本發(fā)明屬于有機合成領域,具體涉及一種采用有機不對稱催化合成含氧多元橋環(huán)化合物的方法。
背景技術:
1、手性含氧多元橋環(huán)骨架廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物中,作為核心骨架發(fā)揮著多種不同的生理作用(trost,b.m.;shen,h.c;dong?l;surivet,j-p.;sylvain,c.synthesis?of?chiral?chromans?by?the?pa-catalyzed?asymmetric?allylicalkylation(aaa):scope,mechanism,and?applications.j.am.chem.soc.2004,126,11966-11983.)。該多元橋環(huán)骨架也作為重要的藥效團,在許多應用于臨床的藥物中為藥理活性的發(fā)揮提供結構基礎,這類化合物的合成一直是藥化學家和藥理學家關注的重要研究課題。
2、在不對稱有機催化領域,手性仲胺化合物是一類特別的有機小分子催化劑。仲胺化合物可以與醛基化合物形成烯胺來活化親核體或者形成亞胺鹽活性中間體活化親電體,由此來催化各類不對稱反應,在許多不對稱轉化中具有高對映選擇性(list,b.;lerner,r.a.;barbas,c.f.,proline-catalyzed?direct?asymmetric?aldolreactions.j.am.chem.soc.2000,122,2395-2396.)。近年來,國內(nèi)外有不少關于2-羥基肉桂醛在仲胺催化下用于構建含氧多元雜環(huán)結構的發(fā)現(xiàn)((a)yu,c.;huang,h.;li,x.;zhang,y.;li,h.;wang,w.aniline-promoted?cyclization-replacement?cascade?reactions?of2-hydroxycinnamaldehydes?with?various?carbonic?nucleophiles?through?in?situformed?n,o-acetals.chem.-eur.j.2016,22(27),9240-9246.(b)liu,m.-m.;chen,x.-y.;huang,y.-q.;feng,p.;guo,y.-l.;yang,g.et?al.hybrids?of?phenylsulfonylfuroxanand?coumarin?as?potent?antitumor?agents.j.med.chem.2014,57(22),9343-9356.)。本發(fā)明的課題組也報道了不少通過2-羥基肉桂醛合成的各種含氧多元雜環(huán)的化合物((a)pei,j.-p.;chen,y.-h.;liu,y.-k.asymmetric?organocatalytic?sequential?reactionof?structurally?complex?cyclic?hemiacetals?and?functionalized?nitro-olefinsto?synthesize?diverse?heterocycles.org.lett.2018,20,3609–3612.(b)chen,y.-h.;lv,x.-j.;you,z.-h.;liu,y.-k.asymmetric?organocatalyzed?reaction?sequence?of2-hydroxy?cinnamaldehydes?and?acyclic?n-sulfonyl?ketimines?to?constructdiverse?chiral?bridged?polycyclic?aminals.org.chem.front.2019,6,3725–3730.),但這些結構大多僅含有單一骨架,橋環(huán)、多稠環(huán)等更復雜的化合物合成方法雖有報道,但反應路線長、反應步驟多等缺點限制了其進一步的研究。因此,開發(fā)一種簡單高效的方法來構建含有藥效團骨架的含氧多元橋環(huán)化合物具有重要的研究意義和實用價值。
