本發(fā)明涉及有機(jī)合成，尤其涉及一種氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、氮雜環(huán)丁烷是一種小而具有張力的含氮雜環(huán)，具有各種藥物開發(fā)所需的特性，如固有的剛性、增強(qiáng)的溶解性和改善的代謝穩(wěn)定性等。此外，氮雜環(huán)丁烷還可以作為吡咯烷、哌啶和苯環(huán)的生物電子等排替代物。目前，獲得官能化氮雜環(huán)丁烷的方法主要包括兩種途徑：構(gòu)建氮雜環(huán)丁烷環(huán)和修飾現(xiàn)有的氮雜環(huán)丁烷環(huán)。尤其是將氮雜環(huán)丁烷環(huán)直接安裝到先導(dǎo)化合物上，已被證明是一種極具吸引力的方法。例如，baran小組提出了基于2e-過程的張力釋放策略，而macmillan小組報(bào)道了基于1e-過程的自由基脫氧偶聯(lián)策略。這兩種方法都能夠方便地合成3-單取代氮雜環(huán)丁烷。carreira小組率先將受體氮雜環(huán)丁烷用于親核試劑的加成，產(chǎn)物中的吸電子基團(tuán)(ewg)使其能夠進(jìn)行進(jìn)一步衍生化。這一策略提供了一種高效獲取官能化3-烷基氮雜環(huán)丁烷的方法。bull小組研究了3-芳基氮雜環(huán)丁烷醇作為氮雜環(huán)丁烷化試劑。在他們的研究中，富電子的芳基是反應(yīng)所必需的，偶聯(lián)對象僅限于富電子的芳烴、伯醇和仲醇，以及缺電子的酚。

2、因此，開發(fā)出一種更通用、更實(shí)用的方法來獲得官能化3-芳基氮雜環(huán)丁烷具有重要的研究價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯及其制備方法和應(yīng)用，制備的氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯可生成碳正離子中間體，進(jìn)一步形成官能化的3-芳基氮雜環(huán)丁烷。

2、本發(fā)明提供了一種氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯，具有式ⅰ所示結(jié)構(gòu)：

3、

4、其中，r選自取代或非取代的烷基、烯基、芳基或雜芳基；

5、pg為氨基保護(hù)基團(tuán)。

6、優(yōu)選的，所述r為取代或非取代的c1～c20烷基、c2～c20烯基、c6～c20芳基或c4～c20雜芳基。

7、更優(yōu)選的，所述r為取代或非取代的c1～c10烷基、c2～c10烯基、c6～c12芳基或c4～c12雜芳基。

8、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述r為取代或非取代的c1～c6烷基、c2～c6烯基、單環(huán)芳基、2～3個(gè)芳基稠合的稠芳基、單環(huán)雜芳基、2～3個(gè)環(huán)的稠合雜芳基。

9、上述單環(huán)雜芳基優(yōu)選為五元或六元雜芳基。

10、上述雜芳基的雜原子包括但不限于o、s、n、si等中的一種或多種。

11、形成所述稠合雜芳基的環(huán)包括五元或六元雜芳基，或包括五元或六元雜芳基和芳基。

12、更為優(yōu)選的，所述r為取代或非取代的c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、c6烷基、c2烯基、c3烯基、c4烯基、c5烯基、c6烯基、苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基。

13、在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述r為取代或非取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基或噻吩基。

14、本發(fā)明對r的取代基團(tuán)并無特殊限定，可以為吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)。

15、優(yōu)選的，所述r的取代基選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，取代或非取代的烷基、烷氧基、?；?、芳基、雜芳基、氧雜硼烷基團(tuán)、磺?；械囊环N或多種。

16、更優(yōu)選的，所述r的取代基選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，取代或非取代的c1～c10烷基、c1～c10烷氧基、c1～c10?；6～c12芳基、c4～c12雜芳基、氧雜硼烷基團(tuán)、磺?；械囊环N或多種。

