，而且1、3、4、7、8和10位各自被氫取代時，則2—
位不能被Cl或COOH取代；
(o)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且9位被氨基取代，
而且1、2、4、7、8和10位各自被氫取代時，則3—位不能
被氨基取代；
(p)當Z部分的R3和R6形成稠合未取代的苯環(huán)并且Y表示形成
稠合的未取代的苯環(huán)所必需的原子時，則X不是羥基；
(q)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且1、2、3、4、7
和8位各自被氫取代，而且10位被甲氧基或氫取代時，則9
—位不能被溴、碘、氨基、羧基、甲基、甲氧基或硝基取代；
(r)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且4、7、8、9和
10位各自被氫取代，而且1位被氯、羥基或氫取代，2位被硝
基、甲氧基或氫取代時，則3—位不能被Cl、甲基或甲氧基取
代；
(s)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且1、2、4、7、9
和10位各自被氫取代，而且3位被氫或氟取代時，則8—位
不能被氟取代；
(t)當X、Y和Z結合在一起形成菲啶酮核并且7、8、9和10位
各自被氫取代，而且1、2和3位各自被氟取代時，則4—位
不能被氟取代；以及
(u)式Ⅰ化合物不是以下化合物
2，10—二氮雜菲—9(10H)—酮，
1—氟—2，10—二氮雜菲—9(10H)—酮，
1—氯—2，10—二氮雜菲—9(10H)—酮，
7—苯基—8，10—二氮雜菲—9(10H)—酮，
8，10—二氮雜菲—9(10H)—酮，
3，10—二氮雜菲—9(10H)—酮。
2．權利要求1的化合物，其中X是雙鍵結合的氧。
3．權利要求1的化合物，其中Y具有至少一個不飽和位置。
4．權利要求1的化合物，其中Y表示形成稠合苯環(huán)所必需的原子。
5．權利要求1的化合物，其中Y被至少一個非氫、非干擾取代基取代。
6．權利要求5的化合物，其中所述取代基選自—NO2、鹵素、羥基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、芳烷基、—COOR1、—OR1或—NHR1，其中R1是氫或芳烷基。
7．權利要求1的化合物，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合吡啶環(huán)。
8．權利要求1的化合物，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合苯環(huán)。
9．權利要求8的化合物，其中所述環(huán)被選自下列一組的至少一個非氫取代基取代鹵素、氨基、硝基、羥基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、二甲氨基、芳基和芳烷基。
10．權利要求1的化合物，其中如果存在R7的話，則R7是氫。
11．權利要求1的化合物，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為25μM或者更低。
12．權利要求1的化合物，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為10μM或者更低。
13．權利要求1的化合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的吡啶環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被至少一個非氫、非
干擾基團取代的稠合苯環(huán)。
14．權利要求1的化舍物，其中所述化合物是5(H)—1，3—二氯菲啶—6—酮。
15．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—3—三氟甲基—10—甲基菲啶—6—酮。
16．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—3—氟—10—甲基菲啶—6—酮。
17．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—1，8—二氟—3—硝基菲啶—6—酮。
18．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—8—羧基菲啶—6—酮。
19．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—1，3，8—三氯—10—氨基菲啶—6—酮。
20．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—1—氨基——2—氯菲啶—6—酮。
21．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
22．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。
23．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
24．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
25．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
26．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
27．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羥基菲啶—6—酮。
28．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羥基菲啶—6—酮。
29．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
30．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
31．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亞硝基菲啶—6—酮。
32．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
33．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
34．下式化合物
其中
R7是氫；
X是羥基或雙鍵結合的氧；以及
W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH、或—CHNH2，其中R1是氫或低級烷基；
條件是當X是雙鍵結合的氧時，則W不是—CHO或CHOH。
35．權利要求34的化合物，其中所述化合物具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—CH—；X1是氫、羥基或氨基；并且X2是氫、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羥基；條件是當X1是氫時，則X2不是氫。
36．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效抑制PARP活性的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、
4、7、8、9和10位各自被氫取代時，則2—位不能被氫或硝
基取代。
37．權利要求36的組合物，其中X是雙鍵結合的氧。
38．權利要求36的組合物，其中Y表示形成稠合苯環(huán)或萘環(huán)所必需的原子。
39．權利要求36的組合物，其中Y被至少一個非氫、非干擾取代基取代。
40．權利要求36的組合物，其中Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—、(ⅱ)—R6C=CR3—或(ⅲ)—R2C=N—。
41．權利要求36的組合物，其中Z是—R6C=CR3—并且形成稠合芳環(huán)。
42．權利要求36的組合物，其中所述環(huán)被至少一個非氫、非干擾取代基取代。
43．權利要求36的組合物，其中如果存在R7的話，則R7是氫。
44．權利要求36的組合物，其中所述化合物具有異喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氫或低級烷基。
45．權利要求44的組合物，其中所述化合物具有菲啶核。
46．權利要求36的組合物，其中所述化合物具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—CH—；X1是氫、羥基或氨基；并且X2是氫、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羥基。
47．權利要求36的組合物，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為100mM或者更低。
48．權利要求36的組合物，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為25mM或者更低。
49．權利要求36的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