3、綜上所述,雖然現(xiàn)有方法可以用于合成含氧多元橋環(huán)化合物,但存在底物適用范圍窄,結構骨架簡單單一、原料合成復雜,嚴重限制了含氧多元橋環(huán)骨架的進一步衍生和用途。
技術實現(xiàn)思路
1、針對上述問題,本發(fā)明的目的是提供一種簡單、高效、原料易得、底物普適性良好、反應條件溫和,具有高收率和優(yōu)異的非對映選擇性的有機不對稱催化一步合成含氧多元橋環(huán)化合物的方法。
2、本發(fā)明以簡單易得的2-羥基肉桂醛或其衍生物和β-硝基酮為原料,通過加成/半縮醛化/消除/加成的串聯(lián)反應構建高功能化的含氧多元橋環(huán)骨架,直接得到目標化合物。本發(fā)明基于2-羥基肉桂醛含有酚羥基和烯醛結構、存在多個反應位點的結構特點,在仲胺催化下,可以形成不飽和亞胺離子提供親電位點和親核試劑發(fā)生反應,作為合成含有色滿結構的化合物的底物之一;選用具有多反應位點的β-硝基酮和2-羥基肉桂醛反應,利用β-硝基酮脫hno2后的極性翻轉反應性,β-碳由親核性轉變?yōu)橛H電性,可以進一步和2-羥基肉桂醛進行關環(huán),由此豐富單一的六元氧環(huán)結構,得到復雜的橋環(huán)結構,為構建含有潛在藥理活性的復雜多元橋環(huán)提供了新方法。該方法不僅能夠以較高收率合成目標產(chǎn)物,同時還滿足操作簡單、高效環(huán)保和底物普適性良好等特點。
3、本發(fā)明的具體技術方案如下:
4、以2-羥基肉桂醛或其衍生物1和β-硝基酮2為原料,手性仲胺為催化劑,在有機堿的作用下于有機溶劑中反應;反應結束后經(jīng)硅膠柱層析分離純化得到目標產(chǎn)物4,反應式如下:
5、
6、其中,r1選自氫、甲基、甲氧基、鹵素中的一種;所述鹵素為氟、氯、溴、碘中的一種。
7、r2為芳基或取代芳基或戊基;所述芳基或取代芳基選自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-呋喃基、2-萘基、2-苯并噻吩基、3-n-ts-吲哚基、苯乙烯基中的一種。
8、本發(fā)明的反應機理是:在手性仲胺催化下,β-硝基酮的β-碳和2-羥基肉桂醛或其衍生物的雙鍵發(fā)生michael加成反應,隨后酚羥基與醛羰基之間進行環(huán)化反應生成環(huán)半縮醛,同時在有機堿的存在下,羰基α位酸性增加促使hno2的消除,β-硝基酮的β-碳發(fā)生極性翻轉,由親核性轉變?yōu)橛H電性,羥基進攻β-碳發(fā)生分子內(nèi)oza-michael加成反應得到含氧多元橋環(huán)化合物。
9、所述手性仲胺選自以下化合物:
10、
11、所述有機堿為tea,dbu,dabco,quinine或硫脲叔胺衍生物中的一種。其中,tea為三乙胺,dbu為1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯,dabco為三乙烯二胺,quinine為奎寧,硫脲叔胺衍生物選自以下化合物:
12、
13、所述有機溶劑為四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、甲苯、2-甲基四氫呋喃或丙酮中的一種。
14、所述2-羥基肉桂醛或其衍生物與手性仲胺催化劑摩爾比是1.0:0.2;2-羥基肉桂醛或其衍生物與有機堿摩爾比是1.0:0.2。
15、所述2-羥基肉桂醛或其衍生物與β-硝基酮摩爾比是1.0:(0.8-1.5),優(yōu)選摩爾比是1.0:1.2。
16、所述反應溫度為0-40℃,優(yōu)選反應溫度為25℃。
17、本發(fā)明的反應具有以下優(yōu)點:
18、(1)從簡單易得的2-羥基肉桂醛或其衍生物和硝基酮出發(fā),完成了手性含氧多元橋環(huán)化合物的合成,具有廣泛的底物適用性,為多取代含氧多元橋環(huán)等手性橋環(huán)骨架的構建提供了新方法。
19、(2)本發(fā)明開發(fā)了一種新的反應路徑,通過加成/消去/環(huán)化反應序列,一步實現(xiàn)了官能團導向的手性橋環(huán)化合物的多樣化合成。
20、(3)本發(fā)明反應條件溫和,底物和催化劑易得,反應體系簡單清潔,能以較高收率和優(yōu)異的對映選擇性得到目標產(chǎn)物。