17、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述r的取代基選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，取代或非取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6?；?、苯基、吡啶基、噻吩基、氧雜硼烷基團(tuán)、磺?；械囊环N或多種。

18、所述取代基團(tuán)中，所述烷基、烷氧基、?；蛇M(jìn)一步被以下二級取代基團(tuán)中的一種或多種取代：鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，烷氧基、烷基。

19、優(yōu)選的，所述取代基團(tuán)中，所述烷基、烷氧基、酰基可進(jìn)一步被以下二級取代基團(tuán)中的一種或多種取代：鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，c1～c10烷氧基、c1～c10烷基。

20、優(yōu)選的，所述取代基團(tuán)中，所述烷基、烷氧基、?；蛇M(jìn)一步被以下二級取代基團(tuán)中的一種或多種取代：氟、氯或溴。

21、在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述r的取代基選自鹵素、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、甲酰基、三氟甲?；械囊环N或多種。

22、所述pg可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的氨基保護(hù)基團(tuán)，包括但不限于二苯甲基、芐氧羰基或叔丁氧羰基等。

23、優(yōu)選的，所述氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯具有以下任一結(jié)構(gòu)：

24、

25、本發(fā)明提供了上述氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯的制備方法，包括以下步驟：

26、s1)以ry和氮雜環(huán)丁烷-3-酮為原料，進(jìn)行親核加成反應(yīng)，得到式ⅰ-a所示的氮雜環(huán)丁烷醇；

27、s2)式ⅰ-a所示的氮雜環(huán)丁烷醇與三氯乙腈反應(yīng)，得到式ⅰ所示的氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯；

28、

29、

30、其中，y為鹵素或氫。

31、y可以為br、cl、i或氫，優(yōu)選為br或氫。

32、r選自取代或非取代的烷基、烯基、芳基或雜芳基；

33、pg為氨基保護(hù)基團(tuán)。

34、上述r、pg的范圍同上，在此不再贅述。

35、優(yōu)選的，所述步驟s1)的親核加成反應(yīng)在烷基金屬化合物的作用下進(jìn)行。

36、所述烷基金屬化合物優(yōu)選為正丁基鋰，異丙基氯化鎂中的一種或多種。

37、所述親核加成反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為四氫呋喃，乙醚中的一種或多種。

38、所述親核加成反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-78～25℃，時(shí)間優(yōu)選為2～12h。

39、所述親核加成反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，所述惰性氣體優(yōu)選為氮?dú)狻?/p>

40、本發(fā)明優(yōu)選的，親核加成反應(yīng)結(jié)束后，加入氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，得到氮雜環(huán)丁烷醇。

41、得到氮雜環(huán)丁烷醇后，水層用有機(jī)溶劑萃取，除去溶劑得到的產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。

42、所述ry和氮雜環(huán)丁烷-3-酮的摩爾比優(yōu)選為1:1～1.2:1。

43、所述烷基金屬化合物和氮雜環(huán)丁烷-3-酮的摩爾比優(yōu)選為1.2:1～2.4:1。

44、優(yōu)選的，所述步驟s2)的反應(yīng)在堿性化合物的催化作用下進(jìn)行。

45、所述堿性化合物優(yōu)選為1,8-二氮雜雙環(huán)(5,4,0)-7-十一碳烯(dbu)，碳酸鉀、碳酸銫和氫化鈉中的任意一種或多種。

46、所述步驟s2)的反應(yīng)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)，乙腈中的一種或多種。

47、所述步驟s2)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～25℃，時(shí)間優(yōu)選為0.5～12h。

48、所述反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，所述惰性氣體優(yōu)選為氮?dú)狻?/p>

49、所述氮雜環(huán)丁烷醇與三氯乙腈的摩爾比優(yōu)選為1：(1～4)。

50、所述氮雜環(huán)丁烷醇與堿性化合物的的摩爾比優(yōu)選為1：(0.2～2)。

51、反應(yīng)結(jié)束后，除去體系中的溶劑，粗產(chǎn)物直接通過硅膠或中性氧化鋁柱層析純化，即可得到氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯。