50．權利要求36的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被溴取代的稠合苯
環(huán)。
51．權利要求36的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是被硝基取代的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氨基取代的稠合苯
環(huán)。
52．權利要求36的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成帶有連結Z環(huán)與Y環(huán)
的橋聯(lián)取代基的稠合苯環(huán)。
53．權利要求36的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—NO2基團取代的稠
合苯環(huán)。
54．權利要求36的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有至少一個非氫、非干擾取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成未取代的稠合苯環(huán)。
55．權利要求36的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有氯取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
56．權利要求36的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—Br和—NO2基團取
代的稠合苯環(huán)。
57．權利要求36的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合萘環(huán)。
58．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
59．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基——甲基菲啶—6—酮。
60．權利要求36的組合物，其中所述化舍物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
61．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
62．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
63．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
64．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羥基菲啶—6—酮。
65．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羥基菲啶—6—酮。
66．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
67．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
68．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亞硝基菲啶—6—酮。
69．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
70．權利要求36的組合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亞甲基二羥基—2—菲啶—6—酮。
71．權利要求36的組合物，其中所述組合物是包含單次劑量或多次劑量的所述化合物的膠囊或片劑，其中所述劑量足以防止或減輕血管性中風或其它神經(jīng)變性疾病的影響。
72．權利要求36的組合物，其中所述組合物以無菌溶液、懸浮液或乳液的形式分單次劑量或多次劑量給藥。
73．權利要求36的組合物，其中所述載體包括可生物降解的聚合物。
74．權利要求73的組合物，其中所述組合物為固體植入物。
75．權利要求73的組合物，其中所述生物可降解的聚合物能長時間釋放式Ⅰ化合物。
76．權利要求36的組合物，其中所述活性化合物的含量為足以治療或預防由腦缺血和再灌注損傷所導致的神經(jīng)組織損傷的量。
77．用于治療或預防下列疾病或適應癥或放射致敏腫瘤細胞的權利要求36的藥物組合物，所述疾病或適應癥選自由壞死或凋亡造成的細胞損傷或死亡導致的組織損傷，神經(jīng)元介導的組織損傷或疾病，由局部缺血和再灌注損傷導致的神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)障礙和神經(jīng)變性疾病，血管性中風，心血管疾病，老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及復制衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病、肌肉營養(yǎng)不良、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)損傷、外周神經(jīng)損傷、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克和皮膚衰老，涉及細胞壽命和增殖能力的疾病或失調(diào)，以及由細胞衰老引起或加重的疾病或適應癥。
78．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效影響神經(jīng)元活性的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、
4、7、8、9和10位各自被氫取代時，則2—位不能被氫取代。
79．權利要求78的組合物，其中所述神經(jīng)元活性不是由NMDA受體介導的。
80．權利要求78的組合物，其中所述神經(jīng)元活性選自刺激損傷的神經(jīng)元、促進神經(jīng)元再生、預防神經(jīng)變性和治療神經(jīng)疾病。
81．權利要求80的組合物，其中所述神經(jīng)元活性選自刺激由腦缺血或再灌注損傷引起的損傷的神經(jīng)元。
82．權利要求80的組合物，其中所述神經(jīng)疾病選自由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾??；創(chuàng)傷性腦損傷；脊髓的物理性損傷；與腦損傷有關的中風；脫髓鞘性疾病和涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)病。
83．權利要求82的組合物，其中與神經(jīng)變性有關的神經(jīng)疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側索硬化。
84．用于治療或預防下列疾病或適應癥的權利要求82的藥物組合物，所述疾病或適應癥選自由壞死或凋亡造成的細胞損傷或死亡導致的組織損傷，神經(jīng)元介導的組織損傷或疾病，由局部缺血和再灌注損傷導致的神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)障礙和神經(jīng)變性疾病，血管性中風，心血管疾病，老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及復制衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病、肌肉營養(yǎng)不良、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)損傷、外周神經(jīng)損傷、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克和皮膚衰老，涉及細胞壽命或增殖能力的疾病或失調(diào)，以及由細胞衰老引起或加重的疾病或適應癥。
85．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療炎性腸疾病的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
86．權利要求85的組合物，其中所述炎性腸疾病是結腸炎。
87．權利要求85的組合物，其中所述炎性腸疾病是節(jié)段性回腸炎。
88．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療心血管疾病的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
89．權利要求88的組合物，其中所述心血管疾病選自冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、心原性休克和心血管組織損傷。
90．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療膿毒性休克的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
91．權利要求90的組合物，其中所述膿毒性休克是內(nèi)毒素性休克。
