專利名稱:氨基酸消旋方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及氨基酸的一種消旋方法,具體地說是使用化學(xué)方法產(chǎn)生外消旋的DL-氨基酸。
背景技術(shù):
所謂消旋是指旋光性化合物發(fā)生部分構(gòu)型變化,轉(zhuǎn)變成沒有旋光性的立體異構(gòu)體的過程。氨基酸是重要的手性化合物,具有天然的L型和非天然D型兩種構(gòu)型,在一定條件下,某一構(gòu)型全部或部分轉(zhuǎn)化成外消旋體(DL型)的過程稱為氨基酸的消旋作用。L-氨基酸是一種天然氨基酸,即通常所說的人體必須的氨基酸,其性能很早就已被人們所認(rèn)識,迄今在醫(yī)藥、食品、化工等領(lǐng)域有著相當(dāng)廣泛的應(yīng)用。隨著近些年來科學(xué)研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)在過去認(rèn)為無用的D-氨基酸,生命活動(dòng)和藥物制備中具有L-氨基酸所不能替代的作用。非天然的D-氨基酸已成為一類特別有用的手性源,以其作為手性前體可以合成一系列具有特殊功效的手性藥物。
在工業(yè)生產(chǎn)中,運(yùn)用L-氨基酸消旋來制備DL-氨基酸,再經(jīng)拆分是獲取D-氨基酸單一對映體的重要途徑。對于L-氨基酸,我國有大量的生產(chǎn),來源廣泛,因此消旋技術(shù)非常關(guān)鍵。即使利用化學(xué)合成的DL氨基酸,再經(jīng)拆分獲取D-氨基酸單一對映體的的工藝過程,為了提高原料的利用率,拆分后的L-氨基酸仍需消旋后再進(jìn)一步利用,因此研究開發(fā)實(shí)用的氨基酸消旋方法意義重大。
目前國內(nèi)、外存在的氨基酸消旋研究情況如下文獻(xiàn)(方百盈,馮大炎.必須氨基酸消旋化理論的研究與營養(yǎng)蛋白科學(xué)[J].1997,18(8)12-17)對氨基酸進(jìn)行了堿性條件下加熱消旋,大多數(shù)氨基酸消旋率在10-50%之間。
文獻(xiàn)(Sasaji I.,et al.US 3213106,1965)在封閉的管中,150~250℃和水一起加熱對12種氨基酸進(jìn)行消旋實(shí)驗(yàn),大多數(shù)氨基酸發(fā)生了不同程度的消旋。文獻(xiàn)(Yamada Y,Hongo C,Yoshioka R..Method for the racemization ofoptically active amino acid[J].J Org Chem.1983,48843-846.)有機(jī)酸中,在醛催化劑作用下消旋。
CN1034183C提出一種用?;被嵬庀?,在PH接近中性水平時(shí)僅外消旋N-酰基-α-氨基酸,其與D或L?;被饷附Y(jié)合應(yīng)用使DL-酰基-α一氨基羧生產(chǎn)旋光D或L-α氨基酸。該方法使用二種酶,由于酶的專一性和容易失去活性,難以普遍應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對目前氨基酸各種消旋方法的缺陷,研究開發(fā)一種化學(xué)消旋方法,使具光學(xué)活性的氨基酸成為外消旋的DL-氨基酸。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是,氨基酸消旋方法,將L-氨基酸溶于乙酸溶劑中,加入乙酸酐,加熱發(fā)生?;?,生成消旋的酰胺基羧酸,經(jīng)脫?;幚砩蒁L氨基酸
上述反應(yīng)中,消旋反應(yīng)發(fā)生在氨基酰胺化階段,破壞了手性α-碳的穩(wěn)定結(jié)構(gòu),形成碳負(fù)離子,α-碳負(fù)離子(Csp3)形成后,由于碳原予上電子密度較大,故不穩(wěn)定,易向羰基碳原子轉(zhuǎn)移,共振重排為沒有手性特征的碳醇構(gòu)型(Csp2),從而實(shí)現(xiàn)了氨基酸的消旋化。
上述反應(yīng)的R表示脂肪族、芳香族或雜環(huán)族基團(tuán)。如蘇氨酸,纈氨酸,異亮氨酸,賴氨酸,半胱氨酸,苯丙氨酸,酪氨酸或脯氨酸等。
上述反應(yīng)中,有機(jī)酸溶劑為無水乙酸,有機(jī)酸酐為乙酸酐,無機(jī)酸為鹽酸,堿性溶液為氫氧化鈉溶液。
上述反應(yīng)中,無水乙酸用量為5~1Oml/g氨基酸,氨基酸與乙酸酐的摩爾比為1∶1~1∶3,加熱?;瘻囟葹?0~110℃。