52、在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，上述反應(yīng)的方程式如下：

53、

54、本發(fā)明提供的方法無需昂貴的過渡金屬催化，采用價(jià)格低廉、帶有不同保護(hù)基團(tuán)的氮雜環(huán)丁烷-3-酮作為起始原料，在正丁基鋰的存在下進(jìn)行親核加成反應(yīng)，生成3-芳基氮雜環(huán)丁烷醇中間體。隨后，將3-芳基氮雜環(huán)丁烷醇與三氯乙腈在dbu的催化下轉(zhuǎn)化為各種氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯(atas)，僅由簡潔的兩步反應(yīng)和一次純化即可制備，極大的降低了產(chǎn)品的成本。

55、本發(fā)明制備的氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯在路易斯酸或布朗斯特酸的活化下，可以與各種親核試劑偶聯(lián)，作為吡咯烷、哌啶和苯環(huán)的生物電子等排體，具有反應(yīng)條件溫和，成本低，易操作，收率高，易于推廣和產(chǎn)品附加值大等優(yōu)點(diǎn)。

56、上述路易斯酸或布朗斯特酸優(yōu)選為cu(otf)2，三氟甲磺酸鉍，三氯化鐵，三氟化硼乙醚，甲基磺酸，三氟甲磺酸，對甲苯磺酸等中的一種或多種。

57、基于此，本發(fā)明提供了一種功能化的3,3-二取代氮雜環(huán)丁烷化合物的制備方法，包括以下步驟：

58、s1)以ry和氮雜環(huán)丁烷-3-酮為原料，進(jìn)行親核加成反應(yīng)，得到式ⅰ-a所示的氮雜環(huán)丁烷醇；

59、s2)式ⅰ-a所示的氮雜環(huán)丁烷醇與三氯乙腈反應(yīng)，得到式ⅰ所示的氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯；

60、s3)式ⅰ所示的氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯和親核試劑進(jìn)行反應(yīng)，得到式ⅱ所示的功能化的3,3-二取代氮雜環(huán)丁烷化合物；

61、

62、

63、其中，y為鹵素或氫；

64、r為取代或非取代的烷基、烯基、芳基或雜芳基；

65、pg為氨基保護(hù)基團(tuán)。

66、nu為親核試劑。

67、上述y、r、pg的范圍同上，在此不再贅述。

68、上述步驟s1)、步驟s2)的范圍同上，在此不再贅述。

69、本發(fā)明對上述親核試劑的種類并無特殊限定，可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的含c、n、o、s、p元素中的一種或多種的親核試劑，包括但不限于含羥基、巰基、氨基、羧基、磷氫鍵、磷氧基的化合物、雜環(huán)化合物、雜芳環(huán)化合物、三甲基氰硅烷、烯醇硅醚、吲哚、烯丙基三丁基錫類化合物等中的一種或多種。

70、所述含羥基化合物優(yōu)選為c1～c10的烷基一級、二級或三級醇，、苯酚等。

71、所述含巰基化合物優(yōu)選為含巰基的芳基化合物或雜芳基化合物。所述芳基化合物優(yōu)選為單環(huán)芳基化合物、1～3個(gè)單環(huán)芳基稠合的稠芳基化合物；所述雜芳基化合物優(yōu)選為五元或六元單環(huán)雜環(huán)化合物，1～3個(gè)環(huán)稠合的稠合雜芳環(huán)化合物。所述形成稠合雜芳環(huán)化合物的環(huán)包括五元或六元雜芳環(huán)化合物，或包括五元或六元雜芳環(huán)化合物和單環(huán)芳基。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述含巰基化合物選自2-巰基苯并噻唑。

72、所述含氨基的化合物優(yōu)選為烷基胺化合物、芳香胺化合物，更優(yōu)選為c1～c10的烷基胺化合物、二苯胺、苯胺、氨基吡啶、苯磺酰胺、氨基甲酸叔丁酯、二甲基亞砜胺、二苯甲酮亞胺等。