92．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療糖尿病的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是，當X、Y和Z一起形成(5H)菲啶—6—酮核和1、3、4、7、
8、9和10位各自被氫取代時，那么2位不被NO2取代。
93．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療關節(jié)炎的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
94．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療癌癥的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、2、
4、7、8、9和10位各自被氫取代時，則3—位不能被氫或硝
基取代。
95．權利要求94的組合物，其中所述癌癥選自ACTH—生成性腫瘤、急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞和／或非小細胞型)、惡性腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
96．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效放射致敏腫瘤細胞的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是
(a)當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、
7、8、9和10位各自被氫取代時，則2—位不能被氫取代；
(b)當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、2、4、
7、8、9和10位各自被氫取代時，則3—位不能被氫或硝基
取代。
97．權利要求96的組合物，其中所述腫瘤細胞選自ACTH—生成性腫瘤、急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞和／或非小細胞型)、惡性腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
98．抑制PARP活性的方法，該方法包括施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是
當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氫取代時，則2—位不能被氫或硝基取代；
以及
當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氫取代時，則2—位不能被氫或硝基取代。
99．權利要求98的方法，其中X是雙鍵結合的氧。
100．權利要求98的方法，其中Y具有至少一個不飽和位置。
101．權利要求98的方法，其中Y表示形成稠合苯環(huán)所必需的原子。
102．權利要求98的方法，其中Y被至少一個非氫、非干擾取代基取代。
103．權利要求98方法，其中所述取代基選自—NO2、鹵素、羥基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、芳烷基、—COOR1、—OR1或—NHR1，其中R1是氫或芳烷基。
104．權利要求98的方法，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合吡啶環(huán)。
105．權利要求98的方法，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合苯環(huán)。
106．權利要求98的方法，其中如果存在R7的話，則R7是氫。
107．權利要求98的方法，其中所述化合物具有異喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氫或低級烷基。
108．權利要求98的方法，其中所述化合物具有菲啶核。
109．權利要求98的方法，其中所述化合物具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—CH—；X1是氫、羥基或氨基；并且X2是氫、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羥基。
110．權利要求98的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
111．權利要求98的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6結合在一起形成被溴取代的稠合苯
環(huán)。
112．權利要求98的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是被—NO2基團取代的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6結合在一起形成被氨基取代的稠合苯
環(huán)。
113．權利要求98的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6結合在一起形成具有連結Z環(huán)與Y環(huán)
的橋聯(lián)取代基的稠合苯環(huán)。
114．權利要求98的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—NO2基團取代的稠
合苯環(huán)。
115．權利要求98的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有至少一個非氫、非干擾取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成未取代的稠合苯環(huán)。
116．權利要求98的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有氯取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
117．權利要求98的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—Br和—NO2基團取
代的稠合苯環(huán)。
118．權利要求98的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合萘環(huán)。
119．權利要求98的方法，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為100mM或者更低。
120．權利要求98的方法，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為25mM或者更低。
121．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
122．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。
123．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
124．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
125．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
126．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
127．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羥基菲啶—6—酮。
128．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羥基菲啶—6—酮。
129．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
130．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
131．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亞硝基菲啶—6—酮。
132．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
133．權利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
134．權利要求98的方法，其中所述組合物是包含單次劑量或多次劑量的所述化合物的膠囊或片劑，其中所述劑量足以防止或減輕血管性中風或其它神經(jīng)變性疾病的影響。
135．權利要求98的方法，其中所述組合物以無菌溶液、懸浮液或乳液的形式分單次劑量或多次劑量給藥。
136．權利要求98的方法，其中所述組合物以能長時間釋放式Ⅰ化合物的固體植入物給藥。
137．權利要求98的方法，其中所述化合物的含量為足以治療或預防由腦缺血和再灌注損傷所導致的神經(jīng)阻止損傷的量。
138．影響動物神經(jīng)元活性的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R9獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是
