本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用，具體涉及一種噻二唑類(lèi)衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、n-甲基-d-天冬氨酸（n-methyl-d-aspartate，nmda）受體在突觸可塑性以及各種神經(jīng)和精神疾?。ㄈ缣弁?、卒中、癲癇、精神分裂癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁癥和神經(jīng)退行性疾?。┲邪l(fā)揮著重要作用。目前針對(duì)nmda受體上市的藥物主要有：氯胺酮、右美沙芬（治療難治性抑郁癥）、拉考沙胺（治療驚厥）、鹽酸美金剛（治療阿爾茲海默癥）、地卓西平（治療癲癇），但這些藥物因不具備亞型選擇性，具有嚴(yán)重的擬神經(jīng)副作用。基于此，發(fā)現(xiàn)具有亞型選擇性化合物，將其作為探索nmda受體功能的藥理工具和治療精神疾病的藥物，對(duì)于nmda受體的相關(guān)研究具有重要意義。

2、目前針對(duì)glun1/2a亞型的代表性負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑主要有tcn-201、tcn-213、mpx004和mpx007等。其中，tcn-201、mpx004和mpx007對(duì)nmda受體表現(xiàn)出納摩爾水平的抑制活性，然而這三個(gè)化合物無(wú)法透過(guò)血腦屏障。而tcn-213對(duì)于nmda受體的抑制活性較差。因此，將該類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步修飾，對(duì)發(fā)現(xiàn)高效、具有血腦屏障通透性的新型nmda受體調(diào)節(jié)劑具有重大意義。

3、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種噻二唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物相比前期發(fā)現(xiàn)的化合物具有明顯優(yōu)勢(shì)，可透過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用，解決了作用于該靶標(biāo)的化合物無(wú)法透過(guò)血腦屏障的問(wèn)題，可廣泛應(yīng)用于nmda受體相關(guān)疾病藥物的開(kāi)發(fā)。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的具體技術(shù)方案如下：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種噻二唑類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述噻二唑類(lèi)衍生物具有通式i或通式ii所示的結(jié)構(gòu)：

4、

5、其中，r1為具有通式(a)或者通式(b)的結(jié)構(gòu)：

6、

7、ar或r2為取代的苯基、取代的萘基、取代或未取代的五元或六元的雜芳環(huán)基、取代及未取代的c8-c10的稠環(huán)基；

8、所述c8-c10的稠環(huán)基為c4-c6的環(huán)烴基與苯環(huán)形成的共用兩個(gè)碳的稠環(huán)基；

9、環(huán)a為環(huán)戊烷或環(huán)己烷；

10、r3為取代或未被取代的芐基、氫化萘基和茚滿(mǎn)基；

11、ar、r2和r3上的取代基為一個(gè)或多個(gè)，每個(gè)取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、c1-c3的烷基或c1-c3的烷氧基。

12、在一些實(shí)施方式中，所述五元或六元的雜芳環(huán)基選自噻吩基或呋喃基。

13、在一些實(shí)施方式中，所述c4-c6的環(huán)烴基選自c4-c6的環(huán)烷基或環(huán)烯基和c5-c6的芳雜環(huán)基。

14、在一些實(shí)施方式中，所述c8-c10的稠環(huán)基選自苯并環(huán)丁烯基、茚滿(mǎn)基、苯并呋喃基和氫化萘基。

15、在一些實(shí)施方式中，ar、r2和r3上的取代基為一個(gè)或二個(gè)，每個(gè)取代基各自獨(dú)立地選自f、cl、br、甲基或甲氧基。

16、在一些實(shí)施方式中，所述取代基的位置選自ar、r2和r3在式i或式ii結(jié)構(gòu)中的接入位點(diǎn)的間位和對(duì)位。

17、在一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽為通式i或通式ii化合物的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。

18、在一些實(shí)施方式中，ar選自對(duì)氟苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、間氟苯基、間氯苯基、間溴苯基、間甲基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)溴間甲基苯基、對(duì)氯間氯苯基、苯并環(huán)丁烯基、苯并呋喃基或5-溴-噻吩-2基。

19、在一些實(shí)施方式中，r2選自噻吩基、對(duì)氟間氟苯基或?qū)Ψg氯苯基。

20、在一些實(shí)施方式中，r3選自芐基、氫化萘基或茚滿(mǎn)基。

21、在一些實(shí)施方式中，所述噻二唑類(lèi)衍生物具有以下任一結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

22、

23、第二方面，本發(fā)明提供了第一方面所述噻二唑類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述噻二唑類(lèi)衍生物具有通式i所示的結(jié)構(gòu)；其中，r1具有通式(a)的結(jié)構(gòu)，ar如第一方面所定義；

24、所述制備方法按照如下工藝進(jìn)行：

25、

26、所述制備方法包括：

27、i：化合物2與氯乙酰氯反應(yīng)，生成化合物3；

28、ii：化合物3與2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑反應(yīng)，生成化合物4；

29、iii：化合物4與或反應(yīng)，得到式i化合物；

30、其中，r4為苯環(huán)上的取代基，r4為一個(gè)或多個(gè)，r4選自鹵素、c1-c3的烷基和c1-c3的烷氧基；

31、或者，r4與苯環(huán)形成共用兩個(gè)碳的稠環(huán)結(jié)構(gòu)，所述稠環(huán)選自苯并環(huán)丁烯基、茚滿(mǎn)基、苯并呋喃基或氫化萘基。

