本發(fā)明涉及有機合成，尤其涉及一種醋酸阿比特龍及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、醋酸阿比特龍(abiraterone?acetate)，分子式為c26h33no2，是世界著名癌癥研究治療中心英國皇家馬斯登醫(yī)院發(fā)明的一種前列腺癌治療藥物，屬于國家重點支持的高新技術(shù)領(lǐng)域中的新型抗腫瘤藥物。醋酸阿比特龍是一種口服藥物，該藥物通過減少這種刺激癌細(xì)胞繼續(xù)生長的激素的生成而起作用，美國fda于2011年4月批準(zhǔn)阿比特龍醋酸酯與強的松(類固醇)聯(lián)合用于治療晚期(轉(zhuǎn)移)抵抗前列腺癌患者。

2、醋酸阿比特龍，cas：154229-18-2，其結(jié)構(gòu)式為：

3、

4、目前，醋酸阿比特龍的合成路線主要有以下幾種：

5、路線一：wo93/20097

6、

7、1993年，英國技術(shù)集團國際有限公司在專利wo93/20097中首次公開醋酸阿比特龍的結(jié)構(gòu)及其制備方法，該制備方法是以去氫表雄酮為原料通過酯化反應(yīng)、然后成三氟甲磺酸酯和最后與二乙基(3-吡啶基)硼烷發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)共三步反應(yīng)合成醋酸阿比特龍，由于該步驟中會有較多的脫3-乙酰氧基成烯的副產(chǎn)物，因此收率較低且副產(chǎn)物不易分離純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

8、路線二：wo95/09178

9、

10、1995年，英國技術(shù)集團國際有限公司繼續(xù)在專利wo95/09178中報道了新的合成方法，也是以去氫表雄酮為原料，通過腙化、碘化、偶聯(lián)和酯化共四步合成醋酸阿比特龍。該方法避免了上述脫3-乙酰氧基成烯的副產(chǎn)物生成，但是該反應(yīng)合成路線中偶聯(lián)反應(yīng)時間較長、能耗較高，加上二乙基(3－吡啶基)硼烷價格昂貴，阻礙了大規(guī)模生產(chǎn)。

11、路線三：cn102898495a

12、

13、專利cn102898495a報道了以去氫表雄酮為起始原料，經(jīng)過羥基保護、3-溴吡啶格式試劑加成、脫水、水解、酯化五步反應(yīng)合成。該工藝采用路易斯酸三氯化鈰通過格式加成反應(yīng)引入吡啶基團，原料相對價廉易得，但是也存在一些劣勢，如：在羥基保護中使用叔丁基二甲基氯硅烷并不經(jīng)濟；在格式加成反應(yīng)中使用了三氯化鈰做催化劑也增加了成本；在脫水反應(yīng)中使用了劇毒?；芳谆酋Ｂ葘Νh(huán)境不友好。

14、路線四：cn103450313a

15、

16、專利cn103450313a以醋酸去氫表雄為原料，經(jīng)過加成反應(yīng)、消去反應(yīng)合成。該工藝選擇有機鋰引入3-吡啶基官能團，和采用伯吉斯試劑增強消去反應(yīng)的選擇性。但是該工藝在加成反應(yīng)中使用有機鋰增加了生產(chǎn)控制的風(fēng)險性，以及在消去反應(yīng)中使用伯吉斯試劑增加了一定生產(chǎn)成本。

17、路線五：cn102627681a

18、

19、專利cn102627681a以醋酸去氫表雄為原料，先與水合肼反應(yīng)，經(jīng)過碘化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)以及酯化反應(yīng)合成。該工藝與專利wo95/09178對比，選用了廉價易得的3-溴吡啶，避免了昂貴的二乙基(3-吡啶基)硼烷的使用。但是該工藝由于收率原因在成本控制上并不占優(yōu)勢。

20、因此，如何在不使用三氟甲磺酸酐的情況下提高醋酸阿比特龍的純度和收率，成為本領(lǐng)域亟待解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種醋酸阿比特龍及其制備方法，本發(fā)明提供的制備方法在未使用昂貴的三氟甲磺酸酐的情況下得到了高純度高收率的醋酸阿比特龍，成本低廉，試劑毒性低。

2、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種醋酸阿比特龍的制備方法，包括以下步驟：

4、(1)將脫氫表雄酮、非質(zhì)子極性溶劑、?；瘎┖偷谝豢`酸劑混合后進行第一酯化反應(yīng)，得到醋酸脫氫表雄酮；

5、(2)將所述步驟(1)得到的醋酸脫氫表雄酮、第一溶劑、第二縛酸劑和鹵磷酸酯混合后進行第二酯化反應(yīng)，得到中間體；

6、(3)將所述步驟(2)得到的中間體、第二溶劑、3-吡啶硼酸酯、配體、堿和金屬催化劑混合后進行偶聯(lián)反應(yīng)，然后進行后處理得到醋酸阿比特龍。

7、優(yōu)選地，所述步驟(1)中非質(zhì)子極性溶劑包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃和吡啶中的任意一種或任意兩種，?；瘎榇姿狒蛞阴Ｂ?，第一縛酸劑為吡啶、三乙胺、dmap、碳酸鈉或碳酸氫鈉。

8、優(yōu)選地，所述步驟(1)中脫氫表雄酮的質(zhì)量、非質(zhì)子極性溶劑的體積和酰化劑的體積之比為1g：(5～10)ml：(2.5～3)ml。

9、優(yōu)選地，所述步驟(1)中第一酯化反應(yīng)的保溫溫度為15～25℃，第一酯化反應(yīng)的時間為3～72h。

10、優(yōu)選地，所述步驟(2)中第一溶劑為dmf、吡啶或二氯甲烷，第二縛酸劑為吡啶、三乙胺、dmap、碳酸鈉或碳酸氫鈉，鹵磷酸酯為氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二甲酯、氯磷酸二異丙酯、氯磷酸二芐酯或氯磷酸二丁酯。

11、優(yōu)選地，所述步驟(2)中第二酯化反應(yīng)的保溫溫度為15～25℃。

12、優(yōu)選地，所述步驟(3)中第二溶劑包括四氫呋喃、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜中的任意一種或多種的任意組合，配體包括三苯基膦、三環(huán)己膦、三叔丁基膦、l-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2,2-聯(lián)吡啶、1,10-菲啰啉或其衍生物，堿包括碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、叔丁醇鋰、氫氧化鈉和碳酸氫鈉中的任意一種或多種的任意組合，金屬催化劑包括醋酸鈀、氯化鈀、碘化亞銅、醋酸銅、三氯化鐵、乙酰丙酮鐵、氯化鈷、乙酰丙酮鈷、醋酸鎳和氯化鎳中的任意一種或多種的任意組合。

13、優(yōu)選地，所述步驟(3)中偶聯(lián)反應(yīng)的保溫溫度為30～130℃。

14、優(yōu)選地，所述步驟(3)中后處理包括依次進行的水洗、過濾、加熱溶清、降溫析晶和烘干。

15、本發(fā)明提供了上述技術(shù)方案所述制備方法制備得到的醋酸阿比特龍。

16、本發(fā)明提供了一種醋酸阿比特龍的制備方法，包括以下步驟：(1)將脫氫表雄酮、非質(zhì)子極性溶劑、?；瘎┖偷谝豢`酸劑混合后進行第一酯化反應(yīng)，得到醋酸脫氫表雄酮；(2)將所述步驟(1)得到的醋酸脫氫表雄酮、第一溶劑、第二縛酸劑和鹵磷酸酯混合后進行第二酯化反應(yīng)，得到中間體；(3)將所述步驟(2)得到的中間體、第二溶劑、3-吡啶硼酸酯、配體、堿和金屬催化劑混合后進行偶聯(lián)反應(yīng)，然后進行后處理得到醋酸阿比特龍。本發(fā)明提供的制備方法在制備醋酸阿比特龍的過程中，使用鹵磷酸酯得到磷酸酯，避免了使用昂貴的三氟甲磺酸酐，成本低廉，試劑毒性相對較低，且使用鹵磷酸酯制備磷酸酯相比使用三氟甲磺酸酐收率更高；使用磷酸酯作為suzuki偶聯(lián)的底物，相比已報到的三氟甲磺酸酯作為偶聯(lián)的底物，反應(yīng)穩(wěn)定，且無需高溫條件，能耗降低，雜質(zhì)少，收率高。實施例的結(jié)果顯示，采用本發(fā)明提供的制備方法得到的醋酸阿比特龍的純度達到99.35以上，同時收率達到85％以上，即可以得到高純度高收率的醋酸阿比特龍。