當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氫取代時，則2—位不能被氫取代；以及
當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氫取代時，則2—位不能被氫取代。
139．權利要求138的方法，其中所述神經(jīng)元活性不是由NMDA受體介導的。
140．權利要求138的方法，其中所述神經(jīng)元活性選自刺激損傷的神經(jīng)元、促進神經(jīng)元再生、預防神經(jīng)變性和治療神經(jīng)疾病。
141．權利要求140的方法，其中所述神經(jīng)元活性是刺激由腦缺血或再灌注損傷引起的損傷的神經(jīng)元。
142．權利要求140的方法，其中所述神經(jīng)疾病選自由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾??；創(chuàng)傷性腦損傷；脊髓的物理性損傷；與腦損傷有關的中風；脫髓鞘性疾病和涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)病。
143．權利要求142的方法，其中與神經(jīng)變性有關的神經(jīng)疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側索硬化。
144．治療動物炎性腸疾病的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
145．權利要求144的方法，其中所述炎性腸疾病是結腸炎。
146．權利要求144的方法，其中所述炎性腸疾病是節(jié)段性回腸炎。
147．治療動物心血管疾病的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
148．權利要求147的方法，其中所述心血管疾病選自冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、心原性休克和心血管組織損傷。
149．治療動物膿毒性休克的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
150．權利要求143的方法，其中所述膿毒性休克是內(nèi)毒素性休克。
151．治療動物糖尿病的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是
當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氫取代時，則2—位不能被硝基取代；以
及
當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氫取代時，則2—位不能被硝基取代。
152．治療動物關節(jié)炎的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
153．治療動物癌癥的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；
條件是
當X、Y和Z結合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、2、4、7、
8、9和10位各自被氫取代時，則3—位不能被氫或硝基取代。
154．權利要求153的方法，其中所述癌癥選自ACTH—生成性腫瘤、急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞和／或非小細胞型)、惡性腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
155．制備具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物的方法
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；所述方法包括將式Ⅳ化合物
與氮插入劑反應，以形成式Ⅴ化合物
156．權利要求155的方法，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為100μM或者更低。
157．權利要求155的方法，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為25μM或者更低。
158．權利要求155的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
159．權利要求155的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被溴取代的稠合苯
環(huán)。
160．權利要求155的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是被硝基取代的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氨基取代的稠合苯
環(huán)。
161．權利要求155的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成帶有連結Z環(huán)與Y環(huán)
的橋聯(lián)取代基的稠合苯環(huán)。
162．權利要求155的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—NO2基團取代的稠
合苯環(huán)。
163．權利要求155的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有至少一個非氫、非干擾取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=RC3—，其中R6和R3結合在一起形成未取代的稠合苯環(huán)。
164．權利要求155的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有氯取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
165．權利要求155的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—Br和—NO2基團取
代的稠合苯環(huán)。
166．權利要求155的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合萘環(huán)。
167．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
168．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基—2—菲啶—6—酮。
169．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
170．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
171．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
172．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
173．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羥基菲啶—6—酮。
174．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羥基菲啶—6—酮。
175．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
176．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
177．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亞硝基菲啶—6—酮。
178．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
179．權利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
180．權利要求155的方法，其中所述氮插入劑包括NaN3和強酸的混合物。
181．權利要求180的方法，其中所述酸是H2SO4。
182．本發(fā)明所述的化合物、組合物、方法和制備方法。
權利要求
1．具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；條件是(a)當X是雙鍵結合的氧并且Z是—CHR2CHR3—時，R3不是氫或甲
基；(b)當X是雙鍵結合的氧并且Z是—R6C=CR3—時，R3不是甲基、苯
基或—(CH2)4—C≡CH；(c)當R3和R6結合在一起形成稠合的芳環(huán)時，Y不能是選自下列
一組的環(huán)
(d)當X、Y和Z結合在一起形成在3—位帶有氨基或氨基亞烷
氧基的菲啶酮(phenanthridone)、菲啶酮
(phenanthridinone)、菲或菲啶核時，8—位不能也被氨基或
氨基亞烷氧基取代；以及(e)當X是雙鍵結合的氧、Z是6—元不飽和環(huán)并且Y是苯基時，