73、所述含羧基的化合物優(yōu)選為c1～c10烷基羧酸、苯甲酸、環(huán)戊酸等。

74、上述含磷氫鍵、磷氧基的化合物包括但不限于二苯基氧膦等。

75、上述雜環(huán)化合物、雜芳環(huán)化合物優(yōu)選為含n原子的雜環(huán)化合物或雜芳環(huán)化合物。所述n原子的個(gè)數(shù)優(yōu)選為1～4個(gè)。

76、所述雜環(huán)化合物還可以包括o、s、si等雜原子中的一種或多種。優(yōu)選為五元或六元單環(huán)雜環(huán)化合物，含n螺環(huán)化合物，1～3個(gè)環(huán)稠合的稠環(huán)雜環(huán)化合物。所述含n螺環(huán)化合物優(yōu)選為c1～c10含n螺環(huán)化合物，更優(yōu)選為c1～c6含n螺環(huán)化合物。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述雜環(huán)化合物選自嗎啉、哌啶、2-氧雜-6-氮雜-螺[3,3]庚烷等。

77、所述雜芳環(huán)化合物優(yōu)選為五元或六元雜芳環(huán)化合物、1～3個(gè)環(huán)稠合的稠合雜芳環(huán)化合物。所述形成稠合雜芳環(huán)化合物的環(huán)包括五元或六元雜芳環(huán)化合物，或包括五元或六元雜芳環(huán)化合物和單環(huán)芳基。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述雜芳環(huán)化合物為取代或非取代的吡唑、吲唑、吡唑并吡啶、苯并咪唑、咔唑、苯并三唑、四氮唑、嘌呤、吲哚等。

78、優(yōu)選的，上述含羥基、巰基、氨基、羧基、磷氫鍵、磷氧基的化合物、雜環(huán)化合物、雜芳環(huán)化合物可進(jìn)一步含有鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、苯基、硼酸頻哪醇酯基等二級取代基。

79、在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述親核試劑包括但不限于4-溴吡唑、3-苯基-1-丙胺、嗎啉、2-氧雜-6-氮雜-螺[3,3]庚烷、哌啶、苯胺、4-氨基苯基硼酸頻哪醇酯、4-氨基吡啶、n-甲基苯胺、6-溴吲唑、6-氯-1氫-吡唑并[3,4-b]吡啶、2-苯基苯并咪唑、3-溴咔唑、1，2，3-苯并三唑、5-苯基四唑、嘌呤、4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、氨基甲酸叔丁酯、二甲基亞砜胺、二苯甲酮亞胺、苯甲酸、1-苯基環(huán)戊烷羧酸、柏木腦、苯酚、2-巰基苯并噻唑、二苯基氧膦、三甲基氰硅烷、n-甲基吲哚、烯丙基三丁基錫、叔丁基二甲基(1-苯基乙烯氧基)硅烷、2-甲基呋喃等。

80、優(yōu)選的，所述步驟s3)中，式ⅰ所示的氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯經(jīng)路易斯酸或布朗斯特酸活化后，再與親核試劑進(jìn)行反應(yīng)。

81、上述反應(yīng)的方程式如下：

82、

83、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯，具有式ⅰ所示結(jié)構(gòu)。

84、本發(fā)明提供的氮雜環(huán)丁烷三氯乙酰亞胺酯(azetidinyltrichloroacetimidates,atas)經(jīng)過簡潔的兩步反應(yīng)和一次純化即可制備，在路易斯酸或者布朗斯特酸的活化下，atas能夠有效地生成碳正離子中間體，而這些中間體可以被各種基于c,n,o,s,p的親核試劑有效捕獲，從而形成官能化的3-芳基氮雜環(huán)丁烷。基于此，本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了官能化氮雜環(huán)丁烷的模塊化合成方法。