技術(shù)特征：

1.一種醋酸阿比特龍的制備方法，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中非質(zhì)子極性溶劑包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃和吡啶中的任意一種或任意兩種，?；瘎榇姿狒蛞阴Ｂ?，第一縛酸劑為吡啶、三乙胺、dmap、碳酸鈉或碳酸氫鈉。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中脫氫表雄酮的質(zhì)量、非質(zhì)子極性溶劑的體積和?；瘎┑捏w積之比為1g：(5～10)ml：(2.5～3)ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中第一酯化反應(yīng)的保溫溫度為15～25℃，第一酯化反應(yīng)的時間為3～72h。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中第一溶劑為dmf、吡啶或二氯甲烷，第二縛酸劑為吡啶、三乙胺、dmap、碳酸鈉或碳酸氫鈉，鹵磷酸酯為氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二甲酯、氯磷酸二異丙酯、氯磷酸二芐酯或氯磷酸二丁酯。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中第二酯化反應(yīng)的保溫溫度為15～25℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中第二溶劑包括四氫呋喃、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜中的任意一種或多種的任意組合，配體包括三苯基膦、三環(huán)己膦、三叔丁基膦、l-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2,2-聯(lián)吡啶、1,10-菲啰啉或其衍生物，堿包括碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、叔丁醇鋰、氫氧化鈉和碳酸氫鈉中的任意一種或多種的任意組合，金屬催化劑包括醋酸鈀、氯化鈀、碘化亞銅、醋酸銅、三氯化鐵、乙酰丙酮鐵、氯化鈷、乙酰丙酮鈷、醋酸鎳和氯化鎳中的任意一種或多種的任意組合。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中偶聯(lián)反應(yīng)的保溫溫度為30～130℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中后處理包括依次進行的水洗、過濾、加熱溶清、降溫析晶和烘干。

10.權(quán)利要求1～9任意一項所述制備方法制備得到的醋酸阿比特龍。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種醋酸阿比特龍及其制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的制備方法包括：將脫氫表雄酮、非質(zhì)子極性溶劑、?；瘎┖偷谝豢`酸劑混合后進行第一酯化反應(yīng)，得到醋酸脫氫表雄酮；將醋酸脫氫表雄酮、第一溶劑、第二縛酸劑和鹵磷酸酯混合后進行第二酯化反應(yīng)，得到中間體；將中間體、第二溶劑、3?吡啶硼酸酯、配體、堿和金屬催化劑混合后進行偶聯(lián)反應(yīng)，然后進行后處理得到醋酸阿比特龍。本發(fā)明使用鹵磷酸酯得到磷酸酯，成本低廉，試劑毒性相對較低且收率更高；使用磷酸酯作為偶聯(lián)的底物，反應(yīng)穩(wěn)定，且無需高溫條件，能耗低，雜質(zhì)少，收率高。實施例的結(jié)果顯示，本發(fā)明得到的醋酸阿比特龍的純度高于99.35，收率高于85％。

技術(shù)研發(fā)人員：汪立,何鑫,汪聲晨,左權(quán),王思哲,劉誠,陳海林,劉明欣,劉林,汪洋,趙靜,徐仙鳳,朱田
受保護的技術(shù)使用者：黃岡人福藥業(yè)有限責(zé)任公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19