Z—環(huán)的2—位不能被氫或硝基取代；(f)當X是—OH或者雙鍵結合的氧且Z是—CH=CH—時，Y不是苯基
或5—羥基苯基；(g)當X是雙鍵結合的氧且Z是—CH=N—時，Y不是苯基；(h)當X是雙鍵結合的氧且Z是—C(O)NH—時，Y不是氨基苯基。
2．權利要求1的化合物，其中X是雙鍵結合的氧。
3．權利要求1的化合物，其中Y具有至少一個不飽和位置。
4．權利要求1的化合物，其中Y表示形成稠合苯基、萘環(huán)或下式結構所必需的原子
5．權利要求1的化合物，其中Y被至少一個非氫、非干擾取代基取代。
6．權利要求5的化合物，其中所述取代基選自—NO2、鹵素、羥基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、芳烷基、—COOR1、—OR1或—NHR1，其中R1是氫、低級烷基或芳烷基。
7．權利要求1的化合物，其中Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—、(ⅱ)—R6C=CR3—或(ⅲ)—R2C=N—。
8．權利要求1的化合物，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合芳環(huán)。
9．權利要求8的化合物，其中所述環(huán)被選自下列一組的至少一個非氫取代基取代鹵素、氨基、硝基、羥基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、二甲氨基、芳基和芳烷基。
10．權利要求1的化合物，其中所述化合物具有異喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH、或—CHNH2，其中R1是氫或低級烷基。
11．權利要求10的化合物，其中所述化合物具有菲啶核。
12．權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—CH—；X1是氫、羥基或氨基；并且X2是氫、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羥基。
13．權利要求1的化合物，其中如果存在R7的話，則R7是氫。
14．權利要求1的化合物，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為25μM或者更低。
15．權利要求1的化合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
16．權利要求1的化合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被溴取代的稠合苯
環(huán)。
17．權利要求1的化合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是被—NO2基團取代的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氨基取代的稠合苯
環(huán)。
18．權利要求1的化合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成帶有連結Z環(huán)與Y環(huán)
的橋聯(lián)取代基的稠合苯環(huán)。
19．權利要求1的化合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—NO2基團取代的稠
合苯環(huán)。
20．權利要求1的化合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有至少一個非氫、非干擾取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成未取代的稠合苯環(huán)。
21．權利要求1的化合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有氯取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
22．權利要求1的化合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—Br和—NO2基團取
代的稠合苯環(huán)。
23．權利要求1的化合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合萘環(huán)。
24．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
25．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。
26．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
27．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
28．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
29．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
30．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羥基菲啶—6—酮。
31．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羥基菲啶—6—酮。
32．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
33．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
34．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亞硝基菲啶—6—酮。
35．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，1O—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
36．權利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
37．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效抑制PARP活性的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
38．權利要求37的組合物，其中X是雙鍵結合的氧。
39．權利要求37的組合物，其中Y表示形成稠合苯環(huán)或萘環(huán)所必需的原子。
40．權利要求37的組合物，其中Y被至少一個非氫、非干擾取代基取代。
41．權利要求37的組合物，其中Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—、(ⅱ)—R6C=CR3—或(ⅲ)—R2C=N—。
42．權利要求37的組合物，其中Z是—R6C=CR3—并且形成稠合芳環(huán)。
43．權利要求37的組合物，其中所述環(huán)被至少一個非氫、非干擾取代基取代。
44．權利要求37的組合物，其中如果存在R7的話，則R7是氫。
45．權利要求37的組合物，其中所述化合物具有異喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氫或低級烷基。
46．權利要求45的組合物，其中所述化合物具有菲啶核。
47．權利要求37的組合物，其中所述化合物具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—CH—；X1是氫、羥基或氨基；并且X2是氫、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羥基。
48．權利要求37的組合物，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為100μM或者更低。
49．權利要求37的組合物，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為25μM或者更低。
50．權利要求37的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
51．權利要求37的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被溴取代的稠合苯
環(huán)。
52．權利要求37的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是被硝基取代的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氨基取代的稠合苯
環(huán)。
53．權利要求37的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成帶有連結Z環(huán)與Y環(huán)
的橋聯(lián)取代基的稠合苯環(huán)。
54．權利要求37的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—NO2基團取代的稠
合苯環(huán)。