本發(fā)明的顯著進(jìn)步和有益效果是某些氨基酸,例如酪氨酸,在氨基酸中以化學(xué)方法消旋是比較困難的一種,許多對其它氨基酸適用的消旋方法用于酪氨酸,都沒有取得很好的消旋效果。本發(fā)明采用在純乙酸溶劑中乙酸酐?;姆椒ǎ筁-酪氨酸的消旋率100%。進(jìn)而將該方法應(yīng)用于其它氨基酸,也得到了很好的消旋效果。這一氨基酸消旋的方法具有消旋完全、反應(yīng)速度快、產(chǎn)品收率高、酸酐和有機(jī)酸溶劑可以回收循環(huán)利用、成本低等優(yōu)點(diǎn),具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。該消旋方法對絕大多數(shù)氨基酸,包括L-酪氨酸、L-脯氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-賴氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸或L-異亮氨酸均適用。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一250ml的三口燒瓶中加入20gL-酪氨酸,100ml無水乙酸和22ml乙酸酐,攪拌,油浴加熱至110℃。記錄加熱的初始時(shí)間,10分鐘后體系澄清。取10ml樣品,用去離子水稀釋到25ml測其旋光值。此后每過10分鐘取樣10ml測其旋光值直至為0。酪氨酸達(dá)到100%消旋,所需消旋時(shí)間為30min。
得到的消旋后溶液減壓蒸餾除去溶劑,得到酒紅色粘稠狀物質(zhì),加入100ml3NHCl溶液,回流兩小時(shí),使乙酰基完全水解。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值約為3,加活性炭脫色,過濾除去活性炭,繼續(xù)滴加氫氧化鈉溶液至DL-酪氨酸的等電點(diǎn)(pH≈5~6),過濾,干燥得到淡黃色的DL-酪氨酸。收率為90%(以原料L-酪氨酸為基準(zhǔn)計(jì)算)。
實(shí)施例二250ml的三口燒瓶中加入20gL-酪氨酸,100ml無水乙酸和22ml乙酸酐,攪拌,油浴加熱至100℃。記錄加熱的初始時(shí)間,40分鐘后,體系澄清。取10ml樣品,用去離子水稀釋到25ml測其旋光值。此后每過10分鐘取樣10ml測其旋光值直至為0。酪氨酸達(dá)到100%消旋,所需消旋時(shí)間為60min。
實(shí)施例三250ml的三口燒瓶中加入20gL-酪氨酸,100ml無水乙酸和22ml乙酸酐,攪拌,油浴加熱至80℃。記錄加熱的初始時(shí)間,80分鐘后體系澄清。取10ml樣品,用去離子水稀釋到25ml測其旋光值。此后每過30分鐘取樣10ml測其旋光值直至為0。酪氨酸達(dá)到100%消旋,所需消旋時(shí)間為140min。
實(shí)施例四250ml的三口燒瓶中加入20gL-酪氨酸,100ml無水乙酸和33ml乙酸酐,攪拌,油浴加熱至80℃。記錄加熱的初始時(shí)間,70分鐘待體系澄清后。取10ml樣品,用去離子水稀釋到25ml測其旋光值。此后每過10分鐘取樣10ml測其旋光值直至為0。酪氨酸達(dá)到100%消旋,所需消旋時(shí)間為90min。
實(shí)施例五250ml的三口燒瓶中加入20gL-酪氨酸,100ml無水乙酸和15.6ml乙酸酐,攪拌,油浴加熱至80℃。記錄加熱的初始時(shí)間,120分鐘待體系澄清后。取10ml樣品,用去離子水稀釋到25ml測其旋光值。此后每過1小時(shí)取樣10ml測其旋光值直至為0。酪氨酸達(dá)到100%消旋,所需消旋時(shí)間為600min。
實(shí)施例六250ml的三口燒瓶中加入10.36gL-脯氨酸,75ml無水乙酸和18ml乙酸酐,攪拌,油浴加熱至100℃。記錄加熱的初始時(shí)間,10分鐘后,脯氨酸完全溶解,體系澄清透明,取10ml樣品,用去離子水稀釋到25ml測其旋光值。此后每過10分鐘取樣10ml測其旋光值直至為0。脯氨酸達(dá)到100%消旋,所需消旋時(shí)間為60min。
實(shí)施例七250ml的三口燒瓶中加入16.07gL-蘇氨酸,75ml無水乙酸和40ml乙酸酐,攪拌,油浴加熱至80℃。記錄加熱的初始時(shí)間,20分鐘后體系澄清。取10ml樣品,用去離子水稀釋到25ml測其旋光值。此后每過20分鐘取樣10ml測其旋光值直至為0。蘇氨酸達(dá)到100%消旋,所需消旋時(shí)間為80min。
