L-(s)-甘油醛縮丙酮的制備方法及其在達蘆那韋側(cè)鏈合成中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種手性醫(yī)藥中間體L-（S）-甘油醛縮丙酮的制備方法及其在抗艾滋病藥物達蘆那韋側(cè)鏈（3R，3aS，6aR）-六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇合成中的應(yīng)用。該方法是以維生素C為手性起始原料，經(jīng)羥基保護、氧化、蘆福降解3步反應(yīng)制得L-（S）-甘油醛縮丙酮。本發(fā)明特征在于其中第三步反應(yīng)是將中間體3,4-O-異亞丙基-L-蘇糖酸鈣采用蘆福降解條件制得L-（S）-甘油醛縮丙酮，可不經(jīng)近一步純化直接用于達蘆那韋側(cè)鏈合成反應(yīng)。用該方法制得的L-（S）-甘油醛縮丙酮質(zhì)量穩(wěn)定，成本低廉，化學純度及光學純度高，可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】L- (S)-甘油醛縮丙酮的制備方法及其在達蘆那韋側(cè)鏈合 成中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種手性醫(yī)藥中間體L- (S)-甘油醛縮丙酮的制備方法及其在達蘆那 韋側(cè)鏈合成中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 達蘆那韋商品名為prezista，是強生公司研發(fā)的一種非肽類HIV蛋白酶抑制劑， 2006年美國FDA批準上市，2007年在歐盟27個成員國上市，主要適用于感染艾滋病病毒的 成年人，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 本發(fā)明涉及一種手性醫(yī)藥中間體L- (S)-甘油醛縮丙酮制備方法及其在抗艾滋病 藥物達蘆那韋側(cè)鏈（31?，3&5,6&1〇-六氫-呋喃并[2,3-13]呋喃-3-醇合成中的應(yīng)用，該制 備方法包括如下步驟： 第一步：通過維生素 C制備維生素 C縮丙酮，反應(yīng)式如下：
第二步：通過維生素 C縮丙酮制備3, 4-0-異亞丙基-L-蘇糖酸鈣，反應(yīng)式如下：
第三步：通過3, 4-0-異亞丙基-L-蘇糖酸鈣發(fā)生蘆福降解反應(yīng)制備L- (S)-甘油醛 縮丙酮的反應(yīng)液，反應(yīng)式如下：
第四步蘆福降解反應(yīng)液后處理，采用有機溶劑將反應(yīng)液中L-(S)-甘油醛縮丙酮萃取 分離出來，得到L- (S)-甘油醛縮丙酮的有機溶劑溶液，該溶液可不經(jīng)近一步純化直接應(yīng)用 于達蘆那韋側(cè)鏈的合成反應(yīng)。
2. 如權(quán)利要求1所述，其特征在于第三步反應(yīng)采用蘆福降解條件進行，即在適合的溶 劑體系中，一定PH值和三價鐵離子存在下，采用雙氧水氧化3, 4-0-異亞丙基-L-蘇糖酸鈣 鹽為L- (S)-甘油醛縮丙酮。
3. 如權(quán)利要求2所述，蘆福降解所采用的三價鐵離子可選自FeCl3、Fe (0Ac)3*Fe2 (S04) 3之中的一種或多種按任意比例混合。
4. 如權(quán)利要求2所述，蘆福降解所采用氧化劑雙氧水濃度可為10%-50%，用量可為 3, 4-0-異亞丙基-L-蘇糖酸鈣的1-4倍當量。
5. 如權(quán)利要求2所述，蘆福降解所采用合適的溶劑可為水，醇類如甲醇、乙醇、異丙醇， 四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，甲苯之中的一種或多種按任意比例的混合溶劑。
6. 如權(quán)利要求2所述，蘆福降解所采用反應(yīng)體系PH可為5~11，調(diào)節(jié)PH所用堿可為無 機堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉等，有機堿如三乙胺，DBU，％ 二異丙基乙基胺 (DIPEA)之中的一種或多種按任意比例的混合。
7. 如權(quán)利要求1所述，蘆福降解反應(yīng)后處理中萃取所選有機溶劑可為乙酸乙酯、四氫 呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙醚、醇類如乙醇、正丁醇等中 的一種或多種按任意比例的混合溶劑。
【文檔編號】C07D493/04GK104230877SQ201310227996
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月8日
【發(fā)明者】曾秀秀, 何亮 申請人:重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司, 重慶匯智藥物研究院有限公司, 重慶常捷醫(yī)藥化工有限公司