55．權利要求37的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有至少一個非氫、非干擾取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成未取代的稠合苯環(huán)。
56．權利要求37的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有氯取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
57．權利要求37的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—Br和—NO2基團取
代的稠合苯環(huán)。
58．權利要求37的組合物，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合萘環(huán)。
59．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
60．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。
61．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
62．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
63．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
64．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
65．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羥基菲啶—6—酮。
66．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羥基菲啶—6—酮。
67．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
68．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
69．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亞硝基菲啶—6—酮。
70．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
71．權利要求37的組合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
72．權利要求37的組合物，其中所述組合物是包含單次劑量或多次劑量的所述化合物的膠囊或片劑，其中所述劑量足以防止或減輕血管性中風或其它神經(jīng)變性疾病的影響。
73．權利要求37的組合物，其中所述組合物以無菌溶液、懸浮液或乳液的形式分單次劑量或多次劑量給藥。
74．權利要求37的組合物，其中所述載體包括可生物降解聚合物。
75．權利要求74的組合物，其中所述組合物為固體植入物。
76．權利要求74的組合物，其中所述生物可降解聚合物能長時間釋放式Ⅰ化合物。
77．權利要求37的組合物，其中所述活性化合物的含量為足以治療或預防由腦缺血和再灌注損傷所導致的神經(jīng)阻止損傷的量。
78．用于治療或預防下列疾病或適應癥成放射致敏腫瘤細胞的權利要求37的藥物組合物，所述疾病或適應癥選自由壞死或凋亡造成的細胞損傷或死亡導致的組織損傷，神經(jīng)元介導的組織損傷或疾病，由局部缺血和再灌注損傷導致的神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)障礙和神經(jīng)變性疾病，血管性中風，心血管疾病，老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及復制衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病、肌肉營養(yǎng)不良、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)損傷、外周神經(jīng)損傷、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克、和皮膚衰老，涉及細胞壽命和增殖能力的疾病或失調(diào)，以及由細胞衰老引起或加重的疾病或適應癥。
79．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效影響神經(jīng)元活性的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
80．權利要求79的組合物，其中所述神經(jīng)元活性不是由NMDA介導的。
81．權利要求79的組合物，其中所述神經(jīng)元活性選自刺激損傷的神經(jīng)元、促進神經(jīng)元再生、預防神經(jīng)變性和治療神經(jīng)疾病。
82．權利要求81的組合物，其中所述神經(jīng)元活性選自刺激由腦缺血或再灌注損傷引起的損傷的神經(jīng)元。
83．權利要求81的組合物，其中所述神經(jīng)疾病選自由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾??；創(chuàng)傷性腦損傷；脊髓的物理性損傷；與腦損傷有關的中風；脫髓鞘性疾病和涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)病。
84．權利要求83的組合物，其中與神經(jīng)變性有關的神經(jīng)疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側索硬化。
85．用于治療或預防下列疾病或適應癥的權利要求83的藥物組合物，所述疾病或適應癥選自由壞死或凋亡造成的細胞損傷或死亡導致的組織損傷，神經(jīng)元介導的組織損傷或疾病，由局部缺血和再灌注損傷導致的神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)障礙和神經(jīng)變性疾病，血管性中風，心血管疾病，老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及復制衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病、肌肉營養(yǎng)不良、骨關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)損傷、外周神經(jīng)損傷、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克、和皮膚衰老，涉及細胞壽命和增殖能力的疾病或失調(diào)，以及由細胞衰老引起或加重的疾病或適應癥。
86．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療炎性腸疾病的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7、或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
87．權利要求86的組合物，其中所述炎性腸疾病是結腸炎。
88．權利要求86的組合物，其中所述炎性腸疾病是節(jié)段性回腸炎。
89．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療心血管疾病的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
90．權利要求89的組合物，其中所述心血管疾病選自冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、心原性休克和心血管組織損傷。
91．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療膿毒性休克的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
92．權利要求91的組合物，其中所述膿毒性休克是內(nèi)毒素性休克。
93．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療糖尿病的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
94．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療關節(jié)炎的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
95．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效治療癌癥的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
96．權利要求95的組合物，其中所述癌癥選自ACTH—生成性腫瘤、急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞和／或非小細胞型)、惡性腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