實(shí)施例八250ml的三口燒瓶中加入10.54gL-纈氨酸,50ml無水乙酸和18ml乙酸酐,攪拌,油浴加熱至90℃。記錄加熱的初始時(shí)間,12分鐘體系澄清。取10ml樣品,用去離子水稀釋到25ml測其旋光值。此后每過10分鐘取樣10ml測其旋光值直至為0。纈氨酸達(dá)到100%消旋,所需消旋時(shí)間為32min。
實(shí)施例九250ml的三口燒瓶中加入13.16gL-賴氨酸,150ml無水乙酸和27ml乙酸酐,攪拌,油浴加熱至100℃。記錄加熱的初始時(shí)間,5分鐘體系澄清后,記錄溶解所需的時(shí)間。取10ml樣品,用去離子水稀釋到25ml測其旋光值。此后每過20分鐘取樣10ml測其旋光值直至為0。賴氨酸達(dá)到100%消旋,所需消旋時(shí)間為124min。
實(shí)施例十250ml的三口燒瓶中加入17.73gL-苯丙氨酸,100ml無水乙酸和18ml乙酸酐,攪拌,油浴加熱至60℃。記錄加熱的初始時(shí)間,10分鐘體系澄清。取10ml樣品,用去離子水稀釋到25ml測其旋光值。此后每過10分鐘取樣10ml測其旋光值直至為0。苯丙氨酸達(dá)到100%消旋,所需消旋時(shí)間為60min。
權(quán)利要求
1.氨基酸消旋方法,將L-氨基酸溶于乙酸溶劑中,加入乙酸酐,加熱發(fā)生?;?,生成消旋的酰胺基羧酸;經(jīng)脫?;幚砩蒁L氨基酸 R表示脂肪族、芳香族或雜環(huán)族基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法,其特征在于氨基酸與乙酸酐的摩爾比為1∶1-1∶3。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法,其特征在于乙酸溶劑用量為5-10ml/g氨基酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法,其特征在于加熱?;瘻囟葹?0~110℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法,其特征是用乙酸酐與氨基酸?;陌被釣長-酪氨酸、L-脯氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸或L-異亮氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法,其特征是在100ml無水乙酸中加入20克L-酪氨酸和22ml乙酸酐,攪拌加熱至110℃,酪氨基酸100%消旋時(shí)間為30分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的氨基酸消旋方法,其特征是將消旋后的N-乙酰酪氨酸減壓蒸餾除去溶劑,加入3N鹽酸溶液,回流2小時(shí)水解乙?;儆脷溲趸c溶液中和至pH值約為3,加活性炭脫色,過濾液滴加氫氧化鈉溶液至DL酪氨酸等電點(diǎn)pH5~6,再過濾干燥得DL-酪氨酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法,其特征是在75ml無水乙酸中加入16.07克L-蘇氨酸和40ml乙酸酐,攪拌加熱至80℃,蘇氨酸100%消旋時(shí)間為80分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的氨基酸消旋方法,其特征是在150ml無水乙酸中加入13.16克的L-賴氨酸和27ml乙酸酐,攪拌加熱至100℃,賴氨酸100%消旋時(shí)間為124分鐘。
專利摘要
氨基酸消旋方法,將L-氨基酸溶于乙酸溶劑中用乙酸酐?;筁-氨基酸消旋率100%,這種氨基酸消旋方法具有消旋完全,反應(yīng)速度快收率高,酸酐和有機(jī)酸溶劑可以回收循環(huán)利用,具有成本低,實(shí)用價(jià)值高的優(yōu)點(diǎn),本發(fā)明的方法對大多數(shù)氨基酸包括L-酪氨酸、L-脯氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-異亮氨酸均有明顯消旋效果。
文檔編號C07C227/36GKCN1228311SQ200410018050
公開日2005年11月23日 申請日期2004年4月29日
發(fā)明者何佺, 彭陽峰, 胡敏杰, 趙紅亮, 付志強(qiáng), 鄭艷 申請人:何佺導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan