本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及用于靶向遞送寡核苷酸藥物的化合物、綴合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、寡核苷酸藥物(例如sirna、反義寡核苷酸以及質(zhì)粒dna等)，作為新興且頗具潛力的療法，在調(diào)節(jié)基因表達(dá)及治療諸多病癥方面表現(xiàn)突出。然而，其高分子量與聚陰離子特性導(dǎo)致其細(xì)胞膜滲透性較差，加之核酸酶等因素的影響，使寡核苷酸藥物的實(shí)際應(yīng)用受到了較大限制。

2、如今，利用受體介導(dǎo)的胞吞作用，將靶配體與寡核苷酸藥物綴合以增強(qiáng)細(xì)胞攝取并改善體內(nèi)遞送組織的特異性，已成為寡核苷酸藥物研發(fā)領(lǐng)域中的熱點(diǎn)。值得注意的是，有時(shí)多價(jià)的配體簇在促進(jìn)靶向組織遞送方面可能表現(xiàn)優(yōu)于單個(gè)配體，例如去唾液酸糖蛋白受體(asgpr)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，asgpr的配體n-乙酰半乳糖胺(galnac)能有效增強(qiáng)促進(jìn)寡核苷酸藥物進(jìn)入肝細(xì)胞。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與單個(gè)galnac配體相比，多價(jià)的galnac配體簇對(duì)asgpr的結(jié)合親和力更強(qiáng)，從而提高了寡核苷酸靶向肝細(xì)胞的遞送效率(chem.soc.rev.,2023,52,1273；bioconjugate?chem.2017,28,2,283-295)。

3、當(dāng)前已有多個(gè)專利文獻(xiàn)報(bào)道了這方面的研究，例如us8106022b2、cn116832169a、wo2023045995a1、cn110959011b、cn117858948a、wo2024061157等都涉及利用galnac配體遞送寡核苷酸藥物。但是這些文獻(xiàn)中公開(kāi)的大多是利用多價(jià)配體galnac遞送單靶點(diǎn)單個(gè)寡核苷酸藥物。生物體內(nèi)部分單基因存在序列差異的多個(gè)轉(zhuǎn)錄本，而疾病發(fā)生通常也涉及多個(gè)基因互相作用，因此有必要開(kāi)發(fā)具有新型支架的化合物以用于靶向遞送寡核苷酸藥物，能夠同時(shí)遞送單個(gè)靶點(diǎn)的兩個(gè)核苷酸藥物或者雙靶點(diǎn)的核苷酸藥物，這將具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于此，本發(fā)明的目的是提供一種用于靶向遞送寡核苷酸藥物的新化合物及其與寡核苷酸藥物結(jié)合后的綴合物，其能夠遞送一種或多種不同的寡核苷酸藥物。

2、本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，所述化合物具有式(i)、式(ii)或式(iii)所示結(jié)構(gòu)：

3、

4、其中：靶向結(jié)合部分t是含有配體的基團(tuán)，所述配體能夠與具有胞吞作用的細(xì)胞膜蛋白受體特異結(jié)合；

5、w1選自：能夠通過(guò)共價(jià)鍵與寡核苷酸藥物結(jié)合的基團(tuán)；

6、w2選自：能夠發(fā)生點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)或者氫；

7、w3選自：w1或者w2，且w3不為氫；

8、y1、y2分別獨(dú)立選自：或它們的手性異構(gòu)體；n為1-4的整數(shù)；

9、l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分別獨(dú)立選自由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)不違反化學(xué)鍵合原理連接而成的連接單元：c1-c15亞烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nr?c(＝o)-、-nr?c(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-o?c(＝o)-、-s?c(＝o)-、-nrs(＝o)2-、c6-c10芳基、3-20元雜環(huán)基、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜芳基，所述連接單元可以被一個(gè)或多個(gè)r取代；

10、r選自：h、c1-c6烷基、鹵素、羥基、羥基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素取代的c1-c6烷基、氰基、羧基、氨基、氨基羰基；

11、r1選自：h、c1-c6烷基、氨基酸側(cè)鏈；

12、x選自：-o-、-s-、-nr-、-c(＝o)-、

13、在其中一些實(shí)施例中，y1選自：或它們的手性異構(gòu)體；n為：1、2、3或者4；

14、y2選自：或它們的手性異構(gòu)體；

15、y1和y2結(jié)構(gòu)中的r分別獨(dú)立選自：h、c1-c3烷基、鹵素取代的c1-c3烷基。

16、在其中一些實(shí)施例中，y1選自：或它們的手性異構(gòu)體；

17、y2選自：或它們的手性異構(gòu)體。

18、在其中一些實(shí)施例中，w2選自：含有炔基的5-20元雜環(huán)基，-s-r26，炔基，疊氮基，烯基，含有烯基的5-20元雜環(huán)基，氫；

19、r26選自：氫，巰基保護(hù)基。

20、在其中一些實(shí)施例中，w2選自：

21、-s-r26，疊氮基，氫。

22、在其中一些實(shí)施例中，l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分別獨(dú)立選自由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)不違反化學(xué)鍵合原理連接而成的連接單元：

23、c1-c12亞烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-

24、s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nr?c(＝o)-、-nr?c(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-o?c(＝o)-

25、、-s?c(＝o)-、-nrs(＝o)2-、-p(＝o)2o-、-p(＝o)(＝s)o-、c6-c10芳基、3-8元雜單環(huán)基、c3-c8環(huán)烷基、5-10元雜橋環(huán)基、5-10元雜螺環(huán)基、5-20元雜并環(huán)基、c5-c10并環(huán)烷基、5-6元雜芳基，所述連接單元可以被一個(gè)或多個(gè)r取代；

26、r選自：h、c1-c3烷基、鹵素、羥基、羥基取代的c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、鹵素取代的c1-c3烷基、氰基、羧基、氨基、氨基羰基；

27、r1選自：h、c1-c3烷基、氨基酸側(cè)鏈。

28、在其中一些實(shí)施例中，l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分別獨(dú)立選自由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)不違反化學(xué)鍵合原理連接而成的連接單元：

29、

30、或它們的手性異構(gòu)體；

31、其中，j1選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12；

32、r選自：h、c1-c3烷基、鹵素取代的c1-c3烷基；

33、r1選自：h、c1-c3烷基、氨基酸側(cè)鏈。

34、在其中一些實(shí)施例中，l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分別獨(dú)立選自由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)不違反化學(xué)鍵合原理連接而成的連接單元：或它們的手性異構(gòu)體；

35、其中，j1選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12；

36、r選自：h、甲基、乙基、丙基；

37、r1選自：h、甲基、乙基、丙基、氨基酸側(cè)鏈。

38、在其中一些實(shí)施例中，l1選自：

39、

40、其中，l1中的各a分別獨(dú)立選自：-c(r2)2-、-nr2-、-c(＝o)nr2-、-o-、-s-，其中a個(gè)a的連接不違反化學(xué)鍵合原理；

41、各r2分別獨(dú)立選自：h、c1-c3烷基；

42、a選自：0-20之間的整數(shù)；

43、b選自：0-10之間的整數(shù)。

44、在其中一些實(shí)施例中，l1選自：

45、

46、其中，a選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；

47、b選自：0、1、2、3、4、5、6。

48、在其中一些實(shí)施例中，l1選自：-nh(ch2)10c(＝o)-、-nh(ch2)4c(＝o)-、-nh(ch2)5c(＝o)-、-nh(ch2)6c(＝o)-、-(ch2)2nhc(＝o)(ch2)10c(＝o)-、-nh(ch2)4c(＝o)nh(ch2)4c(＝o)-、-(ch2)2nhc(＝o)(ch2)5c(＝o)-、-c(＝o)(ch2)5c(＝o)-、-c(＝o)(ch2)9c(＝o)-、

49、-c(＝o)(ch2)10c(＝o)-、-nh(ch2)2och2c(＝o)-、

50、-c(＝o)(ch2)2nh(ch2)2och2c(＝o)-。

51、在其中一些實(shí)施例中，l2選自：

52、

53、l2中的各a分別獨(dú)立選自：-c(r2)2-、-nr2-、-o-、-s-，其中c個(gè)a的連接不違反化學(xué)鍵合原理；

54、l2中的各b分別獨(dú)立選自：-nr2-、-o-、-s-；

55、各r2分別獨(dú)立選自：h、c1-c6烷基，優(yōu)選自：氫、c1-c3烷基；

56、c選自：0-20之間的整數(shù)；

57、d選自：0-10之間的整數(shù)；

58、e選自：0-10之間的整數(shù)。

59、在其中一些實(shí)施例中，l2選自：

60、其中，各r2分別獨(dú)立選自：h、甲基、乙基；

61、c選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；

62、d選自：0、1、2、3、4、5、6；

63、e選自：0、1、2、3、4、5、6。

64、在其中一些實(shí)施例中，l2選自：-nh(ch2)2nhc(＝o)(ch2)5-、-nh(ch2)2nhc(＝o)(ch2)3-、-(ch2)2nh(ch2)2-、-(ch2)2n(ch3)(ch2)2-、-c(＝o)(ch2)5-、-c(＝o)(ch2)4-、-nh(ch2)6-、-nh(ch2)5-、-nh(ch2)-、-nh(ch2)2-、

65、-(ch2)2o(ch2)5-、-ch2(＝o)nh(ch2)2nhc(＝o)(ch2)5-、

66、在其中一些實(shí)施例中，l3、l4分別獨(dú)立選自：-nr6-r7-、-nr6-r7-o-r7-、-c(＝o)-r7-；

67、各r6分別獨(dú)立選自：氫、c1-c6烷基；

68、各r7分別獨(dú)立選自：c1-c8亞烷基。

69、在其中一些實(shí)施例中，各r6分別獨(dú)立選自：氫、c1-c3烷基；

70、各r7分別獨(dú)立選自：c1-c4亞烷基。

71、在其中一些實(shí)施例中，l3、l4分別獨(dú)立選自：-nhch2ch2-、-nhch2ch2och2-、-nhch2ch2och2ch2-、-c(＝o)ch2ch2ch2-。

72、在其中一些實(shí)施例中，l5選自：-r8-(cr9r10)n1-、-r8-(cr9r10)n2-r8-(cr9r10)n3-、-(cr9r10)n2-r8-(cr9r10)n3-；

73、其中，r8選自：-nr9-、-o-、-s-、-c(＝o)、-nr9c(＝o)-、

74、r9、r10分別獨(dú)立選自：氫、c1-c6烷基，優(yōu)選自：氫、c1-c3烷基；

75、各n1分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

76、各n2分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6、7、8；

77、各n3分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8。

78、在其中一些實(shí)施例中，l5選自：-c(＝o)(ch2)n1-、-c(＝o)(ch2)n2-nhc(＝o)(ch2)n3-、

79、-c(＝o)(ch2)n2-c(＝o)nh(ch2)n3-、-(ch2)n2-nhc(＝o)(ch2)n3-、

80、-(ch2)n2-o(ch2)n3-、-c(＝o)(ch2)n2-c(＝o)nh-、

81、各n1分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5；

82、各n2分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5；

83、各n3分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6。

84、在其中一些實(shí)施例中，l5選自：-c(＝o)ch2-、-c(＝o)ch2ch2-、-c(＝o)ch2ch2ch2-、-c(＝o)ch2ch2nhc(＝o)ch2ch2-、-ch2ch2nhc(＝o)ch2ch2-、-ch2ch2och2ch2-、-ch2ch2och2-、-c(＝o)ch2ch2c(＝o)nh(ch2)4-、-c(＝o)ch2ch2c(＝o)nh-、

85、

86、在其中一些實(shí)施例中，l6選自：-r11-(r12)n4-、-r11-(r12)n4-r11-、-r11-(r12)n5-r11-(r12)n6-r11-；

87、其中，r11選自：-c(＝o)、-nr13c(＝o)-；

88、各r12分別獨(dú)立選自：-c(r14)2-、o、s、-nr13，其中n4或n5個(gè)r12的連接不違反化學(xué)鍵合原；

89、各r13分別獨(dú)立選自：氫、c1-c6烷基，優(yōu)選自：氫、c1-c3烷基；

90、各r14分別獨(dú)立選自：氫、c1-c6烷基、氨基酸的側(cè)鏈，優(yōu)選自：氫、c1-c3烷基、氨基酸的側(cè)鏈；

91、各n4分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；

92、各n5分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

93、各n6分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。

94、在其中一些實(shí)施例中，l6選自：

95、-c(＝o)nh(ch2)n4c(＝o)-、-c(＝o)nh(ch2)n4c(＝o)-、

96、-c(＝o)nh(ch2)n5o(ch2)n7c(＝o)-、-c(＝o)nh(ch2)n5o(ch2)n7c(＝o)-、

97、-c(＝o)nh(ch2)n4-、-c(＝o)nh(ch2)n4nhc(＝o)-、

98、-c(＝o)(ch2)n5-c(＝o)nh(ch2)n6c(＝o)-、

99、各n4分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

100、各n5分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6；

101、各n6分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6；

102、各n7分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6。

103、在其中一些實(shí)施例中，l6選自：

104、-c(＝o)nh(ch2)5c(＝o)-、-c(＝o)nh(ch2)4c(＝o)-、

105、-c(＝o)nh(ch2)2och2c(＝o)-、-c(＝o)nh(ch2)2o(ch2)2c(＝o)-、

106、-c(＝o)nh(ch2)4-、-c(＝o)nh(ch2)3nhc(＝o)-、

107、-c(＝o)(ch2)2-c(＝o)nh(ch2)5c(＝o)-、

108、在其中一些實(shí)施例中，l7選自：-(ch2)n’8-r15-(r16)n8-；

109、其中，r15選自：-c(＝o)、-nr13c(＝o)-；

110、各r16分別獨(dú)立選自：-c(r17)2-、o、s，其中n8個(gè)r16的連接不違反化學(xué)鍵合原理；

111、各r13分別獨(dú)立選自：氫、c1-c6烷基，優(yōu)選自：氫、c1-c3烷基；

112、各r17分別獨(dú)立選自：氫、c1-c6烷基，優(yōu)選自：氫、c1-c3烷基；

113、各n8分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

114、各n’8分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4、5、6。

115、在其中一些實(shí)施例中，l7選自：-c(＝o)(ch2)n8-、-c(＝o)nh(ch2)n8-、-nhc(＝o)(ch2)n8-、-c(＝o)ch2o(ch2)n9-、-(ch2)4nhc(＝o)(ch2)n8-；

116、各n8分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6；

117、各n9分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5。

118、在其中一些實(shí)施例中，l7選自：-c(＝o)(ch2)5-、-c(＝o)(ch2)4-、

119、-c(＝o)ch2o(ch2)3-、-c(＝o)nh(ch2)5-、-c(＝o)nh(ch2)4-、-nhc(＝o)(ch2)5-、-nhc(＝o)(ch2)4-、-(ch2)4nhc(＝o)(ch2)5-。

120、在其中一些實(shí)施例中，l8選自：-r18-(r19)n10-r18-；

121、其中，r18選自：-c(＝o)、-nr13c(＝o)-；

122、各r19分別獨(dú)立選自：-c(r14)2-、o、s、-nr13、c6-c10芳基、5-6元雜單環(huán)基、c5-c6環(huán)烷基、6-8元雜橋環(huán)基、6-8元雜螺環(huán)基、6-10元雜并環(huán)基、c6-c10并環(huán)烷基、5-6元雜芳基、乙炔基、乙烯基，其中n10個(gè)r19的連接不違反化學(xué)鍵合原理；

123、各r13分別獨(dú)立選自：氫、c1-c6烷基，優(yōu)選自：氫、c1-c3烷基；

124、各r14分別獨(dú)立選自：氫、c1-c6烷基、氨基酸的側(cè)鏈，優(yōu)選自：氫、c1-c3烷基、氨基酸的側(cè)鏈；

125、各n10分別獨(dú)立選自：1-20之間的整數(shù)；

126、或者l8選自所述的l7。

127、在其中一些實(shí)施例中，r18選自：-c(＝o)、-nhc(＝o)-；

128、各r19分別獨(dú)立選自：-ch2-、-o-、-s-、-nh-、苯基、5-6元雜單環(huán)基、c5-c6環(huán)烷基、5-6元雜芳基、乙炔基、乙烯基；

129、各n10分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15。

130、在其中一些實(shí)施例中，l8選自：-c(＝o)(ch2)n10c(＝o)-、

131、-c(＝o)(ch2)n11-n(h)-(ch2ch2o)n12(ch2)n13c(＝o)-、

132、r19選自：苯基、5-6元雜單環(huán)基、c5-c6環(huán)烷基、5-6元氮雜芳基、乙炔基、乙烯基；r19優(yōu)選為：

133、n10選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；

134、n11選自：1、2、3、4、5、6；

135、n12選自：1、2、3、4；

136、n13選自：1、2、3、4；

137、n14選自：1、2、3、4、5、6、7、8。

138、在其中一些實(shí)施例中，l8選自：-c(＝o)(ch2)10c(＝o)-、

139、-c(＝o)(ch2)2-n(h)-(ch2ch2o)2ch2c(＝o)-、

140、在其中一些實(shí)施例中，w1選自：能夠通過(guò)磷酸二酯鍵或硫代磷酸二酯鍵連接到寡核苷酸的基團(tuán)。

141、在其中一些實(shí)施例中，w1選自羥基、被保護(hù)的羥基或者具有如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

142、

143、或者其手性異構(gòu)體；

144、其中，r’為氫或者羥基保護(hù)基。

145、在其中一些實(shí)施例中，所述具有胞吞作用的細(xì)胞膜蛋白受體選自：細(xì)胞蛋白受體、細(xì)胞通道受體、細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體和酶蛋白受體。

146、在其中一些實(shí)施例中，所述細(xì)胞膜蛋白受體選自：唾液酸糖蛋白受體(asgpr)、葉酸受體、整聯(lián)蛋白受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)。

147、在其中一些實(shí)施例中，所述靶向結(jié)合部分t具有如下式(iv)、式(v)、式(vi)或式(vii)所示結(jié)構(gòu)：

148、

149、其中：d、e、j、m分別獨(dú)立選自：

150、或它們的手性異構(gòu)體；

151、g、v、w、u分別獨(dú)立選自：

152、

153、或它們的手性異構(gòu)體；

154、r，t分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4、5、6；

155、x1、x’1、x2、x3、x4、x5分別獨(dú)立選自：?jiǎn)捂I、c1-c6亞烷基、-c(＝o)-c1-c6亞烷基、-c(＝o)-nh-c1-c6亞烷基、-nh-c(＝o)-c1-c6亞烷基、-nh-c1-c6亞烷基、-c(＝o)-nh-c1-c6亞烷基-o-c1-c6亞烷基、-nh-c(＝o)-c1-c6亞烷基-o-c1-c6亞烷基，或它們的手性異構(gòu)體；

156、接頭k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分別為獨(dú)立選自由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)不違反化學(xué)鍵合原理連接而成的連接單元：c1-c15亞烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nr?c(＝o)-、-nr?c(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-o?c(＝o)-、-s?c(＝o)-、-nrs(＝o)2-、c6-c10芳基、3-20元雜環(huán)基、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜芳基，所述連接單元可以被一個(gè)或多個(gè)r取代；

157、r選自：h、c1-c6烷基、鹵素、羥基、羥基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素取代的c1-c6烷基、氰基、羧基、氨基、氨基羰基；

158、r1選自：h、c1-c6烷基、氨基酸側(cè)鏈。

159、在其中一些實(shí)施例中，接頭k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分別獨(dú)立選自由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)不違反化學(xué)鍵合原理連接而成的連接單元：c1-c12亞烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nr?c(＝o)-、-nr?c(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-o?c(＝o)-、-s?c(＝o)-、-nrs(＝o)2-、c6-c10芳基、3-8元雜單環(huán)基、c3-c8環(huán)烷基、5-10元雜橋環(huán)基、5-10元雜螺環(huán)基、5-20元雜并環(huán)基、c5-c10并環(huán)烷基、5-6元雜芳基，所述連接單元可以被一個(gè)或多個(gè)r取代；

160、r選自：h、c1-c3烷基、鹵素、羥基、羥基取代的c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、鹵素取代的c1-c3烷基、氰基、羧基、氨基、氨基羰基；

161、r1選自：h、c1-c3烷基、氨基酸側(cè)鏈。

162、在其中一些實(shí)施例中，接頭k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分別獨(dú)立選自由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)不違反化學(xué)鍵合原理連接而成的連接單元：

163、

164、或它們的手性異構(gòu)體；

165、其中，j1選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12；

166、r選自：h、c1-c3烷基、鹵素取代的c1-c3烷基；

167、r1選自：h、c1-c3烷基、氨基酸側(cè)鏈。

168、在其中一些實(shí)施例中，接頭k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分別獨(dú)立選自由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)不違反化學(xué)鍵合原理連接而成的連接單元：

169、

170、或它們的手性異構(gòu)體；

171、其中，j1選自:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12；

172、r選自：h、甲基、乙基、丙基；

173、r1選自：h、甲基、乙基、丙基、氨基酸側(cè)鏈。

174、在其中一些實(shí)施例中，接頭k1、k3、k6、k7分別獨(dú)立選自：-(r20)n15-r21-(r20)n16-r22-；

175、其中，各r20分別獨(dú)立選自：-ch2-、-o-、-s-，其中n15或n16個(gè)r20的連接不違反化學(xué)鍵合原理；

176、r21選自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、c6-c10芳基、3-8元雜單環(huán)基、c3-c8環(huán)烷基、5-10元雜橋環(huán)基、5-10元雜螺環(huán)基、5-20元雜并環(huán)基、c5-c10并環(huán)烷基、5-6元雜芳基、乙炔基、乙烯基、-c(＝o)-3-8元雜單環(huán)基、-c(＝o)-c3-c8環(huán)烷基，或者沒(méi)有；

177、r22選自：-c(＝o)nh-、-nh-、-c(＝o)-，或者沒(méi)有；

178、各n15分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

179、各n16分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。

180、在其中一些實(shí)施例中，r21選自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、

181、

182、或者沒(méi)有。

183、在其中一些實(shí)施例中，接頭k1、k3、k6、k7分別獨(dú)立選自：-(ch2)n15-r22-、-(ch2)n15-r21-(ch2)n16-r22-、-(ch2)n15-o-r21-ch2o-(ch2)n16-r22-、-(ch2)n15-r21-ch2ch2o-(ch2)n16-r22-、-(ch2)n15-r21-(ch2ch2o)2-、-(ch2)n15-r21-(ch2)n16-；

184、r21選自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、

185、r22選自：-c(＝o)nh-、-nh-、-c(＝o)-；

186、各n15分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6；

187、各n16分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4。

188、在其中一些實(shí)施例中，接頭k1、k3、k6、k7分別獨(dú)立選自：

189、在其中一些實(shí)施例中，接頭k2、k4、k5、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分別獨(dú)立選自：-(r23)n17-r24-(r23)n18-r25-；

190、其中，各r23分別獨(dú)立選自：-ch2-、-o-、-s-，其中n18個(gè)r23的連接不違反化學(xué)鍵合原理；

191、r24選自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、c6-c10芳基、3-8元雜單環(huán)基、c3-c8環(huán)烷基、5-10元雜橋環(huán)基、5-10元雜螺環(huán)基、5-20元雜并環(huán)基、c5-c10并環(huán)烷基、5-6元雜芳基、乙炔基、乙烯基、-c(＝o)-3-8元雜單環(huán)基、-c(＝o)-c3-c8環(huán)烷基，或者沒(méi)有；

192、r25選自：-c(＝o)nh-(ch2)n19-c(＝o)-、-nhc(＝o)-(ch2)n19-c(＝o)-、-c(＝o)nh-(ch2)n19-

193、、-nhc(＝o)-(ch2)n19-、-c(＝o)-(ch2)n19-，或者沒(méi)有；

194、各n17分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

195、各n18分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

196、各n19分別獨(dú)立選自：1、2、3。

197、在其中一些實(shí)施例中，r24選自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、

198、

199、或者沒(méi)有。

200、在其中一些實(shí)施例中，接頭k2、k4、k5、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分別獨(dú)立選自：-(ch2)n17-r25-、-(ch2)n17-r24-(ch2)n18-r25-、-(ch2)n17-och2-r24-ch2o-(ch2)n18-r25-、-(ch2)n17-r24-(ch2)n18-、-(ch2)n17-r24-ch2ch2o-(ch2)n18-r25-、-(ch2)n17-r24-(ch2ch2o)2-(ch2)n18-、-(ch2)n17-；

201、r24選自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、

202、r25選自：-c(＝o)nh-(ch2)2-c(＝o)-、-nhc(＝o)-(ch2)2-c(＝o)-、-c(＝o)nh-(ch2)2-、-nhc(＝o)-(ch2)2-、-c(＝o)-(ch2)2-；

203、各n17分別獨(dú)立選自：1、2、3、4、5、6；

204、各n18分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4。

205、在其中一些實(shí)施例中，接頭k2、k4、k5、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分別獨(dú)立選自：

206、在其中一些實(shí)施例中，x1、x’1、x2、x3、x4、x5分別獨(dú)立選自：?jiǎn)捂I、c1-c3亞烷基、-c(＝o)-c1-c3亞烷基、-c(＝o)-nh-c1-c3亞烷基、-nh-c(＝o)-c1-c3亞烷基、-nh-c1-c3亞烷基、-c(＝o)-nh-c1-c3亞烷基-o-c1-c3亞烷基、-nh-c(＝o)-c1-c3亞烷基-o-c1-c3亞烷基，或它們的手性異構(gòu)體。

207、在其中一些實(shí)施例中，x1、x’1、x2、x3、x4、x5分別獨(dú)立選自：亞甲基、亞乙基、亞丙基、-c(＝o)-亞甲基、-c(＝o)-亞乙基、-c(＝o)-亞丙基、-nh-c(＝o)-亞甲基、-nh-c(＝o)-亞乙基、-nh-c(＝o)-亞丙基。

208、在其中一些實(shí)施例中，所述配體選自：d-吡喃甘露糖、l-吡喃甘露糖、d-阿拉伯糖、d-呋喃木糖、l-呋喃木糖、d-葡萄糖、l-葡萄糖、d-半乳糖、l-半乳糖、α-d-呋喃甘露糖、β-d-呋喃甘露糖、α-d-吡喃甘露糖、β-d-吡喃甘露糖、α-d-吡喃葡萄糖、β-d-吡喃葡萄糖、α-d-呋喃葡萄糖、β-d-呋喃葡萄糖、α-d-呋喃果糖、α-d-吡喃果糖、α-d-吡喃半乳糖、β-d-吡喃半乳糖、α-d-呋喃半乳糖、β-d-呋喃半乳糖、葡糖胺、唾液酸、半乳糖胺、n-乙?；肴樘前?、4-氟脫氧-n-乙?；肴樘前贰-三氟乙?；肴樘前贰-丙?；肴樘前?、n-二氟丙?；肴樘前?、n-正丁?；肴樘前?、n-異丁?；肴樘前贰?-氨基-3-o-[(r)-1-羧乙基]-2-脫氧-β-d-吡喃葡萄糖、2-脫氧-2-甲基氨基-l-吡喃葡萄糖、4,6-二脫氧-4-甲酰胺基-2,3-二-o-甲基-d-吡喃甘露糖、2-脫氧-2-磺氨基-d-吡喃葡萄糖、n-乙醇?；?α-神經(jīng)氨酸、5-硫代-β-d-吡喃葡萄糖、2,3,4-三-o-乙酰基-1-硫代-6-o-三苯甲基-α-d-吡喃葡萄糖苷甲酯、4-硫代-β-d-吡喃半乳糖、3,4,6,7-四-o-乙?；?2-脫氧-1,5-二硫代-α-d-吡喃葡庚糖苷乙酯、2,5-脫水-d-阿洛糖腈、d-核糖、d-4-硫代核糖、l-核糖和l-4-硫代核糖、rgd多肽、葉酸分子、tfr1多肽，整合素配體小分子、脂質(zhì)、脂肪酸、膽汁酸和膽固醇。

209、在其中一些實(shí)施例中，所述配體選自：n-乙?；肴樘前贰?-氟脫氧-n-乙酰基半乳糖胺、n-三氟乙酰基半乳糖胺、n-丙酰基半乳糖胺、n-二氟丙?；肴樘前贰-正丁?；肴樘前?、n-異丁?；肴樘前贰⑷~酸分子、整合素配體小分子。

210、在其中一些實(shí)施例中，所述配體選自：

211、

212、或其羥基上的氫被乙?；〈?。

213、在其中一些實(shí)施例中，所述靶向結(jié)合部分t選自：

214、

215、

216、

217、或其羥基上的氫被乙?；〈?/p>

218、第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種綴合物，由本發(fā)明所述的化合物與寡核苷酸藥物連接得到，所述化合物中的w1通過(guò)共價(jià)鍵與寡核苷酸藥物連接；所述化合物中的w2通過(guò)與q反應(yīng)以連接寡核苷酸藥物；q選自：l9-l10-l11-z2，z2為寡核苷酸藥物脫去一個(gè)羥基后的殘基；

219、l9選自：能夠與w2基團(tuán)進(jìn)行點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的活性基團(tuán)；

220、l10選自由一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)不違反化學(xué)鍵合原理連接而成的連接單元：c1-c15亞烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nr?c(＝o)-、-nr?c(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-o?c(＝o)-、-s?c(＝o)-、-nrs(＝o)2-、-p(＝o)2o-、-p(＝o)(＝s)o-、c6-c10芳基、3-20元雜環(huán)基、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜芳基，所述連接單元可以被一個(gè)或多個(gè)r取代；

221、r選自：h、c1-c6烷基、鹵素、羥基、羥基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素取代的c1-c6烷基、氰基、羧基、氨基、氨基羰基；

222、r1選自：h、c1-c6烷基、氨基酸側(cè)鏈；

223、l11選自：w1脫去一個(gè)羥基氫或者脫去一個(gè)羥基保護(hù)基后的基團(tuán)。

224、在其中一些實(shí)施例中，l9選自：含有炔基的5-20元雜環(huán)基，-s-r26，炔基，疊氮基；r26選自：h或者巰基保護(hù)基團(tuán)。

225、在其中一些實(shí)施例中，l9選自：

226、疊氮基，-s-r26。

227、在其中一些實(shí)施例中，l11選自：-o-、或者具有如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

228、

229、或者它們的手性異構(gòu)體。

230、在其中一些實(shí)施例中，l10選自：

231、

232、其中，l10中的各a分別獨(dú)立選自：-c(r2)2-、-nr2-、-o-、-s-；

233、各r2分別獨(dú)立選自：h、c1-c3烷基；

234、各r3分別獨(dú)立選自：r5，或者沒(méi)有；

235、各r4分別獨(dú)立選自：-c(r2)2-、-nr2-、-o-、-s-、-c(＝o)、-c(＝s)-，其中f4個(gè)r4的連接不違反化學(xué)鍵合原理；

236、各r5分別獨(dú)立選自：c6-c10芳基、3-8元雜單環(huán)基、c3-c8環(huán)烷基、5-10元雜橋環(huán)基、5-10元雜螺環(huán)基、5-20元雜并環(huán)基、c5-c10并環(huán)烷基、5-6元雜芳基、乙炔基、乙烯基；

237、各f1分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；

238、各f2分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；

239、各f3分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；

240、各f4分別獨(dú)立選自：0-20之間的整數(shù)。

241、在其中一些實(shí)施例中，l10中的各a分別獨(dú)立選自：-ch2-、-nh-、-o-、-s-；

242、各r3分別獨(dú)立選自：r5，或者沒(méi)有；

243、各r4分別獨(dú)立選自：-ch-、-nh-、-o-、-s-、-c(＝o)；

244、各r5分別獨(dú)立選自：c6-c10芳基、5-6元雜單環(huán)基、c5-c6環(huán)烷基、6-8元雜橋環(huán)基、6-8元雜螺環(huán)基、6-10元雜并環(huán)基、c6-c10并環(huán)烷基、5-6元雜芳基、乙炔基、乙烯基；

245、各f1分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；

246、各f2分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4；

247、各f3分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4；

248、各f4分別獨(dú)立選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。

249、在其中一些實(shí)施例中，各r5分別獨(dú)立選自：或它們的手性異構(gòu)體。

250、在其中一些實(shí)施例中，l10選自：

251、

252、

253、或它們的手性異構(gòu)體。

254、在其中一些實(shí)施例中，q選自：

255、

256、

257、在其中一些實(shí)施例中，所述化合物通過(guò)w1中的羥基與寡核苷酸藥物中的正義鏈3’和/或5’末端的磷酸基或硫代磷酸基形成磷酸酯鍵或者硫代磷酸酯鍵。

258、在其中一些實(shí)施例中，l11與寡核苷酸藥物的正義鏈3’和/或5’末端通過(guò)磷酸酯鍵或者硫代磷酸酯鍵連接。

259、在其中一些實(shí)施例中，所述寡核苷酸藥物包括小干擾rna(sirna)、反義寡核苷酸(aso)、小激活rna(sarna)、微rna(mirna)、肽核酸(pna)、適配體。

260、在其中一些實(shí)施例中，所述綴合物具有如下式(a)、式(b)或者式(c)所示結(jié)構(gòu)：

261、

262、其中，靶向結(jié)合部分t、l1、l2、l3、l4、l6、l5、l7、l8如前所述，所述l10、l11、z2如前所述；

263、z1為寡核苷酸藥物脫去一個(gè)羥基后的殘基；

264、w4為所述的w1脫去一個(gè)羥基氫或者羥基保護(hù)基后的基團(tuán)；

265、w5選自：所述的w2和所述l9反應(yīng)后形成的基團(tuán)；

266、w6選自：w4或者-w5-l10-l11-。

267、在其中一些實(shí)施例中，w4選自：-o-、或者具有如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

268、

269、或者它們的手性異構(gòu)體。

270、在其中一些實(shí)施例中，各w5分別獨(dú)立選自：3-20元雜環(huán)基，5-20元雜芳環(huán)基、3-20元雜環(huán)硫基，-s-s-。

271、在其中一些實(shí)施例中，各w5分別獨(dú)立選自：5-20元雜環(huán)基，5-6元雜芳環(huán)基，5-6元雜環(huán)硫基，-s-s-；

272、在其中一些實(shí)施例中，各w5分別獨(dú)立選自：

273、-s-s-。

274、第三個(gè)方面，本發(fā)明還提供了一種載體化合物，其分子結(jié)構(gòu)與本發(fā)明所述的綴合物脫去寡核苷酸藥物后的分子結(jié)構(gòu)相同。

275、本發(fā)明的第四個(gè)方面提供了所述的化合物和綴合物的應(yīng)用，包括如下技術(shù)方案。

276、本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備用于遞送一種或多種寡核苷酸藥物的載體中的應(yīng)用。

277、在其中一些實(shí)施例中，所述寡核苷酸藥物包括小干擾rna(sirna)、反義寡核苷酸(aso)、小激活rna(sarna)、微rna(mirna)、肽核酸(pna)、適配體。

278、本發(fā)明所述的綴合物作為活性成分在制備調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)靶基因表達(dá)的藥物中的應(yīng)用。

279、本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體作為載體在制備調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)靶基因表達(dá)的藥物中的應(yīng)用。

280、本發(fā)明所述的載體化合物作為載體在制備調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)靶基因表達(dá)的藥物中的應(yīng)用。

281、本發(fā)明的第五個(gè)方面提供了一種調(diào)節(jié)一個(gè)或者多個(gè)靶基因表達(dá)的藥物制劑，由活性成分與藥學(xué)上可接受的輔料制備而成，其活性成分包含本發(fā)明所述的綴合物。

282、本發(fā)明提供了一種新型支架的化合物，及其與寡核苷酸藥物結(jié)合的綴合物，其可以用于靶向遞送寡核苷酸藥物，能夠同時(shí)遞送單個(gè)靶點(diǎn)的兩個(gè)核苷酸藥物或者雙靶點(diǎn)的核苷酸藥物，能夠增強(qiáng)寡核苷酸藥物對(duì)相應(yīng)疾病的治療效果，具有廣泛的應(yīng)用前景。