97．藥物組合物，該組合物含有具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物以及可藥用載體，其中式Ⅰ化合物的含量為有效放射致敏腫瘤細胞的量
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
98．權利要求97的組合物，其中所述腫瘤細胞選自ACTH—生成性腫瘤、急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞和／或非小細胞型)、惡性腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
99．抑制PARP活性的方法，該方法包括施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
100．權利要求99的方法，其中X是雙鍵結合的氧。
101．權利要求99的方法，其中Y具有至少一個不飽和位置。
102．權利要求99的方法，其中Y表示形成稠合苯環(huán)或萘環(huán)。
103．權利要求99的方法，其中Y被至少一個非氫、非干擾取代基取代。
104．權利要求99的方法，其中Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—、(ⅱ)—R6C=CR3—或(ⅲ)—R2C=N—。
105．權利要求99的方法，其中Z是—R6C=CR3—并形成稠合芳環(huán)。
106．權利要求99的方法，其中所述環(huán)被至少一個非氫、非干擾取代基取代。
107．權利要求99的方法，其中如果存在R7的話，則R7是氫。
108．權利要求99的方法，其中所述化合物具有異喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氫或低級烷基。
109．權利要求99的方法，其中所述化合物具有菲啶核。
110．權利要求99的方法，其中所述化合物具有下式的對環(huán)Y的四環(huán)橋聯(lián)結構
其中W是—CH—；X1是氫、羥基或氨基；并且X2是氫、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羥基。
111．權利要求99的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
112．權利要求99的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6結合在一起形成被溴取代的稠合苯
環(huán)。
113．權利要求99的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是被—NO2基團取代的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6結合在一起形成被氨基取代的稠合苯
環(huán)。
114．權利要求99的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6結合在一起形成帶有連結Z環(huán)與Y環(huán)
的橋聯(lián)取代基的稠合苯環(huán)。
115．權利要求99的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—NO2基團取代的稠
合苯環(huán)。
116．權利要求99的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有至少一個非氫、非干擾取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成未取代的稠合苯環(huán)。
117．權利要求99的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有氯取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
118．權利要求99的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—Br和—NO2基團取
代的稠合苯環(huán)。
119．權利要求99的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合萘環(huán)。
120．權利要求99的方法，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為100μM或者更低。
121．權利要求99的方法，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為25μM或者更低。
122．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
123．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。
124．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
125．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
126．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
127．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
128．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羥基菲啶—6—酮。
129．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羥基菲啶—6—酮。
130．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
131．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
132．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亞硝基菲啶—6—酮。
133．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
134．權利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
135．權利要求99的方法，其中所述組合物是包含單次劑量或多次劑量的所述化合物的膠囊或片劑，其中所述劑量足以防止或減輕血管性中風或其它神經(jīng)變性疾病的影響。
136．權利要求99的方法，其中所述組合物以無菌溶液、懸浮液或乳液的形式分單次劑量或多次劑量給藥。
137．權利要求99的方法，其中所述組合物以能長時間釋放式Ⅰ化合物的固體植入物給藥。
138．權利要求99的方法，其中所述化合物的含量為足以治療或預防由腦缺血和再灌注損傷所導致的神經(jīng)阻止損傷的量。
139．影響動物神經(jīng)元活性的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
140．權利要求139的方法，其中所述神經(jīng)元活性不是由NMDA介導的。
141．權利要求139的方法，其中所述神經(jīng)元活性選自刺激損傷的神經(jīng)元、促進神經(jīng)元再生、預防神經(jīng)變性和治療神經(jīng)疾病。
142．權利要求139的方法，其中所述神經(jīng)元活性是刺激由腦缺血或再灌注損傷引起的損傷的神經(jīng)元。
143．權利要求139的方法，其中所述神經(jīng)疾病選自由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾?。粍?chuàng)傷性腦損傷；脊髓的物理性損傷；與腦損傷有關的中風；脫髓鞘性疾病和涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)病。
144．權利要求139的方法，其中與神經(jīng)變性有關的神經(jīng)疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側索硬化。
145．治療動物炎性腸疾病的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
146．權利要求145的方法，其中所述炎性腸疾病是結腸炎。
147．權利要求145的方法，其中所述炎性腸疾病是節(jié)段性回腸炎。
148．治療動物心血管疾病的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
149．權利要求148的方法，其中所述心血管疾病選自冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、心原性休克和心血管組織損傷。
150．治療動物膿毒性休克的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
151．權利要求150的方法，其中所述膿毒性休克是內(nèi)毒素性休克。
152．治療動物糖尿病的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
153．治療動物關節(jié)炎的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅳ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
