本發(fā)明涉及一種手性2位雙取代吲哚啉化合物及其合成方法與應(yīng)用，屬于有機(jī)合成。

背景技術(shù)：

1、手性吲哚啉作為一類重要骨架主要以多環(huán)或者并環(huán)的形式存在于多種手性吲哚類生物堿中，其中2位取代的手性吲哚啉骨架是許多天然產(chǎn)物以及在研藥物的重要組成部分，同時(shí)也被廣泛應(yīng)用于不對稱合成的手性助劑以及具有生物學(xué)意義的化合物的共同基序等，這也使得該類骨架的不對稱構(gòu)建成為合成領(lǐng)域中一個(gè)不斷研究和完善的目標(biāo)和難點(diǎn)。雖然目前文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了多種構(gòu)建手性吲哚啉骨架的方法，如動(dòng)力學(xué)拆分、吲哚直接官能團(tuán)化、利用手性試劑的不對稱合成和不對稱催化反應(yīng)等等，但通過這些方法合成的吲哚啉2位大多是單取代，即叔碳手性中心，對于2位手性季碳中心的報(bào)道相對較少。而含2位季碳中心的手性吲哚啉類衍生物同樣廣泛存在于在研藥物或者天然產(chǎn)物中，如(+)-benzastatine，(+)-deriglidole等。

2、目前對于手性吲哚啉2位季碳中心不對稱構(gòu)建的有關(guān)報(bào)道相對較少，其中單獨(dú)構(gòu)建2位季碳中心的方法大多通過分子內(nèi)偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。2012年蔡倩課題組報(bào)道了在cui與binol類手性配體催化體系下的不對稱分子內(nèi)ullmann碳氮偶聯(lián)反應(yīng)(j.am.chem.soc.2012,134,14326-14329)，利用去對稱化策略實(shí)現(xiàn)了帶有2位季碳中心吲哚啉骨架的構(gòu)建，但產(chǎn)物的立體選擇性一般。2016年baudoin等人利用鈀催化劑與手性磷酸的催化體系通過碳?xì)滏I活化策略實(shí)現(xiàn)了多種手性吲哚啉的合成(chem.sci.2017,8,1344-1349)，雖然通過該方法以良好的對映選擇性合成了帶有2位叔碳手性中心的吲哚啉化合物，但對于吲哚啉2位季碳手性中心的構(gòu)建和不對稱合成控制相對較差。

3、因此，開發(fā)新穎、簡潔高效的不對稱合成反應(yīng)用于中環(huán)化合物的合成，不僅可以有效地彌補(bǔ)帶有2位手性季碳中心的吲哚啉骨架合成方法的不足，而且可以為相關(guān)天然產(chǎn)物的全合成提供理論依據(jù)和方法學(xué)基礎(chǔ)，為相關(guān)藥物中間體和其它功能性分子的合成提供新的途徑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種手性2位雙取代吲哚啉化合物及其合成方法與應(yīng)用。本發(fā)明以結(jié)構(gòu)簡單的鈀催化劑和手性配體作為催化劑體系，以全新設(shè)計(jì)的烯丙基苯并氧氮雜酮為原料進(jìn)行鈀催化的分子內(nèi)不對稱環(huán)合反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)手性2位雙取代吲哚啉類化合物的高效不對稱合成。本發(fā)明合成方法簡單，反應(yīng)條件溫和，成本低，效率高；原料價(jià)廉易得，原子經(jīng)濟(jì)性好，底物適用范圍廣泛；本發(fā)明目標(biāo)產(chǎn)物收率高，對映選擇性高；本發(fā)明所得手性2位雙取代吲哚啉化合物對膀胱癌細(xì)胞具有優(yōu)異的抑制作用，為研制新的治療膀胱癌候選藥物提供了科學(xué)依據(jù)，對膀胱癌的治療具有重要意義。

2、術(shù)語說明：

3、室溫：具有本領(lǐng)域公知含義，指25±5℃。

4、本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

5、一種手性2位雙取代吲哚啉化合物，具有如下式ⅱ所示結(jié)構(gòu)：

6、

7、其中，r1選自烷基、鹵素、硝基、烷氧基、苯基、酯基、氫；r2選自取代或未取代的芐基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的甲基噻吩、取代或未取代的甲基萘，其中取代基選自鹵素、c1-c3烷基、甲氧基。

8、根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，r1為5-甲基、5-氟、5-氯、6-乙酸酯基、6-基2-(11-氧代-6,11-二氫二苯并[b,e]氧雜環(huán)己烷-2-基)乙酸酯基、6-基4-(n,n-二丙基氨磺?；?苯甲酸酯基、5-苯基、氫或6-甲氧基；r2為芐基、2-氟芐基、3,5-二氯芐基、2-鄰甲基苯基、3,5-二氯苯基、甲基噻吩或甲基萘。

9、根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，手性2位雙取代吲哚啉化合物選自如下化合物：

10、

11、上述手性2位雙取代吲哚啉化合物的合成方法，包括步驟：

12、于溶劑中，在鈀催化體系催化下，烯丙基苯并氧氮雜酮化合物ⅰ經(jīng)不對稱烯丙基化反應(yīng)，得到手性2位雙取代吲哚啉化合物ⅱ；所述鈀催化體系由鈀催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿加合物(pd2(dba)3.chcl3)和手性配體組成，所述手性配體具有如下式ⅲ所示結(jié)構(gòu)；

13、

14、其中，式ⅰ、ⅱ化合物結(jié)構(gòu)式中，r1選自烷基、鹵素、硝基、烷氧基、苯基、酯基、氫；r2選自取代或未取代的芐基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的甲基噻吩、取代或未取代的甲基萘，其中取代基選自鹵素、c1-c3烷基、甲氧基。

15、根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，式ⅰ、ⅱ化合物結(jié)構(gòu)式中，r1為5-甲基、5-氟、5-氯、6-乙酸酯基、6-基2-(11-氧代-6,11-二氫二苯并[b,e]氧雜環(huán)己烷-2-基)乙酸酯基、6-基4-(n,n-二丙基氨磺?；?苯甲酸酯基、5-苯基、氫或6-甲氧基；r2為芐基、2-氟芐基、3,5-二氯芐基、2-鄰甲基苯基、3,5-二氯苯基、甲基噻吩或甲基萘。

16、根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述溶劑為n,n-二甲基甲酰胺(dmf)；所述溶劑的體積與烯丙基苯并氧氮雜酮化合物ⅰ的摩爾數(shù)之比為3～10ml:1mmol；所述溶劑經(jīng)無水處理。

17、根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述鈀催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿加合物與烯丙基苯并氧氮雜酮化合物ⅰ的摩爾比為0.01～0.03:1；所述鈀催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿加合物和手性配體的摩爾比為1:3～5。

18、根據(jù)本發(fā)明，所述手性配體的制備方法為現(xiàn)有技術(shù)，可參照文獻(xiàn)(acscatal.2021,11,2684-2690)制備。

19、根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述烯丙基苯并氧氮雜酮化合物ⅰ的反應(yīng)體系中還加入分子篩；所述分子篩的質(zhì)量與烯丙基苯并氧氮雜酮化合物ⅰ的摩爾數(shù)之比為1～3g:1mmol。

20、根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述反應(yīng)在保護(hù)性氣體保護(hù)下進(jìn)行，所述的保護(hù)性氣體為氮?dú)饣驓鍤狻?/p>

21、根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為-20～0℃，進(jìn)一步優(yōu)選為-10℃；所述反應(yīng)的時(shí)間為2～48h，進(jìn)一步優(yōu)選為12～24h。反應(yīng)過程中通過hplc監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，待體系中的烯丙基苯并氧氮雜酮化合物ⅰ全部轉(zhuǎn)化，則反應(yīng)結(jié)束。

22、根據(jù)本發(fā)明，烯丙基苯并氧氮雜酮化合物ⅰ反應(yīng)后，可按常規(guī)分離純化方法進(jìn)行產(chǎn)物分離和表征；優(yōu)選的，具體反應(yīng)后處理步驟如下：將反應(yīng)液除去溶劑，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析分離得到手性2位雙取代吲哚啉化合物，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑，混合溶劑中乙酸乙酯和石油醚的體積比為0.02～0.2:1。

23、根據(jù)本發(fā)明，一種優(yōu)選的實(shí)施方式，包括步驟如下：

24、在保護(hù)性氣體保護(hù)下，將鈀催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿加合物、手性配體ⅲ和分子篩加入茄形瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺，在室溫下攪拌20-40分鐘后置于-20～0℃℃的冷阱中；將烯丙基苯并氧氮雜酮化合物ⅰ溶于n,n-二甲基甲酰胺后，加入上述茄形瓶中，在-20～0℃繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全；將反應(yīng)液減壓濃縮除去多余溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化得到手性2位雙取代吲哚啉化合物。

25、根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述烯丙基苯并氧氮雜酮化合物ⅰ的制備方法包括步驟：

26、(1)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將boc保護(hù)的鄰甲基苯胺s1的四氫呋喃溶液于-20～(-30)℃下攪拌5～15分鐘，滴加仲丁基鋰溶液，繼續(xù)攪拌5～15分鐘；加入乙烯基酮s2，攪拌至反應(yīng)完全；在-20～(-30)℃下向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行淬滅，濃縮反應(yīng)液后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析純化得到氨基醇中間體；

27、

28、其中，r1選自烷基、鹵素、硝基、烷氧基、苯基、酯基、氫；r2選自取代或未取代的芐基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的甲基噻吩、取代或未取代的甲基萘，其中取代基選自鹵素、c1-c3烷基、甲氧基；

29、(2)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氨基醇中間體的四氫呋喃溶液于-5～5℃下攪拌5～15分鐘，滴加甲基鋰溶液，滴畢，于45～55℃下攪拌至反應(yīng)完全；向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行淬滅，濃縮反應(yīng)液后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析純化得到烯丙基苯并氧氮雜酮化合物ⅰ。

30、優(yōu)選的，步驟(1)中，boc保護(hù)的鄰甲基苯胺s1的四氫呋喃溶液的濃度為0.1～0.3mmol/ml；boc保護(hù)的鄰甲基苯胺s1和仲丁基鋰的摩爾比為1:1～3；乙烯基酮s2和boc保護(hù)的鄰甲基苯胺s1的摩爾必維1:1～2。

31、優(yōu)選的，步驟(2)中，氨基醇中間體的四氫呋喃溶液的濃度為0.1～0.3mmol/ml；氨基醇中間體和甲基鋰的摩爾比為1:1～3。

32、上述手性2位雙取代吲哚啉化合物在制備抗膀胱癌藥物中的應(yīng)用。

33、本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)及有益效果如下：

34、1、本發(fā)明以結(jié)構(gòu)簡單的鈀催化劑和手性配體作為催化劑體系，以全新設(shè)計(jì)的1,5-偶極子烯丙基苯并氧氮雜酮為原料進(jìn)行鈀催化的分子內(nèi)不對稱環(huán)合反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)手性2位雙取代吲哚啉類化合物的高效不對稱合成。本發(fā)明合成方法簡單，反應(yīng)條件溫和，操作方便簡潔；催化劑的用量少，催化劑成本低，效率高；原料價(jià)廉易得，原子經(jīng)濟(jì)性好，底物適用范圍廣泛。

35、2、本發(fā)明以全新設(shè)計(jì)的1,5-偶極子烯丙基苯并氧氮雜酮為原料，目前1,3-偶極子和1,4-偶極子已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各種分子間不對稱環(huán)加成反應(yīng)中構(gòu)建多種手性中環(huán)化合物，但也有以下局限：1)分子間反應(yīng)需要偶極體和親偶極體共同參與，可能發(fā)生的副反應(yīng)較多；2)親偶極體大多是缺電子的烯烴或羰基衍生物，如醛、亞胺等，極大的限制了底物的應(yīng)用范圍。相比之下目前對于1,5-偶極子的研究還相對較少，尤其是對于1,5-偶極子的不對稱分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)構(gòu)建手性季碳中心目前還沒有報(bào)道。因此本發(fā)明可以拓展1,5-偶極子在不對稱環(huán)合反應(yīng)中的應(yīng)用，開發(fā)一種通過脫羧分子內(nèi)不對稱環(huán)合反應(yīng)構(gòu)建手性季碳中心的新策略。

36、3、本發(fā)明所用鈀催化體系中鈀催化劑的用量較低，催化劑成本低；通過對不同的鈀催化劑和手性配體的篩選和優(yōu)化，最終確定本發(fā)明鈀催化體系為最優(yōu)反應(yīng)條件，如果使用其它鈀催化劑或者手性配體，或者兩者配比不適宜，產(chǎn)物的對映選擇性將大幅度下降。本發(fā)明中分子篩對產(chǎn)率的影響較大，但不影響產(chǎn)物的對映選擇性。

37、4、本發(fā)明反應(yīng)產(chǎn)率高、對映選擇性高(最高可以達(dá)到99％ee)；本發(fā)明所得手性2位雙取代吲哚啉類化合物對膀胱癌細(xì)胞具有優(yōu)異的抑制作用，為研制新的治療膀胱癌候選藥物提供了科學(xué)依據(jù)，對膀胱癌患者的治療具有重要意義。