32、在一些實(shí)施方式中，所述噻二唑類(lèi)衍生物具有通式i所示的結(jié)構(gòu)；其中，式i中的r1為具有通式(b)的結(jié)構(gòu)，環(huán)a為環(huán)戊烷或環(huán)己烷時(shí)，如式i’所示；

33、所述制備方法按照如下路線進(jìn)行：

34、

35、其中，化合物5p，5q的結(jié)構(gòu)，分別如下所示：

36、

37、所述制備方法包括：

38、i：化合物5p或5q與二硫化碳反應(yīng)，生成化合物6p或6q；

39、ii：化合物6p或6q在堿性環(huán)境下發(fā)生氧化反應(yīng)，生成化合物7p或7q；

40、iii：化合物7p或7q與水合肼進(jìn)行加成反應(yīng)，生成化合物8p或8q；

41、iv：化合物8p或8q與二硫化碳在堿性條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，生成化合物9p或9q；

42、v：化合物9p或9q與2-氯-n-(環(huán)己基甲基)乙酰胺反應(yīng)，生成式i’化合物，其中，式i’化合物中，環(huán)a為環(huán)戊烷或環(huán)己烷。

43、在一些實(shí)施方式中，所述噻二唑類(lèi)衍生物具有通式ii所示的結(jié)構(gòu)；其中，r3為芐基，r2為噻吩基或r5取代的苯基；r5為苯環(huán)上的一個(gè)或二個(gè)取代基，r5為二個(gè)時(shí)，為二個(gè)相同或不同的取代基，r5為鹵素，選自氟、氯或溴；

44、所述制備方法按照如下反應(yīng)路線進(jìn)行：

45、

46、所述制備方法包括：

47、i：2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與苯甲醛反應(yīng)并通過(guò)氰基硼氰化鈉的還原，生成化合物12；

48、ii：化合物12與溴乙酸甲酯反應(yīng)，生成化合物13；

49、iii：化合物13在氫氧化鋰作用下水解，生成化合物14；

50、iv：或2-噻吩磺酰氯與對(duì)氨基芐胺反應(yīng)，生成化合物16a或16b，其中，r5為苯環(huán)上的一個(gè)或二個(gè)取代基，r5為鹵素選自氟、氯或溴；

51、v：化合物14與化合物16a或化合物16b縮合反應(yīng)，生成終產(chǎn)物iia或iib，其中，式iia中，r2為一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的苯基，式iib中，r2為噻吩基。

52、在一些實(shí)施方式中，所述噻二唑類(lèi)衍生物具有通式ii所示的結(jié)構(gòu)；其中，r3為氫化萘基或茚滿(mǎn)基；式ii具有式iic-f所示結(jié)構(gòu)；

53、所述制備方法按照如下路線進(jìn)行：

54、

55、其中，r2為：噻吩基、對(duì)氟間氟苯基或?qū)Ψg氯苯基；

56、環(huán)a為環(huán)戊烷或環(huán)己烷；

57、所述制備方法包括：

58、i：化合9p或化合物9q與氯乙酸甲酯反應(yīng)，生成化合物17p和17q；

59、ii：化合物17p和17q進(jìn)行水解反應(yīng)，生成化合物18p或18q；

60、iii：化合物18p或18q與化合物16a或16b發(fā)生縮合反應(yīng)，生成終產(chǎn)物iic-f；其中，化合物16a或16b的結(jié)構(gòu)為。

61、第三方面，本發(fā)明提供了第一方面所述的噻二唑類(lèi)衍生物在制備nmda受體調(diào)節(jié)劑藥物或與預(yù)防和/或治療與nmda受體功能異常相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，所述nmda受體調(diào)節(jié)劑藥物為nmda受體glun1/2a亞型抑制劑藥物。

62、在一些其他實(shí)施方式中，所述與nmda受體功能異常相關(guān)疾病包括但不限于抑郁癥、抑郁癥、腦卒中、亨廷頓氏病、阿爾茨海默癥、神經(jīng)痛、精神分裂。

63、第四方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物或藥物制劑，包括第一方面所述噻二唑類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；或者，進(jìn)一步包含輔料。

64、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果:

65、（1）本發(fā)明制備的噻二唑類(lèi)衍生物可作用于nmda受體，且可以特異性抑制glun1/2a亞型，在動(dòng)物水平的康抑郁實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出一定的抗抑郁作用。且進(jìn)一步的大鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)證實(shí)該類(lèi)化合物具有血腦屏障透過(guò)性。

66、（2）本發(fā)明的制備方法合成路線基于常見(jiàn)的原料，通過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)制備而來(lái)，原料價(jià)格低廉易得，合成路線科學(xué)，方法步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和、易于實(shí)現(xiàn)，產(chǎn)物分離便捷。

67、（3）本發(fā)明提供的噻二唑類(lèi)衍生物解決了作用于該靶標(biāo)的化合物無(wú)法透過(guò)血腦屏障的問(wèn)題，該化合物可廣泛應(yīng)用于nmda受體相關(guān)疾病藥物的開(kāi)發(fā)。