154．治療動物癌癥的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基。
155．權利要求154的方法，其中所述癌癥選自ACTH—生成性腫瘤、急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因肉瘤、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞和／或非小細胞型)、惡性腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
156．制備具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物的方法
其中
X是雙鍵結合的氧或—OH；
如果存在R7的話，則R7是氫或低級烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三環(huán)狀的碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原
子，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的間位，R3
位于所述式Ⅰ環(huán)氮原子的鄰位，并且R2和R3獨立地為氫、羥
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于環(huán)氮原子的間位，并且R3和R6
獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R6和R3結合在一起形成
稠合芳環(huán)，其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于環(huán)氮原子的鄰位，并且
R9和R10獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、羥基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
獨立地為氫或C1—C9烷基，或者R9和R10結合在一起形成稠環(huán)，
其中每個獨立的環(huán)具有5—7個環(huán)原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一個或多個位置被下列基團取
代氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、
羧基、碳環(huán)、雜環(huán)、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、
芳烷基、鹵代芳基、氨基、硝基、亞硝基、二甲氨基；所述方法包括將式Ⅳ化合物
與氮插入劑反應，以形成式Ⅴ化合物
157．權利要求156的方法，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為100μM或者更低。
158．權利要求156的方法，其中所述化合物體外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值為25μM或者更低。
159．權利要求156的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
160．權利要求156的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被溴取代的稠合苯
環(huán)。
161．權利要求156的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是被硝基取代的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氨基取代的稠合苯
環(huán)。
162．權利要求156的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合的苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成帶有連結Z環(huán)與Y環(huán)
的橋聯(lián)取代基的稠合苯環(huán)。
163．權利要求156的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—NO2基團取代的稠
合苯環(huán)。
164．權利要求156的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有至少一個非氫、非干擾取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成未取代的稠合苯環(huán)。
165．權利要求156的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是帶有氯取代基的稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被氯取代的稠合苯
環(huán)。
166．權利要求156的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成被—Br和—NO2基團取
代的稠合苯環(huán)。
167．權利要求156的方法，其中
X是雙鍵結合的氧；
Y是稠合苯環(huán)；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3結合在一起形成稠合萘環(huán)。
168．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
169．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基—2—菲啶—6—酮。
170．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
171．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
172．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
173．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
174．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羥基菲啶—6—酮。
175．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羥基菲啶—6—酮。
176．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
177．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
178．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亞硝基菲啶—6—酮。
179．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
180．權利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亞甲基二羥基菲啶—6—酮。
181．權利要求156的方法，其中所述氮插入劑包括NaN3和強酸的混合物。
182．權利要求181的方法，其中所述酸是H2SO4。
183．本發(fā)明所述的化合物、組合物、方法和制備方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有至少一個環(huán)氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可藥用堿或酸加成鹽、水合物、酯、溶劑化物、前藥、代謝物、立體異構體或其混合物,還涉及含有該化合物的組合物、使用該化合物的方法和制備所述化合物的方法,式Ⅰ中:X是雙鍵結合的氧或－OH;如果存在R7的話,則R7是氫或低級烷基;Y表示形成稠合一－、二－或三環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)所必需的原子,其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子;以及Z是(i)－CHR2CHR3－,其中R2和R3獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基;(ii)－R6C=CR3－,其中R3和R6獨立地為氫、低級烷基、芳基、芳烷基、鹵素、－NO2、－COOR7或－NR7R8,其中R8獨立地為氫或C1－C9烷基,或者R6和R3結合在一起形成稠合芳環(huán),其中每個獨立的環(huán)具有5—6個環(huán)原子;(iii)－R2C=N－;(iv)－CR2(OH)－NR7－或(v)－C(O)－NR7－。
文檔編號C07D471/06GK1278797SQ9881093
公開日2001年1月3日 申請日期1998年9月2日 優(yōu)先權日1997年9月3日
發(fā)明者J·H·李, K·L·泰斯, J·張 申請人:吉爾福特